Chimica farmaceutica - lezione 2 di 5

Farma 2 lezione 5

Seguito sulle benzodiazepine

Le benzodiazepine sono farmaci considerati sicuri, poiché non risultano letali se assunti in grosse dosi, anche se danno sicuramente una grave intossicazione, la quale, però, può essere risolta con una lavanda gastrica. Sono dunque ben tollerati e la loro attività è principalmente ansiolitica.

Lo scaffold della benzodiazepina è decorato da sostituenti che ne promuovono l'effetto biologico. Indispensabile per l'attività è sostituire la posizione 5 con un aromatico, spesso con un anello benzenico. Un altro elemento essenziale è la presenza di un doppio legame tra l'azoto 4 e il carbonio 5. Altra decorazione fondamentale è il sostituente elettronattrattore in posizione 7, spesso il cloro, o il nitro, il trifluorometile e così via. Questo sostituente, come il cloro, non solo conferisce un certo grado di lipofilia tale da permettere il passaggio delle membrane (che per un farmaco che agisce a livello centrale è fondamentale), ma è risultato, come il cloro in 2 nei fenotiazinici, che proprio questa posizione occupata determini un certo grado di attività.

A questo livello la molecola è attiva, ma a livello di meccanismo molecolare in vitro per il binding del recettore del GABA il composto non è attivo. Ciò significa che la molecola necessita di una bioattivazione. Per questa ragione, l'ultima modifica che consente di ottenere un farmaco biologicamente attivo consiste nell'ossidare il CH₂ in posizione 2 al fine di ottenere il C=O. Diventando un carbonile di natura ammidica ciclica, questa struttura è più propriamente detta lattame. Manca a questo punto un sostituente sull'azoto, che però non rientra nelle SAR obbligatorie. Il più semplice potrebbe essere l'H. Possono essere accettati sostituenti alchilici di piccole dimensioni. L'attività in realtà c'è quando questo sostituente viene degradato a livello metabolico, ecco la ragione per la quale i sostituenti devono essere di ridotte dimensioni.

È rilevante notare la differenza in potenza di attività quando la posizione 7 è occupata dal cloro o dall'azoto. Il nitro, e questo si nota in genere in tutti i farmaci, qualora presente, aumenta sempre l'azione del farmaco. Altra modificazione potrebbe avvenire per il benzene: come sostituente nel fenile si può mettere solo un sostituente ad attrazione elettronica. La para sfavorisce, la meta è indifferente, con la orto aumenta l'attività.

Alternativamente, c'è un vecchio farmaco, il bromazepam, che presenta non un benzene ma un 2 piridile. Il carbonio in 3 invece non accetta sostituenti alchilici, al massimo sarebbe tollerato un metile. Invece, è ben tollerato il fatto di introdurre dei sostituenti idrofili, che si possono inserire al fine di aumentare l'idrofilia della molecola. Così facendo (OH, COOH, COONR,...) non solo aumenta l'idrofilia, ma sarà possibile intervenire inserendo un sostituente sul quale può avvenire la reazione di fase II bypassando la fase I. Questo si riflette con una durata d'azione minore, ossia il farmaco verrà eliminato prima.