Complementi di chimica farmaceutica

Qualità in ambito farmaceutico

Importanza del farmaco

Il farmaco è un efficace strumento per la tutela della salute, ma nel tempo ha assunto un significato più importante. È un bene sociale: tutela la salute del singolo e dell’intera società. Gli enti regolatori più importanti sono AIFA in Italia, EMA in Europa e FDA in America. Questi enti sono presenti da circa 50 anni, basano la valutazione per la registrazione di nuovi farmaci su dati scientifici e clinici molto estesi, sicuri. Hanno il compito di migliorare la modalità di utilizzo e l’appropriazione delle prescrizioni e di definire il profilo di sicurezza sulla base della reale pratica clinica, tramite un sistema di vigilanza.

Qualità del farmaco: SISPQ

• Strenght - Forza
• Identity - O integrity: il farmaco basa la sua efficacia sul principio attivo, che deve avere un’identità ben specifica, quindi deve essere proprio quella molecola specifica, e deve essere anche integro, quindi non deve essere accompagnato da impurità che possono cambiarne l’efficacia.
• Safety - Deve avere le caratteristiche che sono state definite in fase di commercializzazione nel paragrafo della sicurezza. Le sostanze devono avere un grado di purezza autorizzato nel dossier amministrativo.
• Quality - Qualità del farmaco

“La non qualità è un costo”: il farmaco deve avere un livello di qualità elevatissima, che non deve essere pagata perché è una caratteristica intrinseca del farmaco stesso. Le case farmaceutiche hanno compreso che, siccome il farmaco deve essere di alta qualità, devono utilizzare sistemi di produzione che ne consentano questa caratteristica, il che ha comportato costi elevatissimi; i costi sono comunque meno costosi di se dovessero mettere a norma il sistema in caso contrario.

Sistemi di gestione della qualità

Il sistema deve avere una serie di attività che permettano la gestione della qualità: il personale deve essere addestrato, deve gestire tutti i materiali in entrata e in uscita (in qualità), deve avere edifici e impianti che forniscano performance il più possibile di qualità per la produzione di un bene che serve alla salute (bene sociale). Sul farmaco operano i controlli di qualità: il sistema fa controlli nei vari step nella produzione del farmaco.

Il sistema deve poi avere la capacità di gestire risultati fuori specifica, ovvero risultati non consoni. Il dossier amministrativo del farmaco indica l’identità e l’obiettivo farmacologico. Tutto ciò che esce dalle caratteristiche di quel farmaco rispetto a quello indicato nel dossier amministrativo è un fuori specifica. Si fanno inoltre delle convalide sul farmaco prodotto. Un’azienda deve essere in grado di garantire che il processo produttivo (comprese attività correlate) sia condotto in modo tale da non alterare le caratteristiche qualitative richieste.

Sistema di gestione documentata

Il sistema di gestione della qualità deve essere documentato in ogni sua parte, anche nelle eventuali deviazioni. Le “deviazioni” critiche devono essere investigate e le conclusioni devono essere documentate. Il sistema qualità deve essere conosciuto e partecipato da tutti i livelli del personale, sia per quanto riguarda la struttura organizzativa, processi, sia per le azioni, sia per le attività correlate alla qualità del prodotto. La struttura deve essere organizzata in procedure, in processi e deve avere le risorse adeguate al fine del conseguimento della qualità.

Deviazioni e struttura organizzativa

Le deviazioni sono importanti: l’osservazione di eventuali informazioni diverse da quelle sperate è essenziale per conoscere nuove informazioni. La struttura organizzativa (Quality Unit) deve essere indipendente dalla struttura produttiva e deve assolvere a compiti di:

• Quality Control (CQ)
• Quality Assurance (QA)

In Italia, il responsabile della QU può essere il direttore tecnico; è l’unica funzione che può autorizzare il rilascio o l’utilizzo dei materiali. Altre funzioni possono svolgere questo compito solo se specificatamente delegate (QP: qualified person). Ha la responsabilità della gestione del sistema, appone la firma. Valuta che i sistemi di qualità funzionino. Nei paesi non mediterranei la QU può essere una persona singola o un gruppo di persone.

