Chimica farmaceutica, lezione 6

Ipnotici e sedativi

Ipnotici sedativi: promuovono uno stato ipnotico da sera a mattina.

Ipnoinducenti

Ipnoinducenti: inducono la prima fase del sonno; l'effetto finisce in breve tempo e il paziente dorme di sonno fisiologico. L'effetto maggiore si può avere aumentando ancora la depressione del SNC o aumentando la dose o cambiando la molecola. Il gruppo elettronattrattore in posizione 7, se cloro, assicura, ad esempio, una notevole depressione; se nitro ancora di più.

Le caratteristiche non sono solo chimiche, anche farmacologiche: un ansiolitico somministrato a una dose maggiore può fungere da ipnotico. Aumentando ancora di più la depressione otteniamo un effetto antiepilettico, come le nitrobenzodiazepine.

Diazepam e recettore BZR

Il Diazepam è un agonista pieno del recettore BZR, porzione del recettore GABA-A. Questa è in prossimità della struttura alfa della struttura pentamerica del recettore e quella gamma. Il recettore può avere diversi substrati. Il pieno agonista dà un ottimo legame con il recettore e trasmette lo stimolo al 100%, in questo caso l'apertura degli ioni cloruro, potenziando l'attività del GABA. Vengono ovviamente promosse delle interazioni grazie ai suoi due anelli aromatici.

Il benzene fuso con la diazepina e quello "libero" occupano due aree lipofile del BZR, essendoci residui di aa aromatici che permettono un'interazione pigreco-pigreco stacking (legame di tipo non covalente che si instaura tra composti organici contenenti gruppi aromatici, a causa della loro sovrapposizione intermolecolare degli orbitali pigreco nei sistemi pigreco coniugati; il legame è particolarmente stabile perché aumenta il numero degli elettroni pigreco).

Il cloro va a riempire un'ulteriore tasca L2 (L=lipophilic), da cui l'importanza di un sostituente lipofilo in questa posizione. Il C=O lattamico in 2 e l'azoto in 4 sono degli accettori di legami idrogeno, interagendo o con il backbone o con dei residui di aa di quella zona.

Modifiche molecolari e loro effetti

Modificando la molecola, il binding con il recettore c'è ancora. Semplificando la struttura c'è comunque aggancio al recettore, ma cambia la trasmissione dello stimolo. Il composto è ancora capace di agganciarsi come nel caso del Bretazenil la cui funzione NHCO non resta originaria ma diventa un imidazolo sostituito con un estere terzbutilico. Però manca il fenile in 5, in compenso l'azoto in 4 è stato fuso con una pirrolidina, e da cloro in 7 si è passati al bromo in 6. La differenza è che viene promossa solamente una risposta parziale dello stimolo, non il 100% dell'apertura dei canali del cloro.

Nell'Imidazenil la struttura è simile al Diazepam, con però il fluoro in 7 al posto del cloro, e bromo in 2' che il diazepam non ha. Cambia l'anellazione in 1,2, che comunque permette il legame col recettore ma l'effetto è solo parziale. Con il CONH2 non avremo solo un accettore di legami idrogeno ma anche un donatore. La minore depressione darà meno effetti collaterali, quindi promuovono un effetto ansiolitico mai al 100%, in più sarà al 50% l'effetto collaterale sedativo. Se vogliamo un ansiolitico potente non useremo queste molecole, che invece hanno un'azione blanda ma con minori effetti collaterali.

La molecola potrebbe ancora legarsi al recettore, ma risultare un antagonista: non ci sarà segnale. Viene usato comunemente come antidoto da avvelenamento da agonista.

Flumazenil e antagonismo

Il Flumazenil è un antagonista. Manca il fenile in 5, c'è fluoro in 7 al posto del cloro del diazepam, l'azoto porta un metile ma essendoci questo sostituente non ci sarà interazione tra questo azoto e il carbonio adiacente, anellato l'azoto in 1 con un imidazolo che contiene una catena etossicarbonilica. Quindi si lega ai recettori ma non attiva il segnale.