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Chimica farmaceutica - lincosamidi Appunti scolastici Premium

Appunti di Chimica farmaceutica del professor Alcaro sui lincosamidi con analisi dei seguenti argomenti: origine e proprietà chimico-fisiche, pirlimicina, meccanismo d'azione, resistenza, spettro d'azione e resistenze batteriche, specie resistenti, farmacocinetica, modi di somministrazione e dosaggio, escrezione, tossicità. Vedi di più

Esame di Chimica farmaceutica docente Prof. S. Alcaro

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RESISTENZA

La resistenza alla clindamicina, che generalmente conferisce

resistenza anche verso i macrolidi, può essere dovuta a (1) mutazioni del

sito recettoriale sul ribosoma; (2) modificazioni del recettore dovute ad

una metilasi costitutivamente espressa; (3) inattivazione enzimatica della

clindamicina.

Specie di aerobi gram-negativi sono intrinsecamente resistenti, a

causa della scarsa permeabilità della membrana esterna (Katzung, 2000).

SPETTRO D’AZIONE E RESISTENZE BATTERICHE

Lo spettro d'azione delle Lincosamidi include:

- Cocchi Gram-positivi: Stafilococchi meti-S, Pneumococchi,

Streptococchi (ad eccezione degli Enterococchi).

- Bacilli Gram positivi: B. anthracis, Corynebacterium, Lattobacilli,

Nocardia.

- Bacilli Gram-negativi: Campylobacter jejunii.

- Anaerobi Gram-positivi: Clostridium perfrigens, Peptococchi,

Peptostreptococchi, Propionibacterium, Eubacterium, Actinomyces.

- Anaerobi Gram-negativi: Bacteroides, Fusobacterium.

- Mycoplasma hominis (il Myc. Pneumoniae è resistente).

- Protozoi: Toxoplasma gondii, Pneumocystis carinii, Plasmodium

falcifarum (Neuman, 2000; Goodman e Gilman, 1997). 7

8

SPECIE RESISTENTI:

Stafilococchi meti-R, Streptococcus faecalis e faecium, Haemophilus

influenzae, Branhamella catarrhalis, Neisseria meningitidis e

gonorrhoeae (naturalmente resistente), Clostridium difficile, Legionella,

Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Chlamydia, alcuni

bacilli Gram-positivi (Listeria ed Erysipelothrix) e bacilli Gram-negativi

(tutti gli enterobatteri, Pseudomonas, Acinetobacter, Bordetella,

Brucella, Eikenella, Pasteurella) (Neuman, 2000; Goodman e Gilman,

1997).

La percentuale di resistenza presente nell’ambito della flora batterica

sensibile è variabile:

- anaerobi Gram-positivi (Clostridium e Peptococchi): circa 10%;

- Bacteroides: 15-20%;

- Staphylococcus aureus: 10%. Circa il 50% degli stafilocchi presenta

una resistenza crociata con i macrolidi e le lincosamidi. La

clindamicina presenta lo stesso spettro d’azione della Lincomicina,

ma è più attiva sia in vitro che in vivo (Neuman, 2000; Goodman e

Gilman, 1997).

M.I.C.

L'attività in vitro della clindamicina non viene influenzata dal pH.

Le MIC della lincomicina e della clindamicina per alcune specie

batteriche sono evidenziate nella tabella 1. 8

9

TAB. 1 µ

ORGANISMI MIC ( g/ml)

Lincomicina Clindamicina

Batteri Gram -positivi

Staphylococcus aureus 0.2-3.1 0.04-0.4

Staphylococcus 0.8-1.5 0.1-0.2

epidermidis

Streptococcus pneumoniae 0.01-0.5 0.010.01-0.06

Streptococcus pyogenes 0.04-0.5 0.02-0.02

Streptococcus viridans 0.02-0.5 0.020.01-0.06

Streptococcus faecalis 25->100 12.5->100

Corynebacterium 0.4 <-0.2

diphteriae

Nocardia spp. 3.1->100 0.78-25

Batteri Gram - Negativi

Neisseria gonorrhoeae 0.05-100 0.01-6.3

Neisseria meningitidis >50 5-25

Haemophilus influenzae 3-50 0.12-50

Escherichia, Klebsiella, >100 25->100

Enterobacter, Serratia,

Proteus, Pseudomonas spp.

