Chimica farmaceutica - i profarmaci

F. Corelli Profarmaci (Prodrugs)

Introduzione

Il ricorso ai profarmaci è un approccio largamente impiegato dall'industria farmaceutica per aumentare l'utilità di un farmaco ovviando a suoi possibili limiti. Una buona percentuale dei farmaci attualmente sul mercato è rappresentata da profarmaci propriamente detti, ma la percentuale sale ulteriormente se si considerano anche i profarmaci parziali ed i soft drugs (vedi oltre): profarmaci campioni di vendita sono, ad esempio, l'aciclovir, l'omeprazolo, la lovastatina, l'enalapril, l'oseltamivir (>1 Mld US $ nel 2005), il clopidogrel (>5 Mld US $ nel 2005).

Nonostante ciò, la legislazione farmaceutica presta scarsa attenzione ad aspetti che riguardano specificamente i profarmaci; inoltre, in chimica farmaceutica una strategia basata su un profarmaco non viene praticamente mai considerata nelle prime fasi del processo di drug design, ma solo quando i classici programmi centrati sulla sintesi di analoghi non riescono a fornire un farmaco con il profilo desiderato.

Cosa allora rende lo sviluppo di un profarmaco tanto speciale ed interessante? I profarmaci forniscono una grande opportunità per ottenere le proprietà fisicochimiche, farmacocinetiche e farmacodinamiche desiderate. Possono essere progettati per superare limiti di natura farmaceutica, farmacocinetica o farmacodinamica di un dato farmaco, come ad esempio insufficiente stabilità chimica, scarsa solubilità, sapore o odore spiacevole, insufficiente assorbimento dopo somministrazione orale, irritazione o dolore, incapacità di attraversare la barriera emato-encefalica, esteso metabolismo presistemico, tossicità. Un campo in sviluppo di grande importanza è quello dei profarmaci razionalmente progettati per arrivare in particolari organi o tessuti.

Non bisogna però dimenticare che molti profarmaci di successo attualmente in uso sono di fatto profarmaci accidentali, cioè composti che non sono stati progettati specificamente come profarmaci e che sono stati riconosciuti come tali solo in un secondo momento o addirittura dopo l'immissione in commercio.

Definizioni

Il termine profarmaco (prodrug) fu introdotto per la prima volta nel 1958 da Adrien Albert per descrivere composti che devono subire biotrasformazione prima di poter esercitare un effetto farmacologico. Secondo questa definizione, i profarmaci sono "agenti terapeutici di per sé inattivi ma che vengono trasformati in uno o più metaboliti attivi".

I profarmaci parziali (limited prodrugs) sono definiti come agenti attivi i cui metaboliti contribuiscono anch'essi all'effetto terapeutico osservato. La definizione di Albert colloca i prodrugs all'opposto dei soft drugs, che sono derivati attivi di analoghi inattivi di farmaci, che vengono inattivati in maniera prevedibile e controllabile dopo avere fornito il loro effetto terapeutico. I farmaci mirati (targeted drugs) sono farmaci o profarmaci che esercitano il loro effetto farmacologico solamente (o prevalentemente) in determinati organi o cellule.

Perché ricorrere alla strategia del profarmaco

Attraverso specifici esempi vediamo ora per quali ragioni principali si può applicare una strategia basata su profarmaci.

Proprietà del farmaco

• Il farmaco non presenta proprietà (solubilità, sapore...) ottimali
  La scarsa solubilità in acqua è un fattore importante che limita la possibilità di somministrazione parenterale del farmaco e la sua biodisponibilità orale. In casi del genere si può pensare di aumentare la solubilità trasformando il farmaco poco solubile in un profarmaco idrosolubile, legando il farmaco ad un gruppo (promoiety) capace di aumentarne la solubilità in acqua ma rimovibile metabolicamente per rigenerare il farmaco attivo. Le promoieties possono essere rappresentate da gruppi neutri, come il polietilen glicole (PEG) a vario peso molecolare (5.000, 20.000, 40.000...), oppure da gruppi elettricamente carichi, come emisuccinati, fosfati, acilsolfonammidi (tutti salificabili come sali sodici), aminoacil coniugati (salificabili come cloridrati al gruppo amminico libero).
• Esempi pratici
  Il cloramfenicolo ha sapore estremamente amaro, che lo rende inadatto alla somministrazione sotto forma di sciroppo. L'esterificazione con acidi grassi trasforma il cloramfenicolo in profarmaci talmente insolubili in acqua da non sciogliersi affatto nella saliva e non presentare pertanto alcun sapore. La sospensione di tali esteri (addizionata di coloranti, aromatizzanti...) si presta assai meglio del farmaco madre all'impiego in pediatria. La destroamfetamina viene somministrata per via endovenosa o per applicazione nasale, ma entrambe queste vie di somministrazione si prestano anche ad un utilizzo improprio del farmaco (abuso). Il profarmaco della destroamfetamina con la lisina non rappresenta un farmaco da abuso, in quanto è invece attivo per os, ha scarsa biodisponibilità nasale (<5%), e rilascia meno del 10% di destroamfetamina dopo somministrazione i.v.

Problemi di biodisponibilità

• Il farmaco non è (sufficientemente) biodisponibile
  A questo scopo è opportuno aumentare la lipofilia del farmaco per aumentarne l'assorbimento passivo a livello intestinale, in molti casi trasformandolo per esterificazione in un profarmaco, che in vivo rigenera il farmaco originario per idrolisi enzimatica e/o chimica. Esempi in tal senso sono forniti dai doppi esteri dell'ampicillina (pivampicillina, bacampicillina), dall'enalapril (ACE inibitore), dalle statine (lovastatina, simvastatina).
• Esempio di inibitori della neuraminidasi
  Un altro interessante esempio dei vantaggi del ricorso a profarmaci per risolvere problemi di biodisponibilità è fornito dagli inibitori della neuraminidasi usati contro le infezioni da virus influenzale di tipo A e B. Il farmaco prototipo è il zanamivir (Relenza®, Glaxo-Wellcome), la cui elevata polarità non consente l'assorbimento intestinale e pertanto il farmaco deve essere somministrato per inalazione. Un altro inibitore delle neuraminidasi è il GS 4071, che analogamente al zanamivir non è assorbito per via orale perché troppo polare. Tuttavia il GS 4071 non è venduto come tale, ma come etil estere, noto come oseltamivir (Tamiflu®, Roche). Questo profarmaco è bene assorbito dopo somministrazione orale ed è rapidamente idrolizzato in vivo dalle esterasi fornendo livelli ematici elevati e sostenuti del farmaco madre.

Seguendo lo stesso approccio sono stati recentemente sviluppati profarmaci di peptidi e peptidomimetici, composti di interesse farmacologico che però soffrono quasi sempre di scarsa capacità di penetrazione delle mucose e di rapida degradazione enzimatica. Il profarmaco O-acetilato del saquinavir, inibitore delle proteasi di HIV, presenta migliore biodisponibilità orale del saquinavir.

Oltre all'ottenimento di profarmaci per aggiunta di promoieties (carrier-linked prodrugs), esistono altre possibilità per ottenere la lipofilia idonea a garantire la biodisponibilità ottimale. Le amidossime, ad esempio, possono essere usate come bioprecursori delle ammidine. Le amidossime sono meno basiche e non protonate a pH fisiologico, per cui consentono di avere un migliore assorbimento intestinale. Le reduttasi presenti nei reni, nel fegato, nei polmoni, nel cervello e nel tratto gastrointestinale convertono rapidamente le amidossime in ammidine. Il ximelagatran è un doppