Chimica farmaceutica - antimalarici

La chinina e gli alcaloidi

La chinina viene estratta industrialmente dalla corteccia di china polverizzata ed impastata con lattedi calce ed una piccola quantità di idrato sodico, utilizzando come solvente petrolio o benzinepesanti. L’alcaloide messo in libertà dai suoi sali viene estratto insieme agli altri alcaloidi presenti.

Si definiscono alcaloidi (il nome significa “simili agli alcali”) numerose sostanze naturali basiche che si ricavano dalmondo vegetale e più raramente da quello animale. Essi contengono uno o più atomi di azoto che fanno parte nellamaggioranza dei casi di anelli eterociclici. Gli alcaloidi si ritrovano nelle piante quasi sempre salificati con acidi(lattico, malico, ossalico, tannico, citrico, tartarico, ecc...).

Il nome botanico della pianta prende origine dal nome della contessa Chinchon, moglie del viceré del Perù, che fuguarita dalle febbri malariche con estratti di corteccia di china.

Antimalaricidal solvente organico

Tenuto sotto agitazione meccanicamente a 50°C. Si lascia quindi sedimentare il miscuglio e lo strato organico viene separato. La soluzione organica viene dibattuta in una vasca con una soluzione di acido solforico diluito, cosicché gli alcaloidi passano nella fase acquosa come solfati. Per neutralizzazione con carbonato sodico si ottiene il solfato basico di chinina (C20H24N2O2) • H2SO4 • 8H2O poco solubile in acqua, che precipita e viene poi purificato per cristallizzazione da acqua, previa decolorazione con carbone animale. Nelle acque madri sono presenti chinina, chinidina, cinconina e cinconidina che si possono frazionare per trattamento dapprima con tartrato sodico (chinina e cinconidina) e poi con idrato sodico (cinconina, chinidina). La chinidina è il diastereoisomero destrorotatorio della chinina. Pochissimi anni fa è stato dimostrato che la chinidina, contrariamente a quanto si riteneva in passato, è più attiva della chinina.

ma purtroppo anche molto più tossica per cui non è utilizzabile come antimalarico. Mostra notevole attività antiaritmica ed in tale veste occupa un posto preminente fra i farmaci cardiovascolari.

La chinina è un derivato del rubano (Tavola 2) in cui il nucleo chinolinico è legato a quello chinuclidinico, o 1-azabiciclo[2,2,2]ottano, mediante un ponte carbinolico. 4 = 16 isomeri

La presenza di 4 atomi di carbonio asimmetrici può dare luogo all'esistenza di 2 ottici. Poiché però tutti gli alcaloidi in esame presentano la stessa configurazione ai centri stereogenici in posizione 3 e 4, la differenza che esiste tra chinina e chinidina (tra cinconina e cinconidina per i composti senza il metossile) è imputabile solo ai centri di asimmetria in 8 e 9.

Questi possono determinare l'esistenza di quattro isomeri ottici ed è stato visto che le configurazioni uguali sono possedute dalle coppie chinina-cinconidina (ambedue).

levogire, disposizione equatoriale o exo del gruppo carbinolico rispetto al nucleo chinuclidinico) e chinidina-cinconina (ambedue destrogire, disposizione assiale o endo del gruppo carbinolico rispetto al nucleo chinuclidinico). Quest’ultima disposizione spaziale permette la formazione di un legame idrogeno intramolecolare nella chinidina (e la cinconina), cosa che non è possibile per la chinina (e la cinconidina). Ciò comporta una diversità nelle caratteristiche chimico-fisiche e nel comportamento farmacologico.

La chinina è usata in terapia come base triidrata o sotto forma di sale (solfato acido, solfato neutro, cloridrato, dicloridrato). E’ un ottimo antimalarico, specie nei casi in cui si sviluppi chemioresistenza agli antimalarici di sintesi, e porta alla guarigione clinica. Possiede anche azione antipiretica ed analgesica; trova talora utilizzazione come amaro stomachico e per stimolare le doglie delle partorienti durante il travaglio. Come

antimalarico soppressivo la dose usuale è di 400mg al giorno per via orale; negli attacchi acuti la dose è di 0,6-1 g al giorno per tre volte. Il suo uso prolungato può provocare cinconismo, stato patologico caratterizzato da ronzio alle orecchie, nausea, cefalea, disturbi visivi e addominali. La dose mortale ammonta a circa 8 g.

La scarsa disponibilità di corteccia di china sul mercato mondiale ha indotto alcuni decenni fa i ricercatori ad elaborare antimalarici di sintesi prendendo a modello la struttura della chinina. Tra i prodotti di semplificazione molecolare della chinina troviamo derivati 8-amminochinolinici e 4-amminochinolinici. Tra i primi la primachina ed il suo derivato bulachina (introdotto in terapia nel 2000) rivestono attualmente una certa importanza quali sporonticidi e schizonticidi tissutali, mentre tra i derivati 4-amminochinolinici di interesse terapeutico abbiamo la clorochina e la amodiachina. Infine la meflochina ha una

struttura riconducibile al sistema del 9-rubanolo (Tavola 3).