Quality assurance e quality control

“Quality Assurance” significa che l’azienda farmaceutica si attiene al sistema di qualità; ha il compito di prevedere quali sono le attività, i requisiti del personale, le dinamiche tramite le quali è possibile montare il sistema di Qualità (è un organismo politico del sistema di qualità). “Quality Control” è responsabile delle analisi, si sincera della bontà dei materiali in entrata che entrano nel sistema di produzione farmaceutico. Sono un insieme di persone che indagano sul prodotto, sui materiali, il confezionamento (persone che stanno in laboratorio). Raccoglie tutte le procedure messe in piedi dal Quality Assurance, propone nuove metodologie per ottenere nuovi risultati sul controllo di un prodotto grezzo, intermedio della produzione.

Ad oggi nel sistema della qualità si ha un sistema dove non si controllano i requisiti, ma si costruisce un sistema affinché tutte le procedure siano svolte in modo corretto. Così avremo un prodotto di qualità più elevata.

Attività del sistema qualità

Il sistema “montato” della qualità ha bisogno di un insieme di attività:

• Autoispezioni, definito come self-evaluation. Serve a capire se c’è un errore ed eventualmente a portare avanti delle azioni correttive. Queste autoispezioni devono essere condotte regolarmente e in conformità a procedure e programmi. L’esito e le eventuali azioni correttive devono essere documentate e sottoposte alla Direzione Aziendale. Quindi hanno il fine di verificare l’applicazione delle cGMPs, ovvero “Good X Practices”, dove la “c” sta per current, ovvero le norme che descrivono le pratiche ritenute migliori sul momento.
• Revisione qualitativa della produzione. Nel sistema della qualità una delle regole principali è quella di realizzare delle ispezioni con un sistema autoispettivo, ovvero il “self evaluation”.

ODIT e ispezioni

Per capire se il sistema funziona dobbiamo fare una prova generale, mettendosi in condizioni in cui l’azienda ottenga un ODIT, cioè un’autorizzazione all’immissione in commercio del farmaco. ODIT sono diverse a seconda della commercializzazione del farmaco: se un’azienda farmaceutica pone il prodotto sul mercato mondiale subisce un ODIT nazionale e un ODIT da parte dell’FDA. ODIT nazionale segue le regole del paese in cui viene commercializzato il farmaco.

La Food and Drug Administration è un sistema regolatorio nato in America. Ha avviato una messa a norma di tutti i sistemi regolari a livello mondiale; è il sistema regolatorio ispettivo per la commercializzazione a livello mondiale. L’agenzia italiana per il farmaco, insieme al Ministro della Salute, tramite l’istituto superiore di sanità fornisce il personale che faccia le ODIT legate al territorio nazionale. Poi dovranno essere tenute presenti le ODIT anche del sistema europeo.

Self evaluation

Il “self evaluation” è una prova generale per cercare di essere critici nella valutazione delle procedure messe in piedi, di tutti gli aspetti del sistema qualità, con l’obiettivo di focalizzare in modo critico i punti più spinosi del sistema, quindi evidenziare ciò che devia da ciò che si era stabilito per poterlo migliorare. Infatti, il sistema qualità, oltre a basare il suo operato sulla self evaluation, è anche un sistema flessibile, dinamico, non è fermo su determinati requisiti; si allinea con le novità in ambito delle qualità. Se ci sono delle auto-ispezioni e dobbiamo ricorrere ad azioni correttive, queste vengono sottoposte alla direzione aziendale (non esce nulla dal sistema azienda).

Revisione qualitativa della produzione

Relativo alla revisione qualitativa della produzione di un determinato prodotto; devono essere prodotte in modo ciclico, almeno una volta l’anno. Si valutano una serie di azioni che vengono considerate “critiche”, ovvero:

• Si controllano sono i “fuori specifica”, detti anche OOS (Out of specification), che possono avere o meno impattato il prodotto. Dobbiamo capire perché si sono realizzati. Le investigazioni sono documentali.
• Si indaga sulle deviazioni dei prodotti.
• Si indagano i cambiamenti introdotti nel processo.