Salmonella spp. >100 12-25

Shigella spp. >100 25

Bacilli anaerobi, Gram-

negativi

Gruppo Bacteroides >0.1-2.5 >0.1-3.1

fragilis

Bacteroides >0.1-0.4 >0.1-0.2

melaninogenicus

Fusobacterium spp. >0.1-6.2 >0.1-1.6

Bacilli anaerobi, Gram- 0.03-1.0 0.03-0.25

positivi, Actinomyces spp.

Bifidobacterium spp. >0.1-1.6 >-0.01

Eubacterium spp. >0.1-3.1 >0.1-0.8

Propionibacterium spp. >0.1-1.6 >0.1-0.2 9

10

Bacilli anaerobi, sporulati

Clostridium perfringens >0.1-12.5 >0.1-3.1

Clostridium spp. >0.1-12.5 >0.1-3.1

Cocchi anaerobi

Peptococchi spp. >0.1-1.6 >0.1-3.1

Peptostreptococchi spp. >0.1-1.6 >0.1-0.8

Veillonella spp. >0.1-6.2 >0.1

* MIC per il 90% dei ceppi. 10

11

FARMACOCINETICA

MODI DI SOMMINISTRAZIONE E DOSAGGIO

SOMMINISTRAZIONE ORALE

L'assorbimento gastro-enterico della lincomicina è basso (30%) ed

è rallentato e diminuito dalla presenza degli alimenti (Neuman, 2000).

Invece, l'assorbimento gastro-enterico della clindamicina è rapido e

completo (90%) e non viene influenzato dalla presenza degli alimenti

(Neuman, 2000).

Per via orale è usato il cloruro di clindamicina. Per gli adulti viene

raccomandato un dosaggio di 150 mg ogni 6 ore, che può essere

aumentato a 300 mg oppure a 450 mg ogni 6 ore nel trattamento delle

infezioni gravi. Vengono raccomandati due range di dosaggi nei bambini

a seconda della gravità delle infezioni: da 8 a 16 mg oppure da 16 a 20

mg/kg al giorno, somministrati in tre o quattro dosi. La clindamicina non

è raccomandata nei bambini al di sotto di un mese di età. L'estere

palmitico della cloroclindamicina è disponibile in sospensione per la

somministrazione ai bambini ed agli anziani incapaci di inghiottire

capsule. Questo è un composto solubile in acqua che viene idrolizzato in

vivo nella sua forma attiva. Il dosaggio di questo preparato è simile a

quello della clindamicina cloruro (Goodman e Gilman, 1997).

SOMMINISTRAZIONE PARENTERALE

La clindamicina è poco solubile nelle soluzioni a pH neutro ed è

troppo irritante per l'uso parenterale per cui viene usata sotto forma di

estere, clindamicina 2-fosfato, e viene somministrata per via e.v. ed i.m. 11

12

µg/die

I dosaggi i.m. negli adulti variano da 0.6 a 2.4 in due -

quattro dosi a seconda della gravità dell'infezione. Per via endovena la

clindamicina fosfato deve essere diluita 1/25 nel mezzo di infusione lenta

e, a seconda del volume, deve essere somministrata in un periodo che va

da 20 a 45 minuti. Non è raccomandata la somministrazione di dosi

maggiori di 1.2 gr. e.v./ora. La dose e.v. per adulti è da 0.9 a 2.7 gr/die a

seconda della gravità delle infezioni, in due - quattro volte. Per i bambini

con più di un mese di età è utilizzato un dosaggio compreso tra 15 e 40

mg/kg pro die in due - quattro dosi, a seconda della gravità delle

infezioni. Per i neonati immaturi si raccomanda un protocollo di 5 mg/kg

ogni otto ore (Flaherty, 1996).

PAZIENTI CON INSUFFICIENZA RENALE

Anche se la clindamicina viene eliminata in parte con le urine, la

via principale di eliminazione è attraverso il fegato. L'emivita della

clindamicina non viene modificata in modo apprezzabile nei pazienti con

modesta insufficienza renale, per cui non è necessario una modifica dei

dosaggi (Neuman, 2000).

PAZIENTI CON PATOLOGIE EPATICHE

L'emivita della clindamicina può essere prolungata fino a 5 volte

nei pazienti con serie patologie epatiche. Infatti, la biotrasformazione è

epatica con formazione di metaboliti batteriologicamente attivi (Neuman,

2000).

In pazienti con disfunzioni epatiche moderate o gravi, i livelli

sierici erano quasi tre volte maggiori di quelli riscontrati in pazienti con

una normale funzionalità epatica. Inoltre, vi è una associazione tra i

livelli sierici e il grado di aumento della SGOT, come pure vi è una

12

13

diretta correlazione tra l'emivita sierica ed il livello della bilirubina

indiretta. In generale, nei pazienti con patologie epatiche si rende

necessaria una riduzione del dosaggio (Neuman, 2000).

