Chimica farmaceutica - 2 - 4

La meperidina è quindi il prodotto di semplificazione della morfina, rispetto alla

quale possiede un'attività analgesica narcotica inferiore, ma ha altre

caratteristiche farmacocinetiche che la rendono utilizzabile come analgesico per

uso quasi esclusivamente ospedaliero. Siccome l'attività è inferiore alla morfina,

individuata la struttura sono stati introdotti dei cambiamenti chimici così da

aumentare la proprietà analgesica. Questo è stato possibile con l'aggiunta di varie

catene. Ad esempio aggiungendo una catena propiofenonica, legandola alla

struttura attraverso l'atomo di azoto dell'anello piperidinico. Il composto diventerà

circa duecento volte più potente come analgesico narcotico, e quindi anche più

potente della morfina (visto che l'attività della meperidina è un quinto della

morfina). L'interazione sarà coi recettori oppioidi. Il grosso limite è che non vede

ancora attività coi recettori dopaminergici, ma solo attività agonista del recettore

Mu oppioide. Aumenterà l'efficienza della molecola seguendo il principio

dell'omologia lineare, aumentando di un atomo di carbonio la catena. Il

propiobutirrofenone è legato sempre alla struttura basilare della meperidina. In

questo modo viene mantenuta l'attività analgesica narcotica, ma compare anche

attività neurolettica. Quindi ho ottenuto un cambiamento nella molecola a livello

biochimico, che sarà in grado di legarsi al recettore Mu oppioide ma anche a quelli

dopaminergico e serotoninergico. La ditta Hansen ha poi modificato la struttura

per abbassare l'attività analgesica narcotica: un farmaco che è sia un analgesico

narcotico che un neurolettico non è proprio utilizzabile, e dovrò intervenire per

dissociare l'attività farmacologica. Il cambiamento nella molecola, quindi, sarà

quello di introdurre in para un fluoro, e si è visto che questo aumentava l'attività

neurolettica. Ma questo non è sufficiente, se voglio che il farmaco non abbia più

azione morfinica: la funzione carboetossi che è presente nella meperidina deriva

dalla morfina, ed è fondamentale per avere attività oppiacea, e se lo sostituisco

posso cambiare le proprietà della molecola. Se al posto dell'ossigeno estereo

fosse presente un atomo di C, convertirei quel gruppo in una funzione chetonica.

In casi particolari può essere anche una carbossiammide, ad esempio. Però quello

che deve essere mantenuto è la porzione carbonilica, affinché si leghi al recettore

Mu oppioide. Mettendo invece l'ossidrile, alla molecola viene conferita un po' di

idrofilia, anche se ancora non è fondamentale al fine del legame col recettore

dopaminergico. Quindi l'importante è aggiungere in para alla funzione fenilica un

atomo di cloro, e ottengo l'ALOPERIDOLO, capostipite dei neurolettici

butirrofenonici. Lo si ritrova in commercio in farmacia col nome commerciale di

Serenase, ed è un farmaco alternativo ai farmaci di prima scelta.

Sintesi industriale aloperidolo, avviene per singole porzioni successive. A quei

tempi era necessario, infatti, costruirsi l'anello della piperidina. Si inizia dalla

reazione tra formaldeide e cloruro d'ammonio, una classica reazione

aldeide/chetone con ammoniaca. Il cloruro d'ammonio è un sale solido, ma può

essere utilizzato anche come forma latenziata dell'ammoniaca ossia come reattivo

che rilascia ammoniaca. Più comodo rispetto all'ammoniaca perché essendo

solido lo posso pesare in bilancia, il che torna utile nei conti con gli equivalenti.

L'ammoniaca invece a condizioni normali di temperatura e pressione è gassosa,

che verrebbe usato sino a eccesso della saturazione, senza contare il rischio

associato all'uso di bombolette spray. Da questa reazione ne ottengo il composto

di addizione, sul quale viene messa a reagire un'altra molecola di formaldeide

ottenendo una molecola con un azoto dal quale si dipartono due funzioni

metanoliche. Poi si ha la perdita della funzione OH e si forma un carbocatione

potenziale elettrofilo. Questo elettrofilo viene messo a reagire con un paracloro

alfametil stirene (stirene: vinilbenzene). Avviene la reazione di attacco elettrofilo

sul doppio legame: l'elettrofilo va a reagire con il C benzilico dello stirene e c'è la

formazione della catena amminoalcolica, e la carica positiva si sposta sul C

benzilico dell'ex stirene. A questo punto abbiamo perdita di acqua, e formazione

di un doppio legame imminico che reagisce a livello intramolecolare col carbonio

benzilico e il CH laterale. Abbiamo quindi anellazione e chiusura del ciclo. Quindi

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si sarà formata piperidina sostituita dal paracloro fenile in 4, posizione che

sostiene ancora la carica positiva. A questo punto con una base rimuovo un

idrogeno da questa posizione 4, così i due elettroni di legame, adiacenti, vanno a

ristabilire la elettroneutralità della molecola formando un doppio legame. A questo

punto avrò sintetizzato non una piperidina ma una diidropiperidina, sostituita in 4

con il paraclorofenile. Già questo composto potrebbe essere funzionale all'attività

farmacologica, infatti abbiamo detto che l'OH non è essenziale affinché la

molecola espleti l'azione. Se addizionassi solamente la catena, già otterrei la

molecola attiva. Sulla struttura aggiungo HBr, poi con la base non

necessariamente forte sposto l'atomo di bromo (che esce come bromuro), si

inserisce l'OH, e successivamente promuovo l'alchilazione con la catena

parafluoro butirro fenonica spiazzando l'atomo di cloro dell’alogenuro alchilico.

Modificazioni della struttura per ottenere un profilo misto di antagonista sia di

dopamina sia di serotonina così da ridurre gli effetti collaterali. In realtà, con una

struttura chimica simile, abbastanza vincolante dal punto di vista farmaceutico,

non posso fare grosse modificazioni. Ovviamente non posso intervenire sulla

catena butirrofenonica. Anche la piperidina deve essere mantenuta. La sola

variante della catena è sostituire la porzione paraclorobutirrofenonica con una

funzione bis parafluorofenilica (cioè al posto del chetone è inserita questa

porzione), la sola modificazione che mantenga l'attività della molecola.

Il TRIFLUPERIDOLO è praticamente un analogo simile all'aloperidolo; non più il

cloro ma un CF in meta.

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Con lo SPIPERONE c'è la struttura spiranica (un atomo di carbonio è al centro di

quattro legami diversi che formano due cicli) sulla posizione 4, con l'introduzione

di una struttura fenil imidazolidinonica.

Nel DROPERIDOLO c'è un benzo imidazolone legato sempre alla 4, e al posto

dell'OH cè un C=O.

Poi ci sono da considerare i composti, con queste stesse modificazioni, che

vengono dalla catena bis 4 fluoro fenil butilica, ottenendo il PENFLURIDOLO (che

però mantiene il cloro in para), il FLUSPIRILENE e la PIMOZIDE.

BENZAMMIDI

Altra classe di neurolettici.

Comprendono gli anestetici locali, ed anche questi neurolettici provengono dalla

struttura base del farmacoforo da cui derivano gli antistaminici, i neurolettici e i

muscarinici, ossia l'estere etilico del PABA.

La BENZOCAINA viene usata come anestetico locale nelle polveri aspersorie, per

anestetizzare una parte di cute. Il solo impego cutaneo si basa sulla sua scarsa

biodisponibilità. Viene da un processo di semplificazione molecolare eseguito sulla

cocaina, visto che la cocaina ha anche attività anestetica locale. Demolendo la

molecola di cocaina, col tempo si è arrivati a strutture che hanno mantenuto

questa attività anestetica locale. Proprio il caso della cocaina che deriva

strutturalmente dall'acido paramminobenzoico, chiaramente sostituito come

estere perché come acido avrebbe scarsa biodisponibilità.

Per migliorare il profilo anestetico dalla benzocaina è stata formulata la

PROCAINA, che oggi non viene però usata per via dei suoi svantaggi. Uno

svantaggio è quello di generare allergie e shock anafilattici. Un altro limite è che

l'estere viene immediatamente idrolizzato dalle esterasi , ottenendo il PABA e

dietilammino etanolo (entrambi non hanno attività anestetica locale).

L'importanza di un farmaco anestetico locale è la sua azione, che deve

necessariamente essere temporanea, impedendo la propagazione dello stimolo

nervoso dopo l'inoculo per un certo tempo permettendomi di eseguire

l'operazione chirurgica. L'effetto, però, deve essere temporaneo, e il limite della

procaina è che questo lasso temporale è veramente troppo ristretto, col rischio

che la parte anestetizzata torni sensibile prima che l'intervento sia finito. Magari

era necessario dover fare diverse iniezioni di procaina a distanza di minuti. Un

altro limite è che una volta iniettato non ha una particolare attività per restare nel

sito d'azione, ma se ne va rapidamente in circolo. Invece è fondamentale che il

farmaco resti in situ a consentire la paralisi della conduzione nervosa. Senza

contare che la procaina non può circolare liberamente nel torrente sanguigno.

Quindi normalmente la procaina veniva usata in associazione con un

vasocostrittore, il quale impedisce l'uscita della procaina dal sito di infezione. Ad

oggi invece gli anestetici locali sono formulati come molecole che già hanno

proprietà vasocostrittrice intrinseca.

Una delle idee quindi è quella di convertire l'estere dietilamminico secondo il

principio di isosteria. Se viene convertita questa funzione in una ammidica, le

esterasi non la riconoscono. Infatti la PROCAINAMIDE ha una emivita superiore

rispetto alla procaina. Il problema però è che pur non risultando substrato delle

esterasi, ha un'attività molto inferiore come anestetico locale, tanto da essere un

antiaritmico (accumulandosi sulla cellula miocardica e regolando eventuali

disfunzioni del ritmo cardiaco). Si tratto di un caso di isosteria che ha portato ad

una farmaco che poi è risultato avere un'attività completamente diversa.

Se modifico la procainamide nel gruppo benzenammidico, una idea poteva essere

di aggiungere gruppi ingombranti in orto per proteggere ulteriormente dall'idrolisi

di questa funzione ammidica. Dunque è stato inserito il gruppo metossi in

posizione 2 , e c'è un cloro in posizione 5. Si ottiene la METOCLOPRAMIDE. Questa

ha una minima attività anestetica locale come la procainamide, la cui attività

antiaritmica è stata abbattuta inserendo il metossile in 2 sulla struttura

benzenammidica. Per&