Chimica farmaceutica - lincosamidi

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Università degli Studi “Magna Graecia”

di Catanzaro

Facoltà di Farmacia

Scuola di Specializzazione in Farmacia

Ospedaliera

Cattedra di Chimica Farmaceutica Tossicologica I

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Tesi

Lincosamidi

Candidato: Relatore:

Chiar.mo Prof.

Alfonso Carlo Antonio Tesorone

Matr. N° Stefano Alcaro

Anno Accademico 2005 – 2006 1

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ORIGINE E PROPRIETA' CHIMICO-FISICHE

Le lincosamidi sono rappresentate dalla lincomicina, antibiotico

naturale, dalla clindamicina, derivato semisintetico della lincomicina, e

dalla pirlimicina, derivato della clindamicina.

La lincomicina è stata isolata da un ceppo di Streptomyces

lincolnensis nei laboratori della Upjohn Research dal gruppo di Lewis

Presso Lincoln nel Nebraska nel 1962 (Bassetti, 1994).

Il farmaco non è chimicamente correlato alla eritromicina, ma

presenta molte similitudini con il gruppo dei macrolidi, rispetto ai quali

non presenta il nucleo macrolattone (Bassetti, 1994; Neuman, 2000).

Le lincosamidi sono antibiotici lipofili a carattere basico (pKa 8 -

9) ed esplicano la loro massima attività antibatterica a pH alcalino.

Per la sua associazione con diarrea grave e colite potenzialmente

fatale, la lincomicina non è più utilizzata.

La lincomicina è composta da un aminoacido (N-metil-prolina) ed

uno zucchero (piranosio) (Goodman e Gilman, 1997).

E' molto idrosolubile (Neuman, 2000).

La clindamicina è un prodotto di semisintesi ottenuto partendo

dalla lincomicina e sostituendo il gruppo 7-OH con il 7-cloro, per

formare così la 7-cloro-7-desossilincomicina.

La clindamicina è un derivato dell'aminoacido trans L-4-n-

propiligrinico, legato a uno zucchero a 8 atomi di carbonio (octosio)

contenente zolfo (Goodman e Gilman, 1997). 2

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La clindamicina sostituisce, attualmente, la lincomicina nella maggior

parte delle indicazioni, perché presenta i seguenti vantaggi:

- maggiore attività antibatterica;

- migliore biodisponibilità orale grazie ad una maggiore lipofilia

(Neuman, 2000).

Le lincosamidi vengono utilizzate poco per le seguenti motivazioni:

- rischio di colite acuta pseudomembranosa;

possibilità di utilizzare in alternativa altre famiglie di antibiotici attive

- sulla flora anaerobica: nitroimidazoli, cefamicine, latamoixef,

ureidopenicilline ed imipenem (Neuman, 2000).

OH

O S

O

N N

H OH

OH

C H

3 7 LINCOMICINA OH

Cl

O S

O

N N

H OH

OH

C H

3 7 CLINDAMICINA OH 3

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PIRLIMICINA

Derivato amidico dell'acido pipecolico della clindamicina: 4 - cis -

etil - L - pipecolicamide - 7 deossi - 7 (S) clorometiltiolincosamide

cloridrato (Neuman, 1996).

Attività rafforzata sugli anaerobi (MIC più basse di quelle della

clindamicina) (Neuman, 1996).

Non è attiva sugli stafilicocchi meticillino-resistenti (Neuman,

1996). Cl

O

H

N O S

N

H HO OH

C H OH

2 5 PIRLIMICINA 4

5

Struttura cristallizzata della clindamicina legata alla subunità ribosomiale 50S

mutata G2099A 5

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MECCANISMO D'AZIONE

La clindamicina inibisce la sintesi proteica batterica agendo

specificamente e legandosi alla subunità ribosomiale 50S batterica,

molto probabilmente influenzando l'allungamento iniziale della catena

peptidica ed interferendo con la reazione di translocazione aminoacidica

(Goodman e Gilman, 1997).

Clindamicina, eritromicina e cloramfenicolo, pur non avendo

strutture correlate, presentano un unico sito d'azione; pertanto, il legame

di uno di questi antibiotici al ribosoma può interferire con l'attività di uno

degli altri. Comunque, non esistono dati clinici che giustifichino la

somministrazione combinata di questi antibiotici (Goodman e Gilman,

1997; Katzung, 2000 ). 6

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RESISTENZA

La resistenza alla clindamicina, che generalmente conferisce

resistenza anche verso i macrolidi, può essere dovuta a (1) mutazioni del

sito recettoriale sul ribosoma; (2) modificazioni del recettore dovute ad

una metilasi costitutivamente espressa; (3) inattivazione enzimatica della

clindamicina.