NB: un sistema qualità interno esiste SOLO se esiste la compartecipazione di tutti. La persona che firma il rilascio del lotto è la persona qualificata più importante. Tutti devono conoscere il sistema qualità, procedure che impattano fortemente questo sistema. Tutti i controlli devono essere documentati. Se l’azienda non è in grado di intercettare i fuori specifica il prodotto è stato rilasciato con requisiti non rispettati; quindi, tutti i prodotti vengono resi. Per “reclami” si intende che il paziente ha provato il prodotto e ha reclamato. I “richiami” invece sono ancora più importanti, dove l’azienda deve richiamare tutto il lotto, oppure essa stessa conduce delle analisi rendendosi conto che c’è qualcosa che non va bene, quindi richiama i prodotti.

Motivazione per la revisione qualitativa della produzione

Come mai si fa la revisione qualitativa della produzione? Si fa per migliorarsi, fatte almeno una volta l’anno. Tutti i risultati documentali devono essere analizzati e valutati per mettere insieme delle azioni correttive o semplicemente registrati. SOP: standard operating procedures, ovvero procedure operative standard. Sono l’elemento essenziale del sistema della qualità; dicono come fisicamente devono essere svolti i controlli. Ci sono SOP sia per organizzare il sistema della qualità (quality unit), per gestire tutta la documentazione compresa quella relativa ai fuori specifica (per ciascuna attività svolta nel sistema), per la produzione di un lotto, le auto-ispezioni e anche per la revisione periodica della produzione. Si devono identificare le procedure per fare qualunque operazione.

Organizzazione e responsabilità

L’organizzazione deve prevedere un numero adeguato di risorse qualificati e con esperienza adeguata allo svolgimento della funzione. Qualunque sistema che è in qualità necessita di un organigramma, dove devono essere specificati i ruoli ricoperti di ciascuna persona. Altro punto molto importante del sistema sono le responsabilità: dietro l’organigramma ci sono dei ruoli, dietro i ruoli ci sono le persone che devono avere delle competenze e dietro quella persona deve esserci una libertà di azione -> la responsabilità che la persona ha. Vanno evitati conflitti di interesse: il sistema della produzione deve essere diverso dal sistema della Quality Unit (una persona della Quality Unit non può essere la stessa presente nel sistema di produzione). Quindi la Quality Unit è deputata a montare un sistema della qualità e a valutare che tutti gli aspetti del sistema di qualità siano soddisfatti, quindi non può essere una persona che dirige la produzione.

Quality unit: struttura e funzioni

Quality Unit è un sistema binario costituito da:

• Quality Assurance, che getta le regole di strutturazione del sistema qualità, quindi le politiche della qualità.
• Quality Control, sistema operativo per mettere in pratica tutte le attività previste dalle politiche per la qualità.

Quality control (CQ) e Quality assurance (QA)

CQ: definisce tutte le metodiche analitiche per valutare un prodotto che viene realizzato; definisce anche le specifiche e i metodi di campionamento. Si assicura che:

• Tutti i controlli e le analisi siano correttamente eseguiti per approvare o rifiutare materie prime, intermedi, prodotti finiti, materiali di confezionamento.
• Che tutti i controlli siano registrati secondo procedura.
• Che i controlli analitici siano corrispondenti alle specifiche.
• Che i controcampioni, di ogni lotto, siano conservati per le rianalisi.

Stabilisce le modalità di esecuzione dei controlli in process e sovraintende la loro corretta esecuzione. Verifica anche che:

• I contenitori siano correttamente etichettati.
• Che le prove di stabilità siano eseguite secondo i protocolli approvati, il periodo di valida e la data di scadenza.

Dispone l’esecuzione degli opportuni controlli analitici.

QA: approva le procedure che ha definito nei minimi particolari. Approva le analisi che devono essere analizzare per intermedi, PA, prodotti finiti. Approva il cambiamento di processo aventi impatti sulla qualità dei principi attivi. Approva i protocolli di convalida. Assicura anche la realizzazione di convalide; la corretta applicazione delle procedure di manutenzione delle apparecchiature e dei locali; dello svolgimento dei corsi di addestramento e di aggiornamento per il personale in tema di qualità.

Verifica anche:

• Che le autoispezioni siano eseguite secondo il programma prestabilito.
• Che vengano eseguite le investigazioni per i casi di deviazioni critiche, reclami inerenti alla qualità, l’operatività dei sistemi manutentivi, calibrazione delle apparecchiature critiche.
• Che vengano redatte conclusioni per ogni tipo di investigazione.
• Che vengano messe in atto le necessarie azioni risolutive.

