Chimica farmaceutica - ossazolidinonici

I FARMACIOSSAZOLIDINONICI

1. Introduzione

2. Chimica

2.1. Struttura base.

2.2. Modifiche apportate alla struttura base

2.3. Relazioni struttura-attività e struttura tossicità

3. Meccanismi d'azione e di resistenza

3.1 Il target biologico: la sintesi proteica

3.2. Meccanismo d'azione

3.3 Meccanismo della resistenza

4. Attività in vitro e in vivo

4.1. Attività in vitro

4.2. Attività in vivo

5. Caratteristiche farmacocinetiche

6. Usi clinici

7. Effetti indesiderati

8. Conclusioni

9. Bibliografia

I farmaci ossazolidinonici

Premessa

A seguito della scoperta da parte di Fleming (1929) dell'attività battericida di alcuni metaboliti del Penicillum notatum ha avuto inizio la cosiddetta "era antibiotica", caratterizzata da importantissimi successi terapeutici. Nei decenni successivi sono

quali si è verificato questo aumento di resistenza sono molteplici. Uno dei principali è l'abuso e l'uso improprio degli antibiotici. Spesso vengono prescritti in modo indiscriminato, sia dai medici che dai pazienti stessi, per trattare infezioni virali o per periodi di tempo più lunghi del necessario. Questo favorisce lo sviluppo di ceppi batterici resistenti agli antibiotici. Inoltre, l'uso di antibiotici nell'allevamento intensivo di animali per la produzione di carne ha contribuito all'aumento della resistenza agli antimicrobici. Gli antibiotici vengono somministrati agli animali per prevenire malattie e promuovere la crescita, ma ciò ha portato alla diffusione di ceppi batterici resistenti nell'ambiente. La resistenza agli antibiotici rappresenta una minaccia per la salute pubblica, in quanto rende più difficile il trattamento delle infezioni e può portare a complicazioni gravi. È quindi fondamentale adottare misure per ridurre l'abuso degli antibiotici, promuovere l'igiene e sviluppare nuovi farmaci antimicrobici. Solo così potremo affrontare efficacemente questa sfida e preservare l'efficacia degli antibiotici per il futuro.quali il fenomeno della resistenza è in costante aumento sono vari edifficilmente scindibili: la mutazione da parte dei microrganismi, che diventano così insensibili ai chemioterapici, è certamente legata all'uso sconsiderato degli antibiotici ma anche all'assunzione inconsapevole degli antibiotici stessi ingeriti con gli alimenti poiché utilizzati come promotori della crescita. Inoltre occorre considerare l'incremento degli stimoli mutagenici correlati a insulti chimico-fisici tipici della moderna società. A questo si deve aggiungere l'aumento del numero di soggetti immunodepressi che rappresentano la maggioranza delle vittime di talune infezioni ed in particolare di quella tubercolotica sostenuta da ceppi di micobatteri resistenti anche alla terapia combinata. E' quindi chiaro come la moderna ricerca punti allo sviluppo di nuove molecole antimicrobiche capaci di inibire anche i ceppi resistenti e in quest'ottica si

Inserisci l'interesse nei confronti degli ossazolidinoni.

1. Introduzione

Gli ossazolidinoni rappresentano una classe di antimicrobici di sintesi capaci di inibire diversi ceppi di microrganismi multiresistenti presentando un'attività batteriostatica che, a determinati dosaggi e in relazione ad alcuni ceppi, può diventare battericida.

L'interesse verso tali molecole fu inizialmente legato alla loro attività inibitoria nei confronti delle monoaminossidasi e, pertanto, furono saggiate come antidepressivi. In un primo momento, quindi, sono state disegnate in modo tale da interagire con un target ben preciso, le MAO, inibendole per impedire la demolizione ossidativa delle catecolamine. Si scoprì successivamente, e in maniera fortuita nel corso di uno screening, che tali composti avevano attività antimicrobica e riuscivano a controllare alcune infezioni batteriche.

e fungine, delfogliame di varie piante (1978). Da qui la scoperta del meccanismo d'azione, cioè l'inibizione della sintesi proteica, e lo studio per l'uso nell'uomo. Così nel 1987 si ebbe il primo tentativo di introduzione degli ossazolidinoni nella terapia per infezioni sostenute da microrganismi resistenti in sistemi biologici umani. Dopo varie vicissitudini la FDA ha recentemente approvato la commercializzazione del Linezolid per la terapia di infezioni cutanee e dei tessuti molli. Gli ossazolidinoni rappresentano, quindi, uno dei rari casi in cui l'approccio razionale e quello più tradizionale hanno concorso allo sviluppo di una nuova e importante classe di farmaci. Infatti ad una prima fase legata alla casualità è seguita una fase di approccio moderno legata alla razionalità e, quindi, all'individuazione del target e al successivo lavoro di design per la costruzione di molecole capaci di svolgere.

