Chimica farmaceutica - 2 - 4

Farma 2 lezione 4: Butirrofenoni

In contemporanea ai fenotiazinici, negli anni '50, vengono scoperti i butirrofenoni, che sono dei neurolettici atipici. Questi sono una classe chimica caratterizzata da una catena butirrica che termina con un fenile, ma il C adiacente al fenile deve essere un chetone. Composti con questa catena sono stati identificati come agenti neurolettici ad azione deprimente, molto simile alla clorpromazina.

Meccanismo d'azione

A livello molecolare c'è un antagonismo nei recettori D2, ma in questo caso vi si aggiunge anche un antagonismo dei recettori per la serotonina. Sono, quindi, composti duali, che agiscono sia sul recettore dopaminergico che su quello serotoninergico. Alle prove farmacologiche si comportano esattamente come la clorpromazina, quindi pur avendo in vivo questa attività duale, l'attività prevalente che porta al risultato fenotipico finale è antidopaminergica, come la clorpromazina. Quindi ci saranno gli stessi problemi della clorpromazina, ed avranno un effetto deprimente molto forte col rischio degli effetti extrapiramidali.

C'è una catena "butirroilica", e poi un anello para fluoro benzenico finale. Scoperti per caso su ricerche per manipolazione sulla meperidina. Questa è una piccola molecola caratterizzata da un nucleo eterociclico alifatico (nucleo piperidinico) metilsostituito, che in posizione 4 all'azoto porta due sostituenti, un fenile e un residuo estereo etossicarbonilico (o carbossi etilico). La meperidina in realtà proviene dalla demolizione del prodotto naturale morfina, l'alcaloide che è formato dalla condensazione di cinque cicli.

Importanza della struttura

Con sostanze naturali complesse strutturalmente, accade che il chimico farmaceutico vada a vedere l'importanza di ogni singola e possibile sottostruttura, anche perché spesso può accadere che sia la piccola parte la responsabile dell'attività terapeutica. Una volta riconosciuta l'attività farmacologica di una struttura, individuata dal chimico organico, il chimico farmaceutico valuta, infatti, la possibilità o meno che questa struttura abbia attività specifica, demolendo un pezzo alla volta per capire fino a quando l'attività farmacologica viene effettivamente mantenuta nei composti di semplificazione molecolare. Esiste anche la possibilità del processo inverso, facendo la "complicazione molecolare".

Semplificazione e complicazione molecolare

Complicare una molecola piccola è utile. La molecola piccola deve cominciare a far ruotare tutti i legami fino a raggiungere la conformazione che fitta bene nel target, e se io la complico il farmaco, arrivato al target, immediatamente si lega al suo bersaglio, è già nella sua conformazione migliore. Quindi, in alcuni casi occorre fare la semplificazione molecolare, in altri invece la complicazione come ad esempio nel caso di una molecola che possiede tanti gradi di libertà. Sono gli approcci congiuntivo e disgiuntivo.

La meperidina è quindi il prodotto di semplificazione della morfina, rispetto alla quale possiede un'attività analgesica narcotica inferiore, ma ha altre caratteristiche farmacocinetiche che la rendono utilizzabile come analgesico per uso quasi esclusivamente ospedaliero. Siccome l'attività è inferiore alla morfina, individuata la struttura sono stati introdotti dei cambiamenti chimici così da aumentare la proprietà analgesica. Questo è stato possibile con l'aggiunta di varie catene.

Aggiunta di catene e alterazioni strutturali

Ad esempio, aggiungendo una catena propiofenonica, legandola alla struttura attraverso l'atomo di azoto dell'anello piperidinico, il composto diventerà circa duecento volte più potente come analgesico narcotico, e quindi anche più potente della morfina (visto che l'attività della meperidina è un quinto della morfina). L'interazione sarà coi recettori oppioidi. Il grosso limite è che non vede ancora attività coi recettori dopaminergici, ma solo attività agonista del recettore Mu oppioide.

Aumenterà l'efficienza della molecola seguendo il principio dell'omologia lineare, aumentando di un atomo di carbonio la catena. Il propiobutirrofenone è legato sempre alla struttura basilare della meperidina. In questo modo viene mantenuta l'attività analgesica narcotica, ma compare anche attività neurolettica. Quindi ho ottenuto un cambiamento nella molecola a livello biochimico, che sarà in grado di legarsi al recettore Mu oppioide ma anche a quelli dopaminergico e serotoninergico.

La ditta Hansen ha poi modificato la struttura per abbassare l'attività analgesica narcotica: un farmaco che è sia un analgesico narcotico che un neurolettico non è proprio utilizzabile, e dovrò intervenire per dissociare l'attività farmacologica. Il cambiamento nella molecola, quindi, sarà quello di introdurre in para un fluoro, e si è visto che questo aumentava l'attività neurolettica.