Chimica farmaceutica - ossazolidinonici

I farmaci ossazolidinonici________________________________________________________

Università degli Studi Magna Graecia

Di Catanzaro .

Facoltà di Farmacia

Scuola di Specializzazione in Farmacia Ospedaliera

I Anno

Insegnamento di Chimica Farmaceutica e tossicologica I

Dott.ssa Mariagrazia Pedace Chiar.mo Prof. S. Alcaro 0

I farmaci ossazolidinonici________________________________________________________

I FARMACI

OSSAZOLIDINONICI 1

I farmaci ossazolidinonici________________________________________________________

INDICE

Premessa

1. Introduzione

2. Chimica

2.1. Struttura base.

2.2. Modifiche apportate alla struttura base

2.3. Relazioni struttura-attività e struttura tossicità

3. Meccanismi d’azione e di resistenza

3.1 Il target biologico: la sintesi proteica

3.2. Meccanismo d’azione

3.3 Meccanismo della resistenza

4. Attività in vitro e in vivo

4.1. Attività in vitro

4.2. Attività in vivo

5. Caratteristiche farmacocinetiche

6. Usi clinici

7. Effetti indesiderati

8. Conclusioni

9. Bibliografia 2

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Premessa

A seguito della scoperta da parte di Fleming (1929) dell’attività battericida di alcuni

metaboliti del Penicillum notatum ha avuto inizio la cosiddetta “era antibiotica”,

caratterizzata da importantissimi successi terapeutici. Nei decenni successivi sono stati

immessi in commercio numerosi antibiotici che, pur dissimili per natura chimica e

caratteristiche farmacologiche, hanno permesso la risoluzione di infezioni fino ad allora

letali.

Da qualche anno a questa parte, però, il fronte della chemioterapia ha subito una battuta

d’arresto legata al preoccupante aumento del numero di ceppi batterici e micotici divenuti

resistenti nei confronti degli antimicrobici in uso. I dati pubblicati sono quantomai

preoccupanti basti pensare che, ad esempio, negli USA il 34% dei ceppi di

Staphylococcus aureus isolati in ambiente nosocomiale sono resistenti alla meticillina

(MRSA), in America Latina il 35%, in Europa il 26% (con un minimo del 2% in Svizzera

ed un massimo del 54% in Portogallo). Discorsi sovrapponibili sono quelli che riguardano

ceppi di Streptococcus pneumoniae resistenti alle penicilline ed alle cefalosporine, ceppi

di enterococchi resistenti alla vancomicina (VRE) e alcuni ceppi di Mycobacterium

tubercolosis ed avium.

I motivi per i quali il fenomeno della resistenza è in costante aumento sono vari e

difficilmente scindibili: la mutazione da parte dei microrganismi, che diventano così

insensibili ai chemioterapici, è certamente legata all’uso sconsiderato degli antibiotici ma

anche all’assunzione inconsapevole degli antibiotici stessi ingeriti con gli alimenti poiché

utilizzati come promotori della crescita. Inoltre occorre considerare l’incremento degli

stimoli mutagenici correlati a insulti chimico-fisici tipici della moderna società. A questo

si deve aggiungere l’aumento del numero di soggetti immunodepressi che rappresentano

la maggioranza delle vittime di talune infezioni ed in particolare di quella tubercolotica

sostenuta da ceppi di micobatteri resistenti anche alla terapia combinata.

E’ quindi chiaro come la moderna ricerca punti allo sviluppo di nuove molecole

antimicrobiche capaci di inibire anche i ceppi resistenti e in quest’ottica si inserisce

l’interesse nei confronti degli ossazolidinoni. 3

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1. Introduzione

Gli ossazolidinoni rappresentano una classe di antimicrobici di sintesi capaci di inibire diversi

ceppi di microrganismi multiresistenti presentando un’attività batteriostatica che, a determinati

dosaggi e in relazione ad alcuni ceppi, può diventare battericida.

L’interesse verso tali molecole fu inizialmente legato alla loro attività inibitoria nei confronti

delle monoaminossididasi e, pertanto, furono saggiate come antidepressivi. In un primo

momento, quindi, sono state disegnate in modo tale da interagire con un target ben preciso, le

MAO, inibendole per impedire la demolizione ossidativa delle catecolamine. Si scoprì

successivamente, e in maniera fortuita nel corso di uno screening,che tali composti avevano

attività antimicrobica e riuscivano a controllare alcune infezioni, batteriche e fungine, del

fogliame di varie piante (1978). Da qui la scoperta del meccanismo d’azione, cioè l’inibizione

della sintesi proteica, e lo studio per l’uso nell’uomo. Così nel 1987 si ebbe il primo tentativo di

introduzione degli ossazolidinoni nella terapia per infezioni sostenute da microrganismi

resistenti in sistemi biologici umani. Dopo varie vicissitudini la FDA ha recentemente

approvato la commercializzazione del Linezolid per la terapia di infezioni cutanee e dei tessuti

molli.

Gli ossazolidinoni rappresentano, quindi, uno dei rari casi in cui l’approccio razionale e quello

più tradizionale hanno concorso allo sviluppo di una nuova e importante classe di farmaci.

Infatti ad una prima fase legata alla casualità è seguita una fase di approccio moderno legata

alla razionalità e, quindi, all’individuazione del target e al successivo lavoro di design per la

costruzione di molecole capaci di svolgere l’attività richiesta.

Accanto al capostipite Linezolid vi sono molti composti in fase di studio e particolare

attenzione merita l’ AZD2563 recentemente saggiato in vitro.

Le prospettive dello sviluppo degli ossazolidinoni appaiono quantomai interessanti poiché tali

molecole sono dotate di elevata attività antimicrobica nei confronti di ceppi multiresistenti (in

particolare Gram-positivi aerobi e micobatteri), agiscono mediante un meccanismo unico tra gli

antimicrobici annullando così il problema della cross-resistenza, difficilmente inducono

resistenza, possiedono caratteristiche farmacocinetiche favorevoli, presentano scarsa tossicità. 4

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2. Chimica.

2.1. Struttura base.

La struttura base dei composti ossazolidinonici è:

Il primo composto ossazolidinonico ad attività antibatterica fu un derivato della sulfanilamide

denominato S-6132. In particolare il gruppo amminico in para, cui si attribuisce l’attività

antibatterica del sulfamidico, veniva sostituito dal raggruppamento 5-metossimetil-2-

ossazolidononico. 5

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a questa struttura sono state apportate modifiche a carico della porzione aromatica o

eterociclica nella posizione 4 del nucleo benzenico.

In una prima fase gli studiosi hanno sintetizzato numerose molecole e ne hanno saggiato

l’attività andando quasi per tentativi, come nell’approccio tradizionale,