Che materia stai cercando?

Chimica farmaceutica - ossazolidinonici

Appunti di Chimica farmaceutica del professor Alcaro sugli ossazolidinonici con analisi dei seguenti argomenti: struttura base, modifiche apportate alla struttura base, relazioni struttura-attività e struttura tossicità, meccanismi d’azione e di resistenza, il target biologico: la sintesi proteica,... Vedi di più

Esame di Chimica farmaceutica docente Prof. S. Alcaro

Anteprima

ESTRATTO DOCUMENTO

I farmaci ossazolidinonici________________________________________________________

Le conclusioni degli studi condotti dalla DuPont e dalla Pharmacia mostrano come la

sostituzione in C-5 dell’anello ossazolidinonico permetta una modificazione dell’attività

antibatterica. In particolare una porzione acetilaminometilica sembra essere una buona

soluzione. Sono stati riportati studi relativi ad altri sostituenti come 5-tiourea (a), 5-tiocarbamati

(b), 5-ditiocarbamati (c), e sostituenti dell’azoto eterociclico (d) .

d

La serie dei derivati ossazolidinonici che presentano una sostituzione in C-5, particolarmente

per quanto riguarda le porzioni imidazoliche e triazoliche, e gli acidi idrossamici rappresentano

i composti di maggiore interesse poiché con maggiore attività.

I derivati 5 triazolidinici e 5 imidazolidici si sintetizzano come segue: 9

I farmaci ossazolidinonici________________________________________________________

Partendo dalla reazione della morfolina con il 3,4-difluorinitrobenzene si ottiene un intermedio

chiave dal quale possiamo ottenere i derivati triazolidinici (compresi quelli 4 o 5 sostituiti)

oppure i derivati imidazolici o, ancora, i derivati dell’acido idrossammico.

Il derivato più importante è il PH-027 cioè un derivato triazolico. In posizione 4 e 5 di

quest’ultimo anello si possono apportare notevoli modifiche a seconda dei sostituenti. Il PH-

027 sembra comunque essere una molecola dotata di maggiore attività rispetto ai suoi derivati.

L’inserimento di un quarto anello, evidentemente, costringe l’intera struttura a ripiegarsi nello

spazio in modo tale da interagire al meglio con il target. I sostituenti, invece, riducono l’attività

poiché modificano la tridimensionalità stessa e la polarità della molecola. Attraverso lo stesso

procedimento si può ottenere il derivato imidazolico.

L’attenzione degli scienziati si è rivolta anche ai derivati dell’acido idrossamico. Partendo,

come s’è detto, dal medesimo intermedio: 10

I farmaci ossazolidinonici________________________________________________________

All’interno di questa panoramica, quindi, maggiore importanza ricopre il composto PH-027 in

quanto ha dimostrato un’attività antimicrobica nei confronti di vari Gram positivi

multiresistenti paragonabile a quella del linezolid e della vancomicina.

2.3.Relazioni struttura-attività e struttura-tossicità.

Gli ossazolidinoni sono dei composti multiciclici la cui attività antimicrobica sembra essere

strettamente dipendente proprio dalla presenza di più anelli fusi. In questo gli ossazolidinoni

possono essere assimilati ai fluorochinoloni e, come proprio questi, presentano solo un isomero

attivo. E’ da sottolineare come la presenza di più anelli permetta di apportare numerose

modifiche cambiando i sostituenti e produrre così molecole con attività e tossicità molto

variabili.

I primi ossazolidinoni presentavano strutture bicicliche in particolare si trattava di metil-sulfinil

e acetilfenil derivati. Proprio queste strutture presentavano notevole tossicità ridotta poi

dall’introduzione del terzo anello ed in particolare dalla presenza di un anello aromatico a cui è

legato un atomo di fluoro e da anelli piperazinici.

