Chimica farmaceutica - antimalarici

Antimalarici e farmaci antiprototozoari

Numerosi farmaci di varia natura chimica vengono utilizzati nella cura della malaria e di altre malattie tropicali quali l’amebiasi, la tripanosomiasi (malattia del sonno) e la leishmaniasi (kalaazar). Queste malattie infettive sono provocate da agenti patogeni appartenenti alla famiglia dei protozoi ed i farmaci antimalarici, antiamebici, tripanocidi che le combattono sono detti chemioterapici antiprotozoari.

Antimalarici

La malaria è al quarto posto tra le malattie infettive più diffuse al mondo, dopo le infezioni gastrointestinali, la tubercolosi ed il morbillo. Causata da protozoi parassiti del genere Plasmodium, la malattia è trasmessa all’uomo dalla puntura della zanzara femmina del genere Anopheles. L’avvento degli insetticidi, la cui azione distruttrice nei confronti delle zanzare apportatrici della malaria ha avuto una parte determinante per la prevenzione di questa malattia, e la scoperta di numerosi farmaci di sintesi efficaci come antimalarici ha fatto sì che la malaria sia stata debellata in molti Paesi. Tuttavia, essa è tuttora una malattia endemica tipica dell’Africa tropicale e di alcune zone dell’Africa settentrionale, del Sudamerica, dell’America centrale, dell’Asia e del Medio Oriente.

Recentemente si è avuta in tutto il mondo una recrudescenza impressionante di casi di malaria. È stato calcolato che si manifestano ogni anno tra i 300 ed i 500 milioni di casi clinici di malaria, con una mortalità che si aggira intorno a 1,5-2,7 milioni annualmente. La maggior parte di questi casi mortali riguardano bambini al di sotto dei cinque anni di età. Nel 1994 quasi 2,3 miliardi di persone, pari al 41% della popolazione mondiale, vivevano in aree a rischio di trasmissione malarica. Sebbene diffusa in tutto il mondo, il 90% dei casi sono stati riportati in Africa tropicale.

Fattori di diffusione della malaria

Parecchi fattori sono alla base dell’aumento della trasmissione e della diffusione della malaria. Uno di questi è lo spostamento rapido, come mai in precedenza, di popolazioni umane entro aree endemiche. Per la prima volta nella storia umana stanno avendo luogo su larga scala migrazioni sia temporanee che permanenti di popoli: nei primi anni novanta oltre 500 milioni di persone hanno attraversato ogni anno i confini internazionali. Queste migrazioni sono alimentate dalla possibilità di trasporti rapidi e dall’aumento stesso della popolazione, che ha portato all’occupazione di aree endemiche un tempo rurali.

Secondariamente, anche il degrado ambientale è fonte di preoccupazione. Il riscaldamento del globo potrebbe condurre ad un’alterazione dei modelli attuali di trasmissione dell’infezione e ad un aumento di zanzare Anopheles.

Resistenza ai chemioterapici antimalarici

Tuttavia il vero problema è l’aumento della resistenza agli attuali chemioterapici antimalarici, che rende assolutamente necessario lo sviluppo di nuovi farmaci. Gli antimalarici che hanno rappresentato finora il sostegno principale della terapia stanno perdendo rapidamente efficacia quando usati da soli od in combinazione con altri chemioterapici contro il principale agente eziologico della malaria, il P. falciparum. Questo è vero soprattutto per la clorochina, farmaco antimalarico di prima linea negli ultimi quaranta anni: nel 1994 soltanto in America Centrale ed in Egitto non sono stati evidenziati ceppi di P. falciparum resistenti alla clorochina.

Svariate nuove classi di agenti antimalarici sono state sviluppate durante gli ultimi anni, ma per lo più presentano notevoli limitazioni. Un approccio nuovo e apparentemente promettente nella terapia antimalarica riguarda l’impiego di inibitori delle proteasi al fine di interferire con la capacità del microrganismo di degradare ed utilizzare l’emoglobina dell’ospite come fonte di nutrimento.

Catabolismo dell'emoglobina

Il parassita malarico ha una capacità limitata di sintetizzare aminoacidi e li deve perciò trovare preformati nell’ambiente intraeritrocitario. D’altra parte la concentrazione di aminoacidi liberi all’interno degli eritrociti è insufficiente a garantire la crescita e la differenziazione del parassita, che pertanto ricorre alla degradazione dell’emoglobina per procurarsi gli aminoacidi necessari ed anche energia. Durante la fase eritrocitaria del suo ciclo vitale il Plasmodium è in grado di degradare ad aminoacidi singoli fino all’80% dell’emoglobina presente nel globulo rosso. L’interferenza con il catabolismo dell’emoglobina da parte di vari antimalarici (clorochina) determina effetti selettivamente tossici per il parassita. Sebbene l’esatto meccanismo della degradazione dell’emoglobina sia ancora da chiarire, è evidente che tanto proteasi aspartiche (plasmepsina I e II) quanto proteasi a cisteina (falcipaina) sono coinvolte nel processo catabolico.

Nuovi chemioterapici antimalarici

L’identificazione di inibitori specifici e non peptidici di queste proteasi potrebbe condurre alla scoperta di utili chemioterapici antimalarici di nuova concezione. Un problema da non sottovalutare nella ricerca di nuovi chemioterapici antimalarici è l’aspetto economico. Se da un lato c’è bisogno urgente di nuovi farmaci, più efficaci e poco costosi, dall’altro non ci sono industrie con agenti antimalarici in sviluppo. Ciò è dovuto al fatto che la malaria colpisce soprattutto regioni del mondo poco sviluppate, con scarse risorse economiche e nessuna industria farmaceutica, mentre le industrie più importanti, che potrebbero applicare le moderne tecnologie del drug discovery al settore degli antimalarici, sono presenti in Europa, Stati Uniti e Giappone e sono restie ad impegnare enormi capitali in un settore della chemioterapia destinato quasi esclusivamente ai mercati del terzo mondo.

Tipi di Plasmodium

I tipi di Plasmodium che possono infettare l’uomo sono il P. malariae, il P. vivax, il P. ovale ed il P. falciparum. Il P. malariae provoca la cosiddetta “malaria quartana”, che è caratterizzata da accessi di febbre che si ripetono ogni quarto giorno di malattia. Il P. vivax ed il P. ovale causano la “malaria terzana benigna” con ricadute di accessi di febbre ogni terzo giorno. Il P. falciparum infine provoca la “malaria terzana maligna”, un tipo di malaria perniciosa che può essere mortale.

Ciclo vitale del Plasmodium

Nella Tavola 1 viene tratteggiato il ciclo vitale del Plasmodium. Lo sviluppo del parassita malarico avviene parte nell’uomo (ciclo asessuato) e parte nella zanzara (ciclo sessuato). Il ciclo asessuato nell’uomo inizia con la puntura da parte della zanzara Anopheles infetta, che con la saliva inietta nella corrente sanguigna dell’ospite i plasmodi sotto forma di sporozoiti. Questi raggiungono il fegato ed invadono le cellule del parenchima epatico dove si sviluppano in schizonti esoeritrocitari tissulari. Grazie alla più elevata velocità di replicazione del DNA finora vista in cellule eucariotiche, nel giro di dieci giorni da ogni singolo parassita originano circ...