Chimica farmaceutica - lincosamidi

Università degli Studi "Magna Graecia" di Catanzaro

Facoltà di farmacia

Scuola di Specializzazione in Farmacia Ospedaliera

Cattedra di Chimica Farmaceutica Tossicologica I

Tesi: Lincosamidi

Candidato: Relatore: Chiar.mo Prof. Alfonso Carlo Antonio Tesorone
Matr. N°: Stefano Alcaro
Anno Accademico 2005 – 2006

Origine e proprietà chimico-fisiche

Le lincosamidi sono rappresentate dalla lincomicina, antibiotico naturale, dalla clindamicina, derivato semisintetico della lincomicina, e dalla pirlimicina, derivato della clindamicina. La lincomicina è stata isolata da un ceppo di Streptomyces lincolnensis nei laboratori della Upjohn Research dal gruppo di Lewis presso Lincoln nel Nebraska nel 1962 (Bassetti, 1994). Il farmaco non è chimicamente correlato alla eritromicina, ma presenta molte similitudini con il gruppo dei macrolidi, rispetto ai quali non presenta il nucleo macrolattone (Bassetti, 1994; Neuman, 2000).

Le lincosamidi sono antibiotici lipofili a carattere basico (pKa 8 - 9) ed esplicano la loro massima attività antibatterica a pH alcalino. Per la sua associazione con diarrea grave e colite potenzialmente fatale, la lincomicina non è più utilizzata. La lincomicina è composta da un aminoacido (N-metil-prolina) ed uno zucchero (piranosio) (Goodman e Gilman, 1997). È molto idrosolubile (Neuman, 2000).

La clindamicina è un prodotto di semisintesi ottenuto partendo dalla lincomicina e sostituendo il gruppo 7-OH con il 7-cloro, per formare così la 7-cloro-7-desossilincomicina. La clindamicina è un derivato dell'aminoacido trans L-4-n-propiligrinico, legato a uno zucchero a 8 atomi di carbonio (octosio) contenente zolfo (Goodman e Gilman, 1997).

La clindamicina sostituisce, attualmente, la lincomicina nella maggior parte delle indicazioni, perché presenta i seguenti vantaggi:

• Maggiore attività antibatterica;
• Migliore biodisponibilità orale grazie ad una maggiore lipofilia (Neuman, 2000).

Le lincosamidi vengono utilizzate poco per le seguenti motivazioni:

• Rischio di colite acuta pseudomembranosa;
• Possibilità di utilizzare in alternativa altre famiglie di antibiotici attive sulla flora anaerobica: nitroimidazoli, cefamicine, latamoixef, ureidopenicilline ed imipenem (Neuman, 2000).

Pirlimicina

Derivato amidico dell'acido pipecolico della clindamicina: 4-cis-etil-L-pipecolicamide-7-deossi-7 (S) clorometiltiolincosamide cloridrato (Neuman, 1996). Attività rafforzata sugli anaerobi (MIC più basse di quelle della clindamicina) (Neuman, 1996). Non è attiva sugli stafilococchi meticillino-resistenti (Neuman, 1996).

Meccanismo d'azione

La clindamicina inibisce la sintesi proteica batterica agendo specificamente e legandosi alla subunità ribosomiale 50S batterica, molto probabilmente influenzando l'allungamento iniziale della catena peptidica ed interferendo con la reazione di translocazione aminoacidica (Goodman e Gilman, 1997). Clindamicina, eritromicina e cloramfenicolo, pur non avendo strutture correlate, presentano un unico sito d'azione; pertanto, il legame di uno di questi antibiotici al ribosoma può interferire con l'attività di uno degli altri. Comunque, non esistono dati clinici che giustifichino la somministrazione combinata di questi antibiotici (Goodman e Gilman, 1997; Katzung, 2000).

Resistenza

La resistenza alla clindamicina, che generalmente conferisce resistenza anche verso i macrolidi, può essere dovuta a:

• Mutazioni del sito recettoriale sul ribosoma;
• Modificazioni del recettore dovute ad una metilasi costitutivamente espressa;
• Inattivazione enzimatica della clindamicina.

Specie di aerobi gram-negativi sono intrinsecamente resistenti, a causa della scarsa permeabilità della membrana esterna (Katzung, 2000).

Spettro d'azione e resistenze batteriche

Lo spettro d'azione delle lincosamidi include:

• Cocchi Gram-positivi: Stafilococchi meti-S, Pneumococchi, Streptococchi (ad eccezione degli Enterococchi).
• Bacilli Gram positivi: B. anthracis, Corynebacterium, Lattobacilli, Nocardia.
• Bacilli Gram-negativi: Campylobacter jejunii.
• Anaerobi Gram-positivi: Clostridium perfrigens, Peptococchi, Peptostreptococchi, Propionibacterium, Eubacterium, Actinomyces.
• Anaerobi Gram-negativi: Bacteroides, Fusobacterium.
• Mycoplasma: Mycoplasma hominis (il Myc. Pneumoniae è resistente).
• Protozoi: Toxoplasma gondii, Pneumocystis carinii, Plasmodium falcifarum (Neuman, 2000; Goodman e Gilman, 1997).

Specie resistenti

Le specie resistenti includono: Stafilococchi meti-R, Streptococcus faecalis e faecium, Haemophilus influenzae, Branhamella catarrhalis, Neisseria meningitidis e gonorrhoeae (naturalmente resistente), Clostridium difficile, Legionella, Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Chlamydia, alcuni bacilli Gram-positivi (Listeria ed Erysipelothrix) e bacilli Gram-negativi (tutti gli enterobatteri, Pseudomonas, Acinetobacter, Bordetella, Brucella, Eikenella, Pasteurella) (Neuman, 2000; Goodman e Gilman, 1997).

La percentuale di resistenza presente nell’ambito della flora batterica sensibile è variabile:

• Anaerobi Gram-positivi (Clostridium e Peptococchi): circa 10%;
• Bacteroides: 15-20%;
• Staphylococcus aureus: 10%. Circa il 50% degli stafilococchi presenta una resistenza crociata con i macrolidi e le lincosamidi.

La clindamicina presenta lo stesso spettro d’azione della lincomicina, ma è più attiva sia in vitro che in vivo (Neuman, 2000; Goodman e Gilman, 1997).

M.I.C.

L'attività in vitro della clindamicina non viene influenzata dal pH. Le MIC della lincomicina e della clindamicina per alcune specie batteriche sono evidenziate nella tabella 1.