Chimica organica, Reazioni di sostituzione

Reazioni di sostituzione degli alogenuri alchilici

I composti organici in cui è presente un atomo (o un gruppo) ^sp3 elettronegativo legato a un carbonio con ibridazione possono subire reazioni di sostituzione e/o di eliminazione. In una reazione di sostituzione, l’atomo (o gruppo) elettronegativo è sostituito da un altro atomo (o gruppo). In una reazione di eliminazione, l’atomo (o gruppo) elettronegativo è eliminato, insieme a un idrogeno che si trova su uno degli atomi di carbonio adiacenti. L’atomo (o gruppo) che è eliminato in queste reazioni è chiamato gruppo uscente.

Come reagiscono gli alogenuri alchilici

Un alogeno è più elettronegativo di un carbonio quando sono direttamente legati, i due atomi non condividono gli elettroni di legame in ugual misura. L’alogeno possiede una maggiore densità elettronica e quindi ha una parziale carica negativa e il carbonio ha una parziale carica positiva. È proprio la polarizzazione del legame carbonio-alogeno a far sì che gli alogenuri alchilici siano substrati per reazioni di sostituzione e di eliminazione.

Meccanismi principali di reazione di sostituzione

Si possono individuare due meccanismi principali per la reazione di sostituzione:

• Un nucleofilo è attratto dalla parziale carica positiva del carbonio (un elettrofilo). Il nucleofilo si avvicina al carbonio e appena si comincia a formare un nuovo legame tra il nucleofilo e il carbonio, il legame carbonio-alogeno si rompe in maniera eterolitica (l’alogeno porta con sé entrambi gli elettroni di legame).
• Il legame carbonio-alogeno si rompe in maniera eterolitica senza nessun intervento da parte del nucleofilo, formando un carbocatione. Successivamente, il carbocatione (un elettrofilo) reagisce con il nucleofilo formando il prodotto di sostituzione.

Indipendentemente dal meccanismo con il quale la reazione di sostituzione avviene, essa è chiamata reazione di sostituzione nucleofila perché un nucleofilo sostituisce un alogeno. Il meccanismo dipende dai seguenti fattori:

• La struttura dell’alogenuro alchilico;
• La reattività del nucleofilo;
• La concentrazione del nucleofilo;
• Il solvente nel quale è condotta la reazione.

Il meccanismo di una reazione S_N2

La velocità di una reazione di sostituzione nucleofila dipende dalla concentrazione di entrambi i reagenti. Se si conosce la relazione tra la velocità di reazione e la concentrazione dei reagenti, si può scrivere l’equazione cinetica della reazione. Può essere sostituito dal segno di uguaglianza e dalla costante di proporzionalità, che, in questo caso, ha il simbolo k ed è chiamata costante di velocità. Il valore di questa costante definisce quanto è difficile superare la barriera energetica della reazione o quanto è difficile raggiungere lo stato di transizione.

Poiché la velocità di questa reazione dipende dalla concentrazione di due reagenti, la reazione viene definita una reazione di secondo ordine. L’equazione cinetica indica quali molecole sono coinvolte nello stato di transizione dello stadio che determina la velocità della reazione.

La reazione del bromuro di metile con lo ione idrossido è un esempio di reazione S_N2, dove “S” sta per sostituzione, “N” sta per nucleofila e “2” sta per bimolecolare. Bimolecolare significa che due molecole sono coinvolte nello stadio che determina la velocità.

Nel 1937, Hughes e Ingold hanno basato il meccanismo per la reazione S_N2 sulle seguenti tre evidenze sperimentali:

• La velocità della reazione dipende dalla concentrazione dell’alogenuro alchilico e dalla concentrazione del nucleofilo; entrambi i reagenti sono coinvolti nello stato di transizione dello stadio che determina la velocità.
• Quando i tre idrogeni del bromuro di metile vengono progressivamente sostituiti con gruppi metilici, la velocità di reazione con un dato nucleofilo diventa progressivamente più lenta.
• La reazione di un alogenuro alchilico chirale in cui l’alogeno è legato a un carbonio asimmetrico porta alla formazione di un unico stereoisomero e la configurazione del carbonio asimmetrico nel prodotto risulta invertita rispetto alla configurazione dell’alogenuro alchilico che ha reagito.

