Ciclo follicolare e Fecondazione, Embriologia

Ciclo follicolare

Ci siamo lasciati con la descrizione di alcune delle fasi della gametogenesi femminile e quindi della formazione dell'uovo. Vediamo che comincia le fasi di differenziamento e diventa oocita; si vedono qui le fasi di sviluppo dell'oocita che sono accompagnate dalle fasi di sviluppo della struttura che contiene l'oocita, che nutre l'oocita: il follicolo ovarico, che si sviluppa in parallelo all'oocita stesso.

Le prime strutture che si formano sono i follicoli primordiali (con gli oociti primari), essi contengono già i primi segni di organizzazione dello stroma ovarico con le cellule follicolari che si organizzano attorno all'oocita creando una struttura piatta. Man mano che si sviluppano, diventano follicoli primari, in cui le cellule dell'ovario, in particolare quelle che adesso chiamiamo cellule della granulosa, formano un epitelio che è inizialmente cubico, quando questa struttura è unilamilare, e diventa multilaminare col passare del tempo. Infatti, le cellule della granulosa hanno la prerogativa di crescere e proliferare intensamente per accrescere le dimensioni del follicolo. Attorno alle cellule della granulosa si organizzano altri strati del connettivo dell'ovaio che cominciano a formare gli strati della teca.

Funzioni della teca

• Funge da tessuto di connessione all'ovaio in cui si organizzano i vasi, che prenderanno rapporto col follicolo.
• La teca interna, a ridosso della granulosa che si sta sviluppando, ha un'importante funzione endocrina.

La zona pellucida è uno strato di glicoproteine che formano una struttura intrecciata molto densa che protegge l'oocita ma soprattutto che previene la fecondazione dell'oocita da parte di spermatozoi che non fanno parte della stessa specie.

Evoluzione del follicolo

Il follicolo poi si sviluppa ulteriormente nella struttura del follicolo secondario. Il follicolo diventa tale quando all'interno della granulosa che era multilaminare, quindi formato da molti strati di cellule, le cellule della granulosa si scollano l'una dall'altra, cominciano a produrre delle cavità che si riempiono di fluido, prodotto dalle cellule della granulosa stessa, e via via queste cavità si fondono una con l'altra formando quello che viene chiamato antro, una grande cavità che contiene un fluido.

Una volta che si forma, si descrivono due strutture principalmente nuove all'interno di questo follicolo:

• Le cellule della granulosa che rimangono attaccate all'oocita formano il cumulo ooforo, gruppo di cellule che sostiene e porta l'oocita.
• Le cellule che stanno intorno all'oocita stesso formano la struttura che diverrà la corona radiata o raggiata, una volta che il follicolo verrà rilasciato.

L'oocita viene ovulato non da solo ma assieme a queste cellule della granulosa che lo avvolgono. La parte più esterna invece forma la granulosa come l'abbiamo già incontrata e assume un'importante funzione endocrina. La teca interna assume a sua volta una funzione endocrina che è quella di produrre androgeni.

Struttura del follicolo secondario

Questa slide mette in evidenza la struttura che ha il follicolo secondario, abbiamo:

• L'oocita.
• Le cellule della granulosa che formano la corona radiata.
• Il cumulo ooforo nel punto in cui queste cellule si connettono al resto della granulosa.
• La teca ha strati organizzati che cominciano a cambiare il loro metabolismo e ad assumere delle funzioni endocrine.

A questo stadio l'oocita sta sempre e solo crescendo, aumentando le proprie dimensioni e organizzando le sue strutture citoplasmatiche, soprattutto i granuli citoplasmatici che serviranno poi alla prevenzione della polistremia.

Follicolo di Graaf

I follicoli secondari o antrali possono svilupparsi, non sempre lo fanno, in follicolo preovulatorio detto anche follicolo terziario, ma il nome più famoso è follicolo di Graaf o graafiano. Il follicolo di Graaf è un follicolo antrale ben sviluppato che raggiunge le sue massime dimensioni. La grande differenza tra un follicolo di Graaf e un follicolo antrale che abbiamo visto prima sono le dimensioni, perché i follicoli antrali hanno un diametro di circa 2mm, mentre un follicolo di Graaf raggiunge i 2cm e ci mette circa due settimane a raggiungere le dimensioni finali. Queste dimensioni sono dovute soprattutto alla proliferazione delle cellule della granulosa e della teca.

Anche in questo caso riconosciamo il nostro oocita con la zona pellucida, le cellule della corona radiata, il cumulo ooforo che connette la corona radiata con il resto della granulosa, la teca interna e poi la teca esterna (che semplicemente connette). A questo stadio l'oocita ancora una volta è fermo, ma è pronto a riprendere, o meglio a terminare, la prima divisione meiotica. La seconda divisione meiotica inizia ma non termina. Verrà portata a termine unicamente una volta che il pronucleo paterno entra nel citoplasma dell'oocita.