EMIVITA

L'emivita della lincomicina è di 5.4 ore con una variazione in più o

in meno di un'ora (Neuman, 2000).

L'emivita della clindamicina, invece, è di circa 3 ore (Neuman,

2000).

METABOLISMO

La clindamicina viene presumibilmente ma non completamente

metabolizzata nel fegato. Metaboliti attivi (N-demetil-clindamicina e la

solfossido-clindamicina) e metaboliti inattivi vengono eliminati con le

urine. La clindamicina viene metabolizzata con una velocità maggiore nei

bambini (Neuman, 2000). ESCREZIONE

URINE

Solo una parte della lincomicina e della clindamicina vengono

escrete con le urine per filtrazione glomerulare circa il 5-10% dopo

somministrazione orale, e circa il 30% dopo somministrazione

parenterale (Goodman e Gilman, 1997). 13

14

Dopo una singola dose orale a digiuno o a stomaco pieno, è

reperibile nelle urine delle 24 ore il 13% della dose somministrata in

forma attiva. Al contrario, in patologie renali gravi si può trovare meno

dell'1% del farmaco in forma attiva. L'escrezione renale può essere

aumentata in pazienti con grave disfunzione epatica; in questo caso i reni

acquisiscono capacità escretoria di compensazione. Il farmaco viene

eliminato per via renale sia in forma immodificata che sotto forma di

metaboliti ancora attivi (Gatti, 1993). µg/ml;

La concentrazione urinaria è scarsa: 20 - 40 la clearance

renale è di 45 ml/min. le lincosamidi non sono farmaci dializzabili; in

caso d'insufficienza renale severa, l'emivita della clindamicina non si

modifica mentre quello della lincomicina si allunga leggermente

(Neuman, 2000).

BILE La clindamicina viene per la maggior parte eliminata attraverso la

bile (90%) (Neuman, 2000).

FECI A seguito di una singola dose orale di clindamicina, meno del 5%

del farmaco viene eliminato in forma attiva con le feci (Goodman e

Gilman, 1997).

LATTE

La clindamicina viene anche eliminata con il latte (Neuman, 2000).

14

15

DISTRIBUZIONE DEL FARMACO NELL'ORGANISMO

La clindamicina è bene distribuita nell'organismo. Le

concentrazioni nella saliva sono simili a quelle riscontrate nel siero

(Goodman e Gilman, 1997).

Livelli soddisfacenti vengono raggiunti nell'espettorato di pazienti

affetti da infezioni purulente del torace. La penetrazione della

clindamicina a livello del S.N.C. e dell'occhio è modesta. Si hanno alte

concentrazioni di clindamicina nella bile dopo somministrazione e.v. di

clindamicina fosfato, e queste concentrazioni possono essere due o tre

volte più alte dei livelli sierici. Però, in presenza di una ostruzione del

dotto biliare comune, non si riscontra farmaco nella bile. La clindamicina

penetra bene nel fluido ascitico di pazienti affetti da peritonite batterica.

Essa penetra bene, inoltre, nella base delle ulcere da decubito. A seguito

di somministrazione di clindamicina fosfato, la concentrazione della

clindamicina nella mucosa nasale e nei succhi gastrici era da 1.5 a 2 volte

maggiore della concentrazione sierica. L'accumulo di farmaco nello

stomaco avviene contro gradiente di concentrazione, suggerendo così il

coinvolgimento di un processo di trasporto attivo la clindamicina

attraversa la placenta (Gatti, 1993).

La clindamicina attraversa la barriera placentare e viene anche

riscontrata nel latte materno. Il farmaco si diffonde bene anche nell'osso.

Nei fumatori si ha un marcato passaggio della clindamicina nei macrofagi

alveolari fino a raggiungere concentrazioni dell'antibiotico che sono 50

volte più grandi di quelle raggiunte nei fluidi extracellulari (Goodman e

Gilman, 1997; Neuman, 2000).

Il volume di distribuzione è pari a 45-75 litri (Goodman e Gilman,

1997). 15

16

La clindamicina favorisce in vitro la fagocitosi e la distruzione

dell'Escherichia coli operata dai leucociti polimorfonucleati. Inoltre, è

stato dimostrato che la clindamicina aumenta la opsonizzazione, la

fissazione del complemento e la fagocitosi di altri batteri.

Le lincosamidi si legano per circa il 80 - 90 % alle proteine

sieriche (Neuman, 2000).