Così le strutture tricicliche mostrano potente attività antimicrobica nei confronti dei ceppi

meticillino resistenti e i derivati morfolinici hanno attività antimicotica. . I nuovi composti

presentano, quasi tutti, bassa tossicità

In generale possiamo dire che per avere un’attività antimicrobica è necessario un nucleo

ossazolidinonico che può essere rimpiazzato da un anello a struttura butenodilica ma non da un

nucleo pirrolidonico o pirrolidinico. Fondamentale è anche la funzione acetilaminometilica

11

I farmaci ossazolidinonici________________________________________________________

chirale (S) accanto all’ossigeno. La sostituzione con gruppi formile, metossiacetile e dicloro

acetile riduce l’attività. E’ altrettanto importante che le posizioni 4 del nucleo ossazolidinonico

e 6’ del benzene non abbiano sostituenti. Ancora l’azoto dell’anello ossazolidinonico deve

avere un anello benzenico sostituito in 3 e/o 4. Il fluoro in posizione 3 sembra essere il miglior

sostituente, mentre in posizione 4 possiamo trovare gruppi acetile, arile, metilsolfossido. Inoltre

la presenza in tale posizione di morfolina o tiomorfolina induce notevole attività antimicotica.

. 12

I farmaci ossazolidinonici________________________________________________________

3. Meccanismi d’azione e di resistenza.

3.1. Il target biologico: la sintesi proteica.

Gli ossazolidinoni sono inibitori della sintesi proteica. I batteri possiedono ribosomi 70S:

Il ribosoma 70S è formato da due subunità: 30S e 50S. 13

I farmaci ossazolidinonici________________________________________________________

30S

50S 14

I farmaci ossazolidinonici________________________________________________________

A sua volta la subunità 30S è composta da 16S rRNA e 21 proteine (S1-S21). La subunità 50S

possiede 5S, 23S rRNA e 36 proteine (L1-36). Il ribosoma si assembla per la sintesi proteica e i

vari costituenti si separano alla fine di essa. Sono necessari anche l’f-metil transfer RNA,

l’RNA messaggero, i fattori di iniziazione (EF-Tu) e il GTP che libera l’energia necessaria per

il processo. Assemblate le due subunità il tRNA trasporta il primo aminoacido cioè la metionina

e in questa fase il sito peptidico (P) e quello aminoacidico (A) sono liberi. Successivamente il

tRNA che trasporta l’aminoacido codificato dal secondo codone del mRNA, in associazione

con i fattori di allungamento e il GTP, si lega al sito A. Il tRNAs e l’mRNA sono legati da una

interazione codone-anticodone e l’aminoaciso trasportato viene condotto alla subunità 50S.

L’energia liberata dal GTP consente una modificazione conformazionale che permette il

trasferimento dell’aminoacido dal sito A al sito P e il conseguente allungamento della catena

peptidica in costruzione. Grazie all’energia liberata dal complesso EF-G-GTP è possibile far

scorrere l’mRNA e leggere il codone successivo cosicché il tRNA possa trasportare il nuovo

aminoacido nel sito A. 15

I farmaci ossazolidinonici________________________________________________________

3.2. Meccanismo d’azione degli ossazolidinoni.

Gli ossazolidinoni si legano alla subunità 50S del ribosoma sull’interfaccia con la subunità 30S.

Il sito di legame è adiacente a quello della lincomicina e del cloramfenicolo con i quali,

pertanto, esiste competizione. In particolare si tratta di un sito vicino alla regione centrale del

dominio V dell’RNA ribosomiale 23S cioè il centro peptil-transferasico.

23S

Recenti ricerche dimostrano come gli ossazolidinoni si leghino al sito P, impediscano il legame

dell’fMet-tRNA al sito P e la traslocazione dal sito A al sito P. Non impediscono, invece la

formazione dell’fMet-RNA.

Pertanto il meccanismo d’azione degli ossazolidinoni è differente rispetto a quello mostrato

dagli altri antimicrobici inibitori della sintesi finora conosciuti.

Gli ossazolidinoni risultano essere batteriostatici ma ad alti dosaggi possono presentare attività

battericida 16

I farmaci ossazolidinonici________________________________________________________

3.3. Meccanismo della resistenza.

Proprio per l’unicità del meccanismo d’azione gli ossazolidinoni non mostrano cross-resistenza.

Per tale motivo la resistenza a questi antimicrobici è difficilmente espressa tanto da indurre in

difficoltà i ricercatori.