Processo di maturazione e selezione

Quindi servono dei sistemi estremamente complessi per far cominciare le divisioni, fermarle nel punto giusto e aspettare che ci siano le condizioni giuste per portare a termine questi processi. Se quindi vediamo in successione gli stadi, dai follicoli primordiali o di riserva, casualmente alcuni di questi si attivano e diventano preantrali o primari. Questi si stima (stime non sono sicure) ci mettano più di 10 giorni a compiere la prima fase di maturazione; questi follicoli antrali possono venire selezionati, solo alcuni di questi cominciano a crescere, quanti?

In ogni ciclo ovarico dai 3 ai 10 follicoli antrali sono selezionati e cominciano a crescere e rispondono alle stimolazioni ormonali dell'asse ipotalamo-ipofisario e in particolare all'ormone FSH che gioca il primo e più importante ruolo nel far partire la maturazione dei follicoli antrali. Questi cercano di raggiungere lo stadio terminale di follicolo preovulatorio o di Graaf, ma di questi 3-10, di solito solo 1 ce la fa.

Durante il processo di maturazione, la maggior parte di questi follicoli selezionati va incontro al processo di atresia, ovvero di morte; l'intera struttura muore e viene riassorbita dall'ovaio. Solo 1 di questi follicoli, quello che vince una battaglia, riesce a raggiungere lo stadio terminale di maturazione e quindi ad andare incontro a ovulazione.

Molti follicoli maturano in contemporanea, cioè quando le condizioni ormonali sono tali per cui i follicoli possono rispondere e decidere di cominciare a crescere, molti lo fanno indipendentemente l'uno dall'altro, ma uno solo deve riuscire ad arrivare in fondo. Quello che risponde meglio o prima fa in modo che gli altri non ce la facciano, mandando gli altri follicoli in atresia che è la degenerazione.

Se si fa un breve calcolo grazie a questo processo (o meglio a causa) di tutti i follicoli che potrebbero giungere a ovulazione, una piccolissima parte giunge a maturazione terminale e l'oocita è effettivamente espulso dall'ovaio. Si parla di 1% dei follicoli che vengono effettivamente espulsi, rispetto a quelli che sono rimasti nell'ovaio. Questa immagine è di un follicolo che sta andando incontro a atresia per cui si osserva la morte delle cellule della granulosa, che è uno dei primi eventi che avvengono, poi il riassorbimento dell'intera struttura da parte delle cellule del sistema immunitario. Le cellule della teca interna diventano invece cellule interstiziali e sono l'unica struttura che permane per pochi giorni, all'interno dell'ovaio, dei follicoli atresici.

Reclutamento e selezione dei follicoli

La domanda quindi è "Come avviene il reclutamento dei follicoli e una volta che alcuni di questi sono stati reclutati e hanno iniziato a rispondere agli ormoni e a crescere, come avviene la selezione del follicolo dominante?". L'inizio dello sviluppo, cioè le prime fasi dello sviluppo, avvengono continuamente e in maniera casuale cioè non regolata, semplicemente un insieme di follicoli che cominciano naturalmente il loro sviluppo; non c'è niente che regoli le prime fasi, spontaneamente cominciano a seguire questo ciclo di maturazione.

Quando arrivano allo stato antrale devono poi arrivare un altro segnale che induce questa maturazione, l'ormone FSH che viene dall'ipofisi, ed è una gonadotropina. L'altra gonadotropina che gioca un ruolo egualmente importante è l'ormone LH (di cui abbiamo parlato con i testicoli e la spermatogenesi). A questo punto diventa chiaro che ruolo gioca la teca interna; ha una funzione endocrina che è quella di produrre testosterone o comunque ormoni androgeni; ciò solo in risposta a una stimolazione ormonale da parte dell'ormone luteinico LH.

Ruolo di LH e FSH

LH e FSH nelle prime fasi dello sviluppo del follicolo hanno quindi 2 bersagli:

• LH stimola le cellule della teca interna a formare androgeni.
• FSH stimola le cellule della granulosa a proliferare e ad esprimere l'enzima aromatasi, necessario per convertire l'androgeno prodotto dalla teca in estrogeno.

Quindi gli ormoni estrogeni derivano chimicamente dagli androgeni, grazie a questo enzima che catalizza la conversione del testosterone. Chi produce l'androgeno? Le cellule della teca. Chi produce l'estrogeno? Le cellule della granulosa. Perché l'androgeno viene secreto dalle cellule della teca, diffonde alle cellule della granulosa, che lo trasformano in estrogeno? Se vi ricordate è molto simile a quello che avviene nel testicolo. Sono le cellule di Leydig che producono, in risposta all'ormone LH, il testosterone; questo viene secreto e captato dalle cellule del Sertoli che sono lì accanto. Queste lo potenziano lo trasformano in diidrotestosterone, che è il testosterone super-potente. Il meccanismo è più o meno simile, cambia ovviamente il senso della trasformazione: nell'uomo le cellule del Sertoli trasfor