Hughes e Ingold hanno proposto che la reazione S_N2 sia una reazione che avviene in un solo stadio, e quindi non passa attraverso nessun prodotto intermedio. Il nucleofilo attacca il carbonio che lega il gruppo uscente e provoca l’allontanamento di quest’ultimo.

Poiché in questa reazione sono efficaci solo gli urti nei quali il nucleofilo attacca il carbonio dal lato opposto a quello che lega il gruppo uscente, si dice che il carbonio subisce un attacco da retro. Ma perché il nucleofilo attacca il carbonio dalla parte opposta a quella che lega il gruppo uscente? Il gruppo uscente blocca l’avvicinamento dal nucleofilo dalla parte frontale della molecola.

La teoria degli orbitali molecolari fornisce una valida spiegazione per l’attacco da retro. Quando il nucleofilo si avvicina all’alogenuro alchilico, l’orbitale molecolare HOMO del nucleofilo, un orbitale pieno di non legame, deve interagire con l’orbitale molecolare LUMO associato con il legame C-Br, che in questo caso è un orbitale vuoto di antilegame σ*.

Quando invece il nucleofilo si avvicina dalla parte frontale del carbonio, avvengono sia un’interazione legante che una antilegante, che si annullano a vicenda. La migliore sovrapposizione tra gli orbitali che interagiscono si ottiene attraverso l’attacco da retro. Un nucleofilo si avvicina a un carbonio ibridato ^sp3 sempre da retro.

Questo meccanismo prevede che l’alogenuro alchilico e il nucleofilo giungano insieme allo stato di transizione in una reazione a singolo stadio. L’aumento della concentrazione di ciascuno di essi rende la loro collisione più probabile e la reazione seguirà una cinetica del secondo ordine.

Poiché il nucleofilo attacca il carbonio dalla parte opposta a quella che lega l’alogeno, sostituenti ingombranti attaccati a questo carbonio renderanno più difficile per il nucleofilo l’accesso al carbonio, diminuendo la velocità di reazione. Gli effetti sterici sono provocati da gruppi che occupano un certo volume. Un effetto sterico che diminuisce la reattività è chiamato ingombro sterico. Esso ha luogo quando i gruppi si trovano nei pressi dei siti di reazione. L’ingombro sterico fa sì che gli alogenuri alchilici abbiano le seguenti reattività relative in una reazione S_N2, poiché gli alogenuri alchilici primari sono meno ingombranti dei secondari che, a loro volta, sono meno ingombranti degli alogenuri alchilici terziari. I tre gruppi alchilici di un alogenuro terziario rendono praticamente impossibile l’avvicinamento del nucleofilo al carbonio terziario; gli alogenuri terziari non possono dare luogo a reazioni S_N2. L’ingombro sterico aumenta l’energia dello stato di transizione, rallentando la reazione.

La velocità di una reazione S_N2 non dipende solo dal numero dei gruppi alchilici legati al carbonio che subisce l’attacco nucleofilo, ma anche dalla loro dimensione. Anche se il bromuro di etile e il bromuro di propile sono entrambi alogenuri alchilici primari, il bromuro di etile è circa due volte più reattivo in una reazione S_N2 poiché nel bromuro di propile il gruppo più voluminoso sul carbonio che subisce l’attacco nucleofilo costituisce un maggiore ingombro sterico per l’attacco da retro. Inoltre, sebbene il bromuro di neopentile sia un alogenuro alchilico primario, esso subisce molto lentamente le reazioni S_N2 poiché il suo unico gruppo alchilico è molto voluminoso.