L'attività richiesta. Accanto al capostipite Linezolid vi sono molti composti in fase di studio e particolare attenzione merita l'AZD2563 recentemente saggiato in vitro. Le prospettive dello sviluppo degli ossazolidinoni appaiono quantomai interessanti poiché tali molecole sono dotate di elevata attività antimicrobica nei confronti di ceppi multiresistenti (in particolare Gram-positivi aerobi e micobatteri), agiscono mediante un meccanismo unico tra gli antimicrobici annullando così il problema della cross-resistenza, difficilmente inducono resistenza, possiedono caratteristiche farmacocinetiche favorevoli, presentano scarsa tossicità.

4I farmaci ossazolidinonici

2. Chimica.

2.1. Struttura base.

La struttura base dei composti ossazolidinonici è:

Il primo composto ossazolidinonico ad attività antibatterica fu un derivato della sulfanilamide denominato S-6132. In particolare il

gruppo amminico in para, cui si attribuisce l'attività antibatterica del sulfamidico, veniva sostituito dal raggruppamento 5-metossimetil-2-ossazolidononico. 5I farmaci ossazolidinonici a questa struttura sono state apportate modifiche a carico della porzione aromatica oeterociclica nella posizione 4 del nucleo benzenico.

In una prima fase gli studiosi hanno sintetizzato numerose molecole e ne hanno saggiato l'attività andando quasi per tentativi, come nell'approccio tradizionale, poiché non era noto il target del farmaco. Successivamente, individuato il bersaglio, si è aperta una ricerca razionale che si è basata sul disegno di molecole capaci di catalizzare la modifica biologica richiesta.

2.2. Modifiche apportate alla struttura base.

La DuPont, che aveva commercializzato l'antimicrobico per le piante, fu attratta dalla prospettiva dell'utilizzo nell'uomo e produsse,

nel 1987, due molecole (Dup-721 e Dup-105) dotate di notevole attività antimicrobica nei confronti di vari Gram-positivi ma anche di elevata tossicità. L'attività di queste strutture fu attribuita all'aumento della rigidità delle nuove molecole (doppio legame carbonio-ossigeno) e alla modifica delle caratteristiche acido-base. A causa della notevole tossicità fu abbandonata la ricerca su tali molecole che tornarono all'aribalta anni dopo quando la Upjon Company, reduce dal successo avuto dai fluorochinoloni, puntò sugli ossazolidinoni fluorosostituiti. Le molecole a cui si è giunti sono l'U-100592 e l'U100766 rispettivamente Eprezolid e Linezolid. Quest'ultimo recentemente introdotto in commercio (ZYVOX®). La sintesi del Linezolid è riportata di seguito: I farmaci ossazolidinonici

Utilizzando come lead compound il Dup-105, la cui attività è attribuita al gruppo solforato, si propone l'analogo tiomorfolinico del linezolid che è un potente antimicobatterico. La sintesi si ottiene sostituendo la tiomorfolina alla morfolina secondo lo schema della sintesi del linezolid.

Recentemente è stata proposta la sintesi dei derivati ossazolidinonici a partire dal D-mannitolo. Da qui si ottiene un intermedio che è punto di partenza per ottenere i derivati chirali degli ossazolidinoni.

Ulteriori studi sono stati condotti per saggiare l'attività dei derivati solfossido e solfone dell'U-1000480 ma questi sono risultati inattivi.

I farmaci ossazolidinonici

Le conclusioni degli studi condotti dalla DuPont e dalla Pharmacia mostrano come la sostituzione in C-5 dell'anello ossazolidinonico permetta...

Una modificazione dell'attività antibatterica. In particolare una porzione acetilaminometilica sembra essere una buona soluzione. Sono stati riportati studi relativi ad altri sostituenti come 5-tiourea (a), 5-tiocarbamati(b), 5-ditiocarbamati (c), e sostituenti dell'azoto eterociclico (d). La serie dei derivati ossazolidinonici che presentano una sostituzione in C-5, particolarmente per quanto riguarda le porzioni imidazoliche e triazoliche, e gli acidi idrossamici rappresentano i composti di maggiore interesse poiché con maggiore attività. I derivati 5 triazolidinici e 5 imidazolidici si sintetizzano come segue:

Partendo dalla reazione della morfolina con il 3,4-difluorinitrobenzene si ottiene un intermedio chiave dal quale possiamo ottenere i derivati triazolidinici (compresi quelli 4 o 5 sostituiti) oppure i derivati imidazolici o, ancora, i derivati dell'acido

idrossammico.Il derivato più importante è il PH-027 cioè un derivato triazolico. In posizione 4 e 5 di quest'ultimo anello si possono apportare notevoli modifiche a seconda dei sostituenti. Il PH-027 sembra comunque essere una molecola dotata di maggiore attività rispetto ai suoi derivati.

L'inserimento di un quarto anello, evidentemente, costringe l'intera struttura a ripiegarsi nello spazio in modo tale da interagire al meglio con il target. I sostituenti, invece, riducono l'attività poiché modificano la tridimensionalità stessa e la polarità della molecola. Attraverso lo stesso procedimento si può ottenere il derivato imidazolico.

L'attenzione degli scienziati si è rivolta anche ai derivati dell'acido idrossamico. Partendo, come s'è detto, dal medesimo intermedio: 10I farmaci ossazolidinonici

Questa panoramica, quindi, maggiore importanza ricopre il composto PH-027 inqua