Definisce e verifica la conservazione dei materiali. Revisiona e valuta la documentazione dei lotti per la loro identità.

Fuori specifica e deviazione

Cosa si intende per fuori specifica? Un fuori specifica deriva da una deviazione -> è il risultato di una deviazione sul prodotto che si è realizzato. Quindi il prodotto ha sofferto di qualcosa che ha deviato dai canoni che erano stati impostati. Cosa si intende per deviazione? È un’azione che fuoriesce dai requisiti che ho imposto per quell’azione, ma non necessariamente impatta il prodotto (quindi non per forza porta ad una fuori specifica).

Responsabilità della produzione

Produce e conserva in modo adeguato il prodotto. Contiene al suo interno un sistema che prevede le istruzioni per la produzione e il controllo della loro applicazione. Queste istruzioni per la produzione nel mondo farmaceutico si chiamano “Masterbatch record” (LOTTO), ovvero in ogni punto della produzione c’è un protocollo che descrive come realizzare una determinata azione all’interno del lotto. Lotto: flusso di lavoro dinamico. “Walkingbatch record”: devo documentare tutto ciò che viene fatto per un determinato lotto, quindi sono i documenti inerenti ad ogni passo del processo (possono essere digitali o misti, vengono indicati anche per esempio se le bilance funzionano prima della pesata). Questi documenti devono essere compilati e firmati, allegati al lotto.

Verifica anche:

• Segnalazione, registrazione e valutazione delle deviazioni di processo.
• Pulizia e sanitizzazione delle apparecchiature.
• Esecuzione e registrazione delle calibrazioni, degli strumenti dedicati al buon funzionamento degli impianti.
• La qualifica degli impianti nuovi o modificati.
• Manutenzione degli edifici ed impianti e conservazione delle necessarie registrazioni.

Collabora alla revisione e approvazione dei piani della convalida dei processi. Assicura l’esecuzione dei programmi di addestramento. La produzione può anche fare delle proposte di modifica di impianti e processi per ottenere il prodotto; infatti, non è detto che si individui subito la procedura più valida per realizzare un prodotto. Nel sistema di qualità i soggetti possono proporre alla Quality Unit -> se sono proposte buone si passa alla direzione aziendale, che decide se e come acquistare impianti, cambiare procedure, ecc.

Esempio pratico

Esempio: in azienda di produzione di principi attivi per uso farmaceutico (API, active farmaceutical ingredients) viene scelto un laureato in chimica e non un laureato in CTF. Questa persona valuta la realizzazione di un API e si rende conto che viene usato un solvente non adeguato, valutando che il toluene sia un solvente migliore per la cristallizzazione. L’azienda farmaceutica che acquista questi prodotti si rende conto della presenza del toluene per fortuna. Quindi le conoscenze sono molto importanti -> sempre proporre ma mai fare.

Igiene e salute nel campo industriale

Un lato importante da considerare sono l’igiene e la salute nel campo industriale -> devono esistere misure specifiche di igiene per il personale:

• Persone con malattie infettive o con lesioni cutanee nelle parti esposte del corpo non devono operare in produzione.
• Programmi dettagliati per l’igiene devono essere conosciuti dagli addetti.
• Il personale deve indossare adeguati indumenti da lavoro e di protezione e deve evitare ogni contatto con prodotti chimici.
• È vietato bere, mangiare, fumare nelle aree di produzione e nei laboratori.
• Misure specifiche devono essere adottate per produzioni sterili o di sostanze ad alta attività.

Quindi il personale deve essere addestrato a fare qualunque azione: i programmi di addestramento devono essere disposti e disponibili per ogni modifica di impianto, mansione o processo devono essere tenuti corsi specifici oltre a quelli di base sulle cGMPs -> c sta per current, ovvero le misure vigenti (il sistema quindi è molto dinamico per via degli aggiornamenti costanti delle linee guida). Non è consentito entrare nelle aree di produzione e laboratori a persone non addestrate. Per i consulenti è necessario registrare nome, qualifica e prestazione fornita.