Appena il nucleofilo si avvicina al carbonio del bromuro di metile, dalla parte opposta a quella che lega l’alogeno, i legami C-H cominciano ad allontanarsi dal nucleofilo e dai suoi elettroni che conducono l’attacco. Nel momento in cui si raggiunge lo stato di transizione, i legami C-H sono tutti nello stesso piano e il carbonio è pentacoordinato (forma un legame completo con tre atomi e un legame parziale con due) e non più tetraedrico. Con il progredire della reazione, il nucleofilo si avvicina sempre di più al carbonio, il bromo si allontana sempre di più e i legami C-H continuano a muoversi nella stessa direzione. Alla fine, il legame fra il carbonio e il nucleofilo risulterà pienamente formato, il legame fra il carbonio e il bromo sarà completamente rotto e il carbonio tornerà a essere tetraedrico.

Il carbonio sul quale avviene la sostituzione ha invertito la sua configurazione durante il corso della reazione. Questa inversione di configurazione è chiamata inversione di Walden. Poiché una reazione S_N2 ha luogo con inversione di configurazione, quando un alogenuro alchilico chirale subisce una reazione S_N2 si forma un solo prodotto di sostituzione. Esempio: il prodotto della reazione di sostituzione tra lo ione idrossido e (R)-2-bromopentano è l’(S)-2-pentanolo.

Fattori che influenzano le reazioni S_N2

Il gruppo uscente

Se si trattano uno ioduro alchilico, un bromuro alchilico, un cloruro alchilico e un fluoruro alchilico con lo stesso nucleofilo, nelle stesse condizioni, si troverà che lo ioduro alchilico è il più reattivo e il fluoruro alchilico il meno reattivo. La sola differenza tra queste quattro reazioni è la natura del gruppo uscente. Quanto più è debole la basicità di un gruppo, tanto maggiore è la sua tendenza a fungere da gruppo uscente. Basi deboli sono basi stabili, cioè sopportano facilmente gli elettroni che precedentemente condividevano un elettrone. Poiché le basi deboli hanno una debole tendenza a condividere i propri elettroni, una base debole non è legata così fortemente a un carbonio come lo sarebbe una base forte e un legame più debole è rotto più facilmente.

Gli ioni alogenuro hanno le seguenti basicità relative: quanto più sono grandi gli atomi, tanto meglio essi stabilizzano le proprie cariche negative. Poiché basi stabili (deboli) sono migliori gruppi uscenti, la capacità a fungere da gruppo uscente tra gli ioni alogenuro segue un ordine inverso rispetto alla basicità: perciò, gli ioduri sono i più reattivi tra gli alogenuri alchilici mentre i fluoruri sono i meno reattivi. Lo ione fluoruro è una base tanto forte che i fluoruri alchilici praticamente non subiscono reazioni S_N2.

È la natura polare del legame carbonio-alogeno a far sì che l’alogenuro vada incontro a reazioni di sostituzione. Tuttavia, il carbonio e lo iodio hanno la stessa elettronegatività. Perché allora un alogenuro alchilico subisce la reazione di sostituzione? La polarizzabilità aumenta all’aumentare della dimensione dell’atomo e quindi gli atomi grandi sono più polarizzabili di quelli piccoli. L’alta polarizzabilità dell’atomo di iodio fa sì che esso reagisca come se il legame con il carbonio fosse polare anche se il legame in realtà non è polare.

Il nucleofilo

La basicità è la misura della tendenza di un composto (una base) a condividere la propria coppia di elettroni con un protone. Quanto più forte è la base tanto meglio essa condivide i suoi elettroni. La basicità è misurata da una costante di equilibrio (K_a) che indica la tendenza dell’acido coniugato della base a perdere un protone.

La nucleofilicità è la misura di quanto facilmente un composto (un nucleofilo) è capace di attaccare un atomo elettron-deficiente. La nucleofilicità è misurata da una costante di velocità (k). Nel caso di una reazione S_N2, la nucleofilicità è...