Specie di aerobi gram-negativi sono intrinsecamente resistenti, a

causa della scarsa permeabilità della membrana esterna (Katzung, 2000).

SPETTRO D’AZIONE E RESISTENZE BATTERICHE

Lo spettro d'azione delle Lincosamidi include:

- Cocchi Gram-positivi: Stafilococchi meti-S, Pneumococchi,

Streptococchi (ad eccezione degli Enterococchi).

- Bacilli Gram positivi: B. anthracis, Corynebacterium, Lattobacilli,

Nocardia.

- Bacilli Gram-negativi: Campylobacter jejunii.

- Anaerobi Gram-positivi: Clostridium perfrigens, Peptococchi,

Peptostreptococchi, Propionibacterium, Eubacterium, Actinomyces.

- Anaerobi Gram-negativi: Bacteroides, Fusobacterium.

- Mycoplasma hominis (il Myc. Pneumoniae è resistente).

- Protozoi: Toxoplasma gondii, Pneumocystis carinii, Plasmodium

falcifarum (Neuman, 2000; Goodman e Gilman, 1997). 7

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SPECIE RESISTENTI:

Stafilococchi meti-R, Streptococcus faecalis e faecium, Haemophilus

influenzae, Branhamella catarrhalis, Neisseria meningitidis e

gonorrhoeae (naturalmente resistente), Clostridium difficile, Legionella,

Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Chlamydia, alcuni

bacilli Gram-positivi (Listeria ed Erysipelothrix) e bacilli Gram-negativi

(tutti gli enterobatteri, Pseudomonas, Acinetobacter, Bordetella,

Brucella, Eikenella, Pasteurella) (Neuman, 2000; Goodman e Gilman,

1997).

La percentuale di resistenza presente nell’ambito della flora batterica

sensibile è variabile:

- anaerobi Gram-positivi (Clostridium e Peptococchi): circa 10%;

- Bacteroides: 15-20%;

- Staphylococcus aureus: 10%. Circa il 50% degli stafilocchi presenta

una resistenza crociata con i macrolidi e le lincosamidi. La

clindamicina presenta lo stesso spettro d’azione della Lincomicina,

ma è più attiva sia in vitro che in vivo (Neuman, 2000; Goodman e

Gilman, 1997).

M.I.C.

L'attività in vitro della clindamicina non viene influenzata dal pH.

Le MIC della lincomicina e della clindamicina per alcune specie

batteriche sono evidenziate nella tabella 1. 8

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TAB. 1 µ

ORGANISMI MIC ( g/ml)

Lincomicina Clindamicina

Batteri Gram -positivi

Staphylococcus aureus 0.2-3.1 0.04-0.4

Staphylococcus 0.8-1.5 0.1-0.2

epidermidis

Streptococcus pneumoniae 0.01-0.5 0.010.01-0.06

Streptococcus pyogenes 0.04-0.5 0.02-0.02

Streptococcus viridans 0.02-0.5 0.020.01-0.06

Streptococcus faecalis 25->100 12.5->100

Corynebacterium 0.4 <-0.2

diphteriae

Nocardia spp. 3.1->100 0.78-25

Batteri Gram - Negativi

Neisseria gonorrhoeae 0.05-100 0.01-6.3

Neisseria meningitidis >50 5-25

Haemophilus influenzae 3-50 0.12-50

Escherichia, Klebsiella, >100 25->100

Enterobacter, Serratia,

Proteus, Pseudomonas spp.

Salmonella spp. >100 12-25

Shigella spp. >100 25

Bacilli anaerobi, Gram-

negativi

Gruppo Bacteroides >0.1-2.5 >0.1-3.1

fragilis

Bacteroides >0.1-0.4 >0.1-0.2

melaninogenicus

Fusobacterium spp. >0.1-6.2 >0.1-1.6

Bacilli anaerobi, Gram- 0.03-1.0 0.03-0.25

positivi, Actinomyces spp.

Bifidobacterium spp. >0.1-1.6 >-0.01

Eubacterium spp. >0.1-3.1 >0.1-0.8

Propionibacterium spp. >0.1-1.6 >0.1-0.2 9

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Bacilli anaerobi, sporulati

Clostridium perfringens >0.1-12.5 >0.1-3.1

Clostr