Chimica farmaceutica - i profarmaci

Soft drugs: una nuova prospettiva terapeutica

Come già precisato, i soft drugs sono derivati attivi di analoghi inattivi di farmaci, che vengono inattivati in maniera prevedibile e controllabile dopo avere fornito il loro effetto terapeutico. La maggior parte dei soft drugs si basano sulla progettazione di metaboliti inattivi, per cui un metabolita inattivo (noto o ipotetico) di un farmaco esistente è convertito in un analogo strutturale attivo. Fluocortin butile, ad esempio, è un soft drug ottenuto esterificando un metabolita inattivo del fluocortolone (Figura 26). Sebbene sia in commercio come agente antiinfiammatorio topico, il suo reale vantaggio è limitato dalla scarsa attività intrinseca. Analogamente, basandosi sul principale metabolita inattivo del metoprololo (farmaco beta-bloccante) è stato progettato il soft drug adaprololo per il trattamento topico del glaucoma, ma i risultati di fase II sono stati deludenti e lo sviluppo dell'adaprololo è stato interrotto nel.1995(Figura 27). L'approccio complementare prevede invece la progettazione di analoghi soft di un farmaco esistente, cioè di analoghi strutturalmente molto simili a farmaci noti che possiedono una porzione metabolicamente labile che possa essere scissa in un unico passaggio in maniera facile e controllabile per permettere la disattivazione e la detossificazione del farmaco (Figura 28). I soft drugs svolgono una funzione importante come farmaci sistemici a breve durata di azione (ad es. esmololo in chirurgia, remifentanil in anestesia). Quando ricorrere alla strategia del profarmaco Premesso che non esistono regole fisse e che occorre valutare la situazione caso per caso, il ricorso alla strategia del profarmaco può essere considerata, eventualmente anche in parallelo con il classico approccio della progettazione di analoghi strutturali, per risolvere i problemi (solubilità, biodisponibilità) presentati da un farmaco di alto significato terapeutico e/o per.

ottenere il suodirezionamento mirato verso specifici tessuti, limitando la tossicità sistemica.

Schematicamente si possono incontrare due situazioni estreme in un progetto di ricerca per losviluppo di un nuovo farmaco, come riportato in Figura 29.

In definitiva, la strategia del profarmaco dovrebbe essere presa in considerazione quando losviluppo di un agente terapeutico molto promettente ed innovativo è precluso dalle sue deficienze ditipo farmaceutico o farmacodinamico. 9

Figura 1.

O OHO HOO OPh NH O Ph NH OOH OH2' 2'Ph O Ph OOH PEG OOHO HOO OO OOO O O OO OH C H C3 35000paclitaxel 2'-PEG -paclitaxel: 25 µg/mLsolubilit solubilit : 666 mg/mL 10

Figura 2.

O OF COOH H NOH OH 2 S N CFO 3NN N NClHN FO N Cl H N2 2Ocloramfenicolo F H C3poco solubile, non i.v. trovaflossacina celecoxibsolubilit < 0.01 mg/mL a pH neutroO NaO F COOH OR NNa SOH O COO NN N N CFOO 3NFCl L-Ala-L-Ala-NHHNO N Cl2 O F H Ccloramfenicolo emisuccinato sodico 3alatroflossacinaprofarmaco

solubile e somministrabile i.v. profarmaco molto solubile in acqua profarmaco idrosolubile

Figura 3. CO(CH ) CH2 14 3OH OH OH OCl ClHN HNO N Cl O N Cl2 2O Ocloramfenicolo cloramfenicolo palmitatosapore amaro profarmaco insaporeNH 2HNH N2 NH2CH CH O3 3destroamfetamina destroamfetamina-Lysfarmaco da abuso profarmaco non da abusoper via nasale o i.v. attivo per os

Figura 4.NH NH2 2H HH HN NS SO ON NO OCOOH OO Oampicillina pivampicillinalimitata ottima Obiodisponibilit orale biodisponibilit oraleesterasiacido pivalico + formaldeide in vivoNH NH2 2H HH HN NS SO ON NO OCOOH O *O Oampicillina bacampicillina Olimitata ottima Obiodisponibilit orale biodisponibilit oraleesterasiacido pivalico + acetaldeide in vivo