La sintesi della primachina o 8-(4’-amino-1’-metilbutilamino)-6-metossichinolina viene realizzata a partire dalla 4-metossi-2-nitroanilina (Tavola 4), che per trattamento con glicerina, acido solforico ed anidride arsenica (sintesi di Skraup) fornisce la 6-metossi-8-nitrochinolina. Da questa per riduzione catalitica (H , Pd) si ottiene la corrispondente amina, che per reazione con il 2-bromo-5-2ftalimidopentano conduce all’intermedio ftalimidico. La rimozione del gruppo proteggente ftalimidico porta alla primachina. Il bromoderivato necessario per l’inserimento della catena laterale si ottiene a partire dal 2-metiltetraidrofurano, che per trattamento con acido bromidrico fornisce il 2 per dare il 2,5-dibromopentano. Questo reagisce con potassioftalimide secondo una reazione S N derivato desiderato.

La sintesi della bulachina viene realizzata per condensazione base-catalizzata della primachina con il

3-acetil-γ-butirrolattone. La sintesi della clorochina o 7-cloro-4-(4’-dietilamino-1’-metilbutilamino)chinolina si attua a partire dalla 3-cloroanilina (Tavola 5) che viene condensata con il sale sodico dell’ossalacetato dietile in acido acetico glaciale. Il prodotto di condensazione viene ciclizzato per riscaldamento ad alta temperatura usando come solvente olio minerale o una miscela di difenile e difeniletere. Dei due isomeri che si ottengono viene utilizzata la 2-etossicarbonil-4-idrossi-7-clorochinolina, che è saponificata in ambiente alcalino e quindi decarbossilata per riscaldamento a 4-idrossi-7-clorochinolina. Per clorurazione con ossicloruro di fosforo e trattamento con fenolo a fusione si arriva alla 4-fenossi-7-clorochinolina. Questa per reazione con 4-dietilamino-2-metilbutilamina fornisce la clorochina. La catena laterale si sintetizza da ossido di etilene e dietilamina. Il dietilaminoetanolo ottenuto viene clorurato e fatto reagire con

l'estere acetacetico (sale sodico). Peridrolisi acida dell'estere formatosi si perviene al 5-dietilamino-2-pentanone, che viene trasformato per aminazione riduttiva (idrogeno e ammoniaca metanolica su Nichel-Raney a 100 °C e 50 atmosfere) nel composto richiesto.

La clorochina è uno schizonticida di scelta primaria. Uccide anche tutte le forme esoeritrocitarie in tutti gli stadi di sviluppo del parassita, con esclusione degli sporozoiti e dei plasmodi presenti all'interno delle cellule epatiche. Effetti collaterali: cefalea, disturbi gastrointestinali e visivi, agranulocitosi.

A partire dalla 4,7-diclorochinolina (Tavola 6) si ottiene l'amodiachina per reazione con 3-dietilaminometil-4-idrossianilina, a sua volta ottenuta per deacetilazione del prodotto risultante dalla reazione di Mannich tra formaldeide, dietilamina e 4-idrossiacetanilide.

La amodiachina è uno schizonticida attivo su varie forme di malaria, in particolare sul P.falciparum. Effetti

collaterali: nausea, vomito, diarrea, leucopenia.

Antimalarici

La meflochina è un antimalarico somministrato per os. Introdotto in terapia come racemo nel 1975 è molto efficace nel trattamento della malaria da P. falciparum resistente ad altri chemioterapici.

Presenta un elevato tempo di semivita, cosa che può facilitare l'insorgere della chemioresistenza.

Per quanto attiene al meccanismo d'azione dei derivati aminochinolinici si ritiene che, grazie alle loro proprietà debolmente basiche, questi composti si accumulino nei vacuoli (che presentano un ambiente acido) delle cellule infettate dai trofozoiti impedendo che in questi organelli si abbia la degradazione catabolica dell'emoglobina, tramite l'inibizione dell'enzima eme polimerasi.

2. Antimetaboliti

Essenziale per la sopravvivenza e lo sviluppo del parassita malarico è la sua estrema capacità di sintetizzare in maniera altamente efficiente basi pirimidiniche, dal

Momento che non è in grado di utilizzare quelle preformate dell'ospite. Gli antimetaboliti usati come antimalarici interferiscono con il ciclo dell'acido folico e quindi con il trasporto dell'unità monocarboniosa, processo fondamentale per produrre basi nucleiche. Gli antifolici di tipo 1 includono sulfamidici e solfoni (sulfametossazolo, sulfalene, dapsone) e competono con il PAB (acido p-aminobenzoico) per l'enzima diidrofolato sintetasi. Gli antifolici di tipo 2 competono con l'acido diidrofolico e inibiscono la diidrofolato reduttasi. Gli antifolici di tipo 1 sono blandi antimalarici e non vengono usati da soli, ma solamente in combinazione con antifolici di tipo 2 come il cicloguanil (metabolita del proguanil) e la pirimetamina.

Il proguanil è un derivato biguanidico che è risultato attivo come schizonticida e gametocida. La sua sintesi (Tavola 7) si attua facendo reagire il sale di diazonio della 4-cloroanilina con diandiamide.