TOSSICITÀ

EFFETTI COLLATERALI GASTRO-INTESTINALI

La somministrazione di clindamicina causa trasformazioni nella

flora batterica intestinale (Goodman e Gilman, 1997). Aumenta il numero

di enterococchi spp. e diminuisce il numero totale degli anaerobi. La

somministrazione per via orale o parentale della clindamicina può

causare nausea, vomito, crampi addominali e diarrea. A seguito di una

somministrazione e.v. di clindamicina si può avvertire un gusto metallico

alla bocca. Vengono riportate ulcerazioni esofagee causate da ristagno

temporaneo di capsule di clindamicina nell’esofago inferiore (assunzione

senza acqua e in posizione supina) (Neuman, 2000).

Il meccanismo del danno alla mucosa in questo caso è simile a

quello prodotto dalle tetracicline (Tedesco, 1974).

COLITE PSEUDOMEMBRANOSA

La colite pseudomembranosa è causata da Clostridium difficile il

quale produce due enterotossine (A e B). La tossina A prodotta dal

Clostridium difficile si lega alle cellule epiteliali all’interno dell’intestino

16

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causando la loro distruzione. Questa distruzione è il passo cruciale che

porta allo sviluppo della diarrea acquosa e la conseguente disidratazione

può determinare l'insorgenza di un megacolon tossico che può condurre

all'exitus. A seguito di ciò la potente citotossina B può avere accesso ai

tessuti sottostanti causando in questi ulteriori danni. Vari oligosaccaridi

sintetici si legano alla tossina A, neutralizzandola. E’ stato dimostrato che

questi neutralizzano la tossina A in campioni di feci, ed essi potrebbero

servire come potenziale terapia nella diarrea da Clostridium difficile. La

colonscopia conferma la diagnosi, permettendo di visualizzare placche

giallastre ricoperte da pseudomembrane. Il trattamento consiste nella

sospensione della somministrazione della lincosamide e nell'utilizzo di

antibiotici attivi sul Clostridium difficile quali vancomicina o

teicoplanina per via orale, metronidazolo, bacitracina, ed eventualmente

acido fusidico associati ad una resina a scambio ionico (colestiramina)

per la fissazione della tossina. Si possono verificare, alcune volte,

ricadute dopo la sospensione del trattamento (Tedesco, 1974).

REAZIONI DA IPERSENSIBILITA'

Esantemi si verificano con una frequenza del 10%. Inoltre,

vengono segnalate febbre da farmaco ed eosinofilia. La clindamicina non

17

18

dà allergia crociata con le penicilline e può essere usata con sicurezza in

pazienti allergici alle penicilline (Paquet, 1995).

Reazioni locali possono verificarsi dopo perfusioni endovenose

(tromboflebiti) o dopo applicazioni topiche cutanee (eritema, prurito)

(Paquet, 1995).

Eritema polimorfo e sindrome di Stevens-Johnson si verificano

raramente (Neuman, 2000).

EPATOTOSSICITA'

Epatite citolitica può eccezionalmente verificarsi dopo una

perfusione ripetuta e a dosi elevate, soprattutto in presenza di una

pregressa insufficienza epatica (clindamicina fosfato) (Neuman, 2000).

EFFETTI COLLATERALI DELLA CLINDAMICINA IN RELAZIONE

ALLE MODALITA' DI SOMMINISTRAZIONE

- La clindamicina fosfato è di

somministrata per via intramuscolare

norma ben tollerata e le iniezioni sono relativamente indolori.

Può provocare:

diarrea nel 2-20% dei casi; in alcuni pazienti si può registrare grave

colite pseudomembranosa antibiotico-dipendente con eventuale esito

fatale;

reazioni di ipersensibilità quali rossore cutaneo in più del 10% dei

casi, orticaria, e più raramente anafilassi;

leucopenia transitoria, eccezionalmente agranulocitosi, eosinofilia,

trombocitopenia, eritema multiforme o esfoliativo, alterazione dei test

di funzionalità epatica (Tedesco, 1974). 18


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Appunti di Chimica farmaceutica del professor Alcaro sui lincosamidi con analisi dei seguenti argomenti: origine e proprietà chimico-fisiche, pirlimicina, meccanismo d'azione, resistenza, spettro d'azione e resistenze batteriche, specie resistenti, farmacocinetica, modi di somministrazione e dosaggio, escrezione, tossicità.


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in farmacia
SSD:
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher valeria0186 di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Chimica farmaceutica e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Magna Graecia - Unicz o del prof Alcaro Stefano.

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