Sono stati isolati, comunque, ceppi di E.faecium resitstenti al linezolid. Tale resistenza è da

attribuirsi ad una mutazione a carico del 23S rRNA. In particolare una sostituzione da G ad U in

posizione 2576 nel centro peptidil trnsferasico.

Anche alcuni ceppi di Escherichia coli mostrano resistenza per mutazione in posizione 2032 e

2447 sempre del 23 S rRNA. Ceppi di S. aureus mostrano mutazione in 2447 e S. pneumoniae

in 2576.

Mutazione in E. coli 17

I farmaci ossazolidinonici________________________________________________________

4. Attività in vitro e in vivo.

4.1. Attività in vitro.

In vitro il Linezolid è molto attivo nei confronti dei batteri Gram-positivi aerobi ma poco verso

i Gram-negativi.

In particolare la concentrazione minima inibente MIC per lo S .aueus è di 2mg/L; per lo S:

90

pneumoniae tra 0,5-2 mg/L; per gli enterococchi faecium e faecalis 2-4 mg/L; S. pyogenes

4mg/L. Inoltre il Linezolid è attivo nei confronti di Nocardia, Listeria monocytogenes,

Pediococcus, Corynebacterium. Importante è anche l’attività registrata nei confronti di alcuni

Mycobacterium e soprattutto quella relativa al Mycobacterium tubercolosis (2mg/L), e M.

avium (2mg/L). Di gran lunga minore è l’attività mostrata nei confronti del Mycoplasma

pneumoniae (64 mg/L).

Pochi mesi addietro è stato pubblicato un importante studio che apre nuove prospettive

terapeutiche: 2mg/L di AZD2563 inibiscono il 98% dei ceppi Gram-positivi aerobi, compresi i

ceppi multiresistenti e 4mg/L il 100%.

4.2. Attività in vivo.

In vivo gli ossazolidinoni, particolarmente il Linezolid, presentano attività sovrapponibile a

quella mostrata in vitro. Il LInezolid è attivo su: Staphylococcus aureus inclusi i ceppi

meticillino resistenti, Staphylococcus epidermidis e altri stafilococchi coagulase-negativi

compresi i ceppi mwtcillino resistenti, Streptococcus pneumoniae inclusi ceppi multiresistenti,

Streptococcus pyogenes e altri streptococchi betaemolitici, Viridans streptococci, Enterococcus

faecalis compresi i ceppi vancomicina resistenti, Enterococcus fecium, Corynebacterium

species, Listeria monocytogenes, Mycobacterium tbercolosois, Mycobacterium avium,

Mycobacterium fortuitum, Nocardia species.

In vivo, oltre alle infezioni cutanee e dei tessuti molli sostenute da Staphylococcus aureus,

Streptococcus pyogenes, o Streptococcus agalactiae e alle infezioni polmonari acquisite in

comunità o di tipo nosocomiale sostenute da Steotococcus pneumoniae e Staphylococcus

aureus, sono state saggiate numerose infezioni riconducibili a diversi ceppi multiresistenti. 18


PAGINE

24

PESO

301.18 KB

PUBBLICATO

+1 anno fa


DESCRIZIONE APPUNTO

Appunti di Chimica farmaceutica del professor Alcaro sugli ossazolidinonici con analisi dei seguenti argomenti: struttura base, modifiche apportate alla struttura base, relazioni struttura-attività e struttura tossicità, meccanismi d’azione e di resistenza, il target biologico: la sintesi proteica, attività in vitro e in vivo, caratteristiche farmacocinetiche, usi clinici, effetti indesiderati.


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in farmacia
SSD:
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher valeria0186 di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Chimica farmaceutica e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Magna Graecia - Unicz o del prof Alcaro Stefano.

Acquista con carta o conto PayPal

Scarica il file tutte le volte che vuoi

Paga con un conto PayPal per usufruire della garanzia Soddisfatto o rimborsato

Recensioni
Ti è piaciuto questo appunto? Valutalo!

Altri appunti di Chimica farmaceutica

Chimica farmaceutica - inibitori dhfr
Appunto
Chimica farmaceutica - antibiotici intercalanti
Appunto
Chimica farmaceutica - lincosamidi
Appunto
Chimica farmaceutica - penicilline
Appunto