Chimica farmaceutica - lezione 2 di 5

Come nel caso che Ketazolam.

Recettore delle benzodiazepine, è il recettore per il GABA. Struttura semplice che

lega l'acido gamma amminobutirrico. Questo acido è il neurotrasmettitore

inibitorio per eccellenza del SNC, e possiede almeno tre recettori ai quali si lega:

GABA A, GABA B e GABA C. Il più studiato è il tipo A, proprio quello al quale si

legano le benzodiazepine, così come tanti altri farmaci. Si tratta di un recettore a

canale ionico, quindi formato da 5 subunità proteiche inserite all'interno della

membrana delle cellule. In queste subunità c'è il canale, passaggio dello ione

cloruro. Esiste una differenza di potenziale tra esterno e interno: l'ambiente

esterno è prevalentemente positivo per il sodio, l'interno positivo per il potassio in

misura minore del sodio e anche il cloruro. Questo significa che la membrana è

polarizzata fuori + e dentro -. In mezzo alla membrana troviamo il GABA A, che

consente l'ingresso di ioni cloruro dall'esterno all'interno della cellula. L'ingresso di

cloruro, significa che la cellula diventa ancora più negativa, e l'esterno diventa

sempre più positivo: si verifica iperpolarizzazione della membrana. A livello

fisiologico questo significa blocco della trasmissione dell'impulso. Per avere invece

conduzione nervosa, dovrei avere depolarizzazione della membrana, cioè la

differenza di potenziale dovrebbe ridursi. Il GABA legandosi in alcuni punti del

receptor, consente l'ingresso di cloruro, iperpolarizzazione e blocco dell'impulso

alla trasmissione (viene bloccato l'impulso nervoso, da cui l'azione inibente del

GABA a livello centrale). Questo è utile per attenuare i segnali neurologici durante

gli stati ansiogeni, ruolo che viene svolto da un agonista GABAergico. La porzione

del recettore che lega le benzodiazepine (agonisti, antagonisti o agonisti inversi) è

la BZR. Guardiamo la sezione di un recettore GABA A. Ce ne sono diversi

nell'uomo, e il più comune vede alternative le subunità alfa, beta e la gamma. La

porzione BZR si trova al confine tra alfa e gamma.

Le attività a depressione crescente (lavagna aveva scritto triazolam e alprazolam)

delle benzodiazepine sono quella muscolo rilassante, deprimendo ottengo l'azione

ansiolitica, poi quella ipnotico sedativa, ancora di più l'anticonvulsivante e infine

l'anestetica.

Il DIAZEPAM è l'agonista che lavora sul BZR con cloro in 7, fenile in 5, metile in 1 e

C=O in 2.

Il CLORDIAZEPOSSIDO resta confinato ormai ad attività ipnotico sedativa nel

Librium.

Il CLORAZEPATO DI POTASSIO è una sorta di nor-diazepam, ed è un metabolita

stesso del diazepam così come un farmaco approvato clinicamente. In 3 è

presente il COO- salificato col potassio. Con questo sostituente presenta un

catabolismo rapido.

LORAZEPAM e OXAZEPAM sono due benzodiazepine ossidrilate in 3, con la sola

differenza nel sostituente in 2', che nel caso del lorazepam è un cloro,

nell'oxazepam un H. C'è la solita testa NH CO. Essendo ossidrilato, può essere

assunto anche nelle ore diurne perché il suo effetto va scemando prima rispetto

alle altre benzodiazepine non ossidrilate in 3.

L'ALPRAZOLAM e il TRIAZOLAM sono le tricicliche con l'azoto. Anche qui la

differenza nel Cl in 2'. Sono molte usate (Xanax) perché oltre all'attività ansiolitica

osserviamo una attività sedativa.

MEDAZEPAM è un diazepam con la posizione 2 priva del carbonile, ed una forma

di profarmaco. Questa forma biossidata darà in vivo il diazepam, la caratteristica è

che avrà emivita superiore perché deve prima essere bioattivato.

BROMAZEPAM ha il bromo in posizione 7 e una 2 piridile al posto del fenile.

FLUNITRAZEPAM e CLONAZEPAM (rivotril) hanno entrambi il nitro in 7. Il

clonazepam ha la testa NH - CO, e un cloro in 2'; il flunitrazepam ha una testa

NCH3 - CO e il fluoro in 2'. Il flunitrazepam è il farmaco ideale come ipnotico (non

ipnoinducente), e ha un uso off label da parte dei tossicodipendenti per stordirsi in

crisi di astinenza. [Le benzodiazepine possono essere acquistate con RR tranne la

formulazione in fiala che necessita di RNR; il flunitrazepam vuole la RNR anche

per la formulazione in compresse, e vista la sua potenza ha una legislazione più

restrittiva].

Il KETAZOLAM è una specialità nuova, con il legame 4,5 che viene anellato a una

struttura ossazinonica. Non manca il fenile il 5.

Recettore BZR può accogliere agonisti pieni, parziali, inversi e antagonisti. Ad

esempio, il diazepam è l'agonista pieno, e promuove l'ingresso di ioni cloruro. La

molecola triciclica di beta carbonine (un indolo anellato con una piridina)

anch'essa lega il recettore, ma come agonista inverso, quindi al legame manda il

segnale di chiusura all'ingresso di cloruro, il che comporta depolarizzazione e

attività convulsivante. Pur essendo molecole diverse, hanno la caratteristica, e la

possibilità, di legarsi allo stesso target. Il recettore è un'ampia superficie in cui il

diazepam si lega e vediamo l'intervento di due zone lipofile come i due benzeni, il

cloro riempie la cavità L2 sempre lipofila, l'azoto in 4 può formare legami idrogeno

e il C=O in 2 che può anch'esso formare legami idrogeno. In questo modo il

diazepam si lega a questa zona del BZR. La beta carbolina invece si lega nella

parte un po’ più a sinistra del recettore, contraendo rapporti addizionali: ad

esempio l'NH indolico funge da accettore di legame idrogeno con la parte sinistra

del BZR, mentre l'azoto della carbolina forma legame idrogeno nello stesso punto

in cui lo forma il carbonile del diazepam, lo stesso lo fa l'ossigeno della catena

carbossi esterea nel punto medesimo dell'azoto 4 del diazepam. Quindi è logico

pensare che la presenza di una molecola nel BZR esclude l'altra, visto che la

sovrapposizione farà trovare questi siti di legame già occupati.

IMIDAZENIL e BRETAZENIL sono anellate con l'imidazolo. Questa benzodiazepina