Figura 5. CH CH3 3HO N O NN NH HCOOH COOHO O O Oenalaprilat enalapril

Figura 6. HMGŠCoAH C H C3 3reductaseCOOH COOHHO HOO OHS–Coenzima AHMGŠCoA acido mevalonicoCOLESTEROLOH HO COOHHO HOO OHO OO OH HH C H H C HCH CH3 33 3H C H C3 3lovastatina

3OCH OCH3 3NN NCH +H CH3 3NN H CO3 HS SN OH CO OH3 Homeprazolo acido solfenicoprofarmaco CH CH3 3N NN NOCH OCH3 3N NH CO H CO3 3H SCH CH3 3S+ +H /K –ATPasi S solfenamidespecie attiva 23Figura 15. 85% idrolisi15% ossidazione disattivazioneattivazione COOCH3 clopidogrelN Plavix®, Iscover®S (Sanofi-Aventis, BMS)Cl vendite nel 2005: 6 mld US-$CYP 3A4 COOCH3NO S ClCOOCH3 metabolita attivoinstabile e reattivoNHOOC reagisce irreversibilmente nel fegato(ADP)con il recettore piastrinico P2YHS Cl 12formando un ponte disolfuro 24Figura 16. ADPNHADPNH H CONHH 2OO N NH CONH2 2 ADPNKatG HN ON CONHisoniazide specie attiva 2profarmaco radicale acilicoaltamente reattivo Ninibizione della biosintesi inibizione dell'enzima InhAdegli acidi micolici (reduttasi NADH-dipendente)costituenti essenziali dellaparete cellulare del M. tuberculosis 25Figura 17. O ONH N OH2 HN NHO HOO OH O OH balsalazide5–ASA 26Figura 18. H C3 O OCH 3ONN H OO CH 3amtolmetin guacilinvivoH C OCH3 O 3OH HOH

N2OHN OO CH 3tolmetin glicina guaiacoloFANS iNOS attivatoreprovoca irritazione gastrica riduce l'irritazione gastrica27Figura 19.Targeted Drugs: Rilascio Rene-Selettivo di Sulfametossazoloγ-glutamil2) transpeptidasiO COOHHN NH2HN CH 3OO S O S1) N-acilaminoacidoNH NHO OdeacilasiN NO OCH CH3 3sulfametossazoloAcetil-glutamil-sulfametossazoloentrambi gli enzimi sono presenti in alta concentrazione nel rene28Figura 20. Targeted Drugs: Profarmaci occhio-specifici OCH3O NO N O NHOH HO N NNCH3 SprofarmacoO ossima etereO O O HN O Ndipivefrinaprofarmaco metabolizzato NN20x più velocemente nell'occhio Sche in periferia chetone intermedioO HO H HOH N O NHHO N CH N3 N SHO timololoadrenalina rilasciato metabolicamente(epinefrina) solo nell'occhioentrambi i profarmaci vengono utilizzati per la terapia del glaucoma29Figura 21. OH OHN NCH CH3 3OH OHCH CH3 3CH COOH3terfenadina fexofenadinaprofarmaco specie attivacardiotossico non cardiotossica 30Figura 22.Un Elegante

Esempio di Pro-Prodrug (Brain Targeted)

Figura 23. Fenacetina: Un Pro-Profarmaco

Tossificazione fenetidina (metemoglobinemia)

Tossificazione metabolita N-idrossilato

Tossificazione metabolita chinonico

Bioattivazione N-arachidonoil-p-aminofenolo: potente agonista del recettore vanilloide;

paracetamolo ligando CB1 che inibisce l'uptake dell'anandamide (effetto analgesico)

acido arachidonico

Figura 24. I Profarmaci Antivirali Selettivi Sono Cavalli di Troia

aciclovir

valaciclovir è un prodrug, che viene convertito in un pro-prodrug1) attraverso la monofosforilazione da parte della timidina chinasi virale.

O

NHN