α,β-insaturi
Addizione coniugata ai composti carbonilici
α,β-
Il sistema carbonilico
insaturo ha due centri
elettrofili: il carbonio
carbonilico e il carbonio
terminale del sistema
insaturo.
Dove avverrà l’attacco di un
nucleofilo? Al carbonio carbonilico o al
doppio legame?
Se l’attacco avviene al carbonio insaturo si parla di addizione coniugata 1
S1097 Ch 22 Addizione 1,2 vs. addizione 1,4
A causa della tautomerizzazione del prodotto (da enolo a composto
carbonilico) il prodotto finale corrisponde formalmente all’addizione di
HX al doppio legame 2
S1097-8 Sintesi di sistemi carbonilici α,β-insaturi
Reazioni di eliminazione
La strategia dipende dalla posizione relativa del gruppo
uscente rispetto al carbonile 3
S1098 α
Eliminazione del gruppo in al carbonile
α
Si genera un carbanione in al carbonile inserendo un gruppo
fenilseleniuro o fenilsolfuro.
Dopo ossidazione questi gruppi eliminano PhSeOH o PhSOH per semplice
riscaldamento 4
S1099 Eliminazione del gruppo in β al carbonile
Condensazione aldolica
Riduzione di un β-cheto estere 5
S1099
Eliminazione del gruppo in β al carbonile:
Reazione di Mannich
Mediante reazione di Mannich si ottiene un chetone che possiede
un gruppo uscente in β al carbonile.
La reazione avviene per reazione di uno ione imminio (elettrofilo)
e un composto carbonilico (nucleofilo)
(CH ) N=CH I (sale di Eschenmoser)
2+ -
3 2 6
S1101 Reazione di Mannich
Gli ioni imminio possono essere generati in situ mediante reazione di
un’ammina secondaria (dimetilammina) e un composto carbonilico
(formaldeide), oppure utilizzati preformati
Poichè non vi sono protoni in β, in condizioni debolmente acide si ha
eliminazione di acqua e formazione del sale di dialchilimminio. 7
S1100 Reazione di Mannich
Lo ione imminio ha un carbonio
elettrofilo in grado di reagire con
un nucleofilo, nel caso specifico
un enolo. Si ottiene la forma
protonata di un β-dimetilammino
chetone (base di Mannich) 8
S1101 Reazione di Mannich
Una volta formata, una base di Mannich (o il suo acido coniugato) è in
grado di eliminare l’ammina per semplice riscaldamento, fornendo il
sistema insaturo 9
S1102 Reazione di Mannich
Se sono necessarie condizioni di reazione più blande, la base di Mannich può
essere metilata con CH I. Si ottiene un miglior gruppo uscente (NMe ) che
3
3
elimina per trattamento basico (eliminazione di Hoffman, E1cb). 10
S1102 Reazione di Mannich
La reazione di Mannich avviene anche con i fenoli 11
S1102 Addizione coniugata di acqua
Meccanismo in condizioni basiche 12
S1103 Addizione coniugata di acqua
La reazione può anche avvenire in ambiente acido.
La protonazione del carbonile genera un centro elettrofilo sia
su C-2 che su C-4 13
S1104 Addizione coniugata di acqua
Se l’acqua reagisce al C-2 si ottiene la forma idrata
Questi derivati sono instabili; eliminano acqua rigenerando il
prodotto di partenza 14
S1104 Addizione coniugata di acqua
Se l’acqua reagisce al C-4 si ottiene l’enolo che, dopo tautomeria,
genera l’idrossichetone 15
S1104-5
Esercizio: l’acqua può anche dare addizione 1,4 a un enolo derivato da un
dichetone. Questa reazione acido-catalizzata fornisce l’idrolisi dell’enol etere.
Proporre un meccanismo.
O OH
OH OH
+
H O H O
3 2 OH
2+
OH
OCH OCH
3 3 OCH
OCH 3
3 H
O
OH
OH + CH OH
3 O
O
+
OH 16
S1105 Addizione coniugata di HCN
In ambiente acido:
Si ottiene un β-chetonitrile 17
S1108 Addizione coniugata di HCN
α,β-insature
In ambiente basico, le aldeidi forniscono addizione 1,2
(analogamente ai derivati carbonilici) mentre per i chetoni prevale il
meccanismo 1,4.
Il diverso meccanismo può essere imputato al diverso ingombro
sterico del carbonile. 18
S1108 Addizione coniugata di HCN
L’addizione di HCN seguita da idrolisi o riduzione permette di
ottenere acidi o ammine. 19
S1109 Addizione coniugata di ammine
La reazione non è altro che la reazione di Mannich inversa 20
S1109
Esercizio: come preparereste i seguenti composti a partire dal cicloesanone?
O
O 1. LDA
2. PhSeCl
- OH
O O
O 2+ NMe
NHMe NMe
2 2
H
H H
Me NH
2 O O OH
LiAlH
HCN 4
CN CH NH
2 2
O O CH NMe
2 2
CH O/Me NHCl
2 2 2+
[Me N=CH ]
2 21
S1109 Addizione coniugata di alcoli e tioli
Queste reazioni possono avvenire sia con catalisi acida che basica.
La catalisi basica generalmente fornisce rese più elevate. 22
S1110 Addizione coniugata di tioli: detossificazione
Questa reazione, di limitata importanza in chimica
organica, riveste un ruolo importante nella detossificazione
degli stupefacenti glutatione
L’addizione coniugata di un nucleofilo
(glutatione) a derivati della morfina
(morfina-6-deidrogenasi) ne aumenta la
solubilità in acqua, favorendone
l&rsquo
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