Chimica organica - analisi retrosintetica

L’ Analisi Retrosintetica: un Approccio Razionale alla Sintesi Organica 1^a parte

RITA MENICAGLI^(*)

Riassunto:L’ analisi retrosintetica costituisce un importante metodo per pianificare la sintesi di un prodotto organico indipendentemente dalla complessità molecolare. La tecnica permette infatti, mediante processi di sconnessione di legami C-C e C-eteroatomo di ricostruire a ritroso (prodotti → reagenti) gli stadi di “costruzione molecolare” che costituiranno il processo di sintesi. Dopo una breve introduzione dedicata alla “nomenclatura” utilizzata in retrosintesi, gli stadi più significativi della metodologia sono illustrati mediante il commento dei percorsi retroanalitici di alcuni composti organici e dalla conseguente formulazione di una idonea strategia di sintesi.

Abstract:Retrosynthesis is an important methodology for planning the synthesis of an organic compound independently of its molecular structure. The technique allows, by scission of breaking C-C and C-heteroatom bonds, to rebuild (target → reagents) along all the steps of “molecular building” that will be the synthetic process. After a short introduction concerning the retroanalytical nomenclature, the most representative steps of the methodology are described by explaining the retroanalytical pathways of some organic compounds and the following planning of an ideal synthesis strategy.

La chimica organica è stata quindi pensata ed insegnata come una serie di reazioni caratteristiche di classi di composti (fenoli, aldeidi, alogenuuri, acidi carbossilici…) o di subunità strutturali (nitroolefine, 1,3-dicarbofili, dieni, β-chetoacidi, carbonili α, β-insaturi…); per quanto riguarda infine la sintesi, l’ attenzione è sempre stata concentrata sui processi necessari per trasformare un determinato reagente nel prodotto desiderato. Molte sintesi sono state ideate scegliendo convenienti precursori e quindi sequenze di reazioni idonee a trasformarli nei prodotti finali. Attorno alla metà degli anni ’60 è stato sviluppato un approccio più razionale che, partendo dalla valutazione critica delle caratteristiche strutturali della molecola da sintetizzare e non da quelle dei materiali di partenza, procede modificando la struttura del prodotto finale in senso opposto (prodotto → reagente) a quello nel quale procederà la sintesi (reagente → prodotto). Questo metodo, noto come analisi retrosintetica 1^a ha potenzialità e vantaggi notevoli in quanto il suo uso: i) semplifica ed accelera il processo di individuazione di una sequenza di reazioni idonee per risolvere un problema di sintesi, ii) facilita l’ insegnamento della chimica organica rendendo più logiche le trasformazioni successive ed infine classi e la reattività, iii) ha permesso lo sviluppo di un programma interattivo, di notevole validità, per la pianificazione di sintesi organiche mediante l’ uso del computer. L’analisi retrosintetica è quindi una chiave di risoluzione di un problema di sintesi basata sulla trasformazione della molecola da sintetizzare (obiettivo sintetico = synthetic TarGet = TGT) in struttura progressivamente più semplici fino all’ individuazione di un precursore commercialmente disponibile.

Figura 1

L’esperienza mi ha insegnato che spesso i primi approcci di uno studente con la chimica organica e specialmente con problemi connessi con la sintesi, sono frustranti: la necessità di ricordare una serie di reazioni per convertire un prodotto in un altro prevede, di solito, un processo disordinato di adattamento delle reazioni, che ricorda o conosce meglio, ad questo da risolvere; in questo modo l’ individuazione delle giuste reazioni per effettuare una determinata trasformazione diventa frutto di memoria e fortuna. Questo modo irrazionale di affrontare il problema frequentemente si conclude con una scelta sbagliata che, ripetendosi nel tempo, fa maturare la convinzione che solo con una memoria enciclopedica e una buona dose di fortuna, sia possibile affrontare i problemi della chimica e sintesi organica. La chimica organica è stata considerata, per anni, la disciplina che studia le strutture delle molecole organiche e le loro trasformazioni: su questa base, le reazioni sono state classificate la reazione alla natura dei substrati che le subiscono (sostituzioni aromatiche, aciliche…, addizioni di alcheni, alchini, carbonili..., condensazioni di aldeidi, chetoni, esteri ecc.).

La trasformazione di una molecola nel suo precursore sintetico si effettua mediante una operazione che è l’ esatto contrario di un passaggio di sintesi ed ogni struttura individuata, mediante la retroanalisi, diventa, a sua volta, target per una successiva operazione retroanalitica. La retrosintesi, nel suo insieme, può pertanto essere paragonata alla trasforma-

zione di una figura in un mosaico e quindi nella sua composizione, logica ed ordinata, nelle singole tessere).

La ripetizione degli stadi retroanalitici produce un albero di intermedî (Figura 1) caratterizzato da nodi, costituiti da strutture chimiche (A, B, C...), collegati da ramificazioni(→) che, in linea di principio, rappresentano possibili percorsi di sintesi per ottenere la molecola bersaglio (esempio: G+H → C+C+D→A+B→Target).

Gli alberi che si ottengono mediante questa tecnica (chiamati EXGT in quanto si originano dalla molecola target) possono risultare estremamente complessi in quanto ogni nodo può originare molte ramificazioni (nella Fig. 1, per semplicità ne è stata evidenziata solamente una ma è intuitivo che, ad esempio, A potrebbe generare, oltre a C e D, anche molte altre strutture) e lo sviluppo verticale può determinare eccessivi stadi di sintesi. Il problema è quindi quello di controllare e guidare la formazione degli alberi EXGT per evitare sia l’ eccessiva produzione di ramificazioni che la proliferazione dei percorsi inutili.

Le strategie per il controllo e la guida dell’ arborizzazione sono numerose e spesso questi argomenti saranno esposti in prossime presentazioni. In questa sede si desidera portare l’ attenzione sulla esigenza di un processo di deconnessione a bassa “densità sintetica” della molecola chimica target per avere una razionale struttura.

Simboli e terminologia dell' analisi retrosintetica^1,2

Disconnessione: con questo termine si indica la scissione di un legame e la trasformazione della molecola in esame in due frammenti più semplici che potrebbero costituire i diritti precursori del target ovvero nuove unità strutturali a loro volta suscettibili di ulteriori scissioni fino all’ individuazione di strutture molecolari molto semplici. La disconnessione, passaggio chiave della retrosintesi, è, in ultima analisi, l’ operazione opposta alla sintesi (formazione di legami) ed il simbolo che la indica è una freccia vuota (⇌).

A avvalersi dell’ impostazione retroanalitica della dissociazione di un legame: l’ attribuzione della coppia elettronica viene con la freccia curva (la fittizia rappresenta la disposizione concertata A→C). Considerando i due legami non equivalenti, CH₃C = C - CCl, si individua appena tre diverse.

Deconnessioni tenendo tuttavia presente la chimica di sintesi verrà per interazione di due specie con caratteristiche simili a quelle dei frammenti individuati (cfr. equivalente sintetico), sarà facile riconoscere che lo schema retroanalitico A) è conveniente.

Figura 2

Evidentemente, se nella molecola in esame, un atomo è caratterizzato da più di un legame, la procedura sopra indicata, fornirà tante disconnessioni quanti sono i legami presi in considerazione ed inoltre, poiché la scissione del legame può essere fatta in entrambi i modi, è facile capire la veloce proliferazione dei rami dell’ albero EXGT se non si introducono opportuni parametri di controllo. A titolo di esempio può essere presa in esame una molecola organica semplice quale il 2-cloro-2-metilpropano e vedere quante specie si possono generare (Schema 1) seguendo alla lettera l’approccio descritto nella Figura 2.

Schema 1

1) seguito alla lettera l’ approccio descritto nella Figura 2.

Sintoni: si chiamano sintoni i frammenti ideali che si ottengono mediante il processo di disconnessione di un legame; i sintoni sono delle specie ideali che aiutano nella progettazione di uno schema di sintesi anche se, in qualche caso, specie transienti aventi le caratteristiche del sintonie (es. il catione t.butuiico Dello Schema 1, see.). Ad possono partecipare al meccanismo della reazione.

Equivalente sintetico: è una specie che, nel processo di sintesi, avrà la funzione del sintonie che, essendo una specie ideale o transiente, non può essere utilizzato come tale.

Reagente: è un vero e proprio composto chimico che interagendo con un’ altra specie chimica fornisce un intermedio di sintesi o direttamente la molecola target: il reagente è quindi l’ equivalente sintetico del sintone.

Nello Schema 2 l’ approccio retroanalitico del metil, felicemente è completato con l’ individuazione degli equivalenti sintetici.

Schema 2

La scissione del legame Ar - CO è stata condotta in modo da originare due sintonie (anione fenile e catione aclilio) i cui equivalenti sintetici fossero facilmente accessibili nel laboratorio didattico in quanto modelli di porzione della molecola target, mentre A veniva considerato particolarmente adatto per una cascata di processi analoghi che permettessero di chiudere il circuito illustrato nella Figura 2. L' equilibrio risultante dell’ aloe)

E ovvio che, in base ai collegamenti, i selezionati nelle spechio che piloto per rispondere perfettamente all’ obiettivo (avere cioè una razionale struttura). Risolto nei suoi più riflessioni esterne le variazioni topologiche o topiche della catena carbossilica mediante i numerosi processi

cioè del collageno da sintetizzare, ora, potrebbe esserci la sequenza, nel Fig. ^una sono che esiste per rendere vicine (separatamente A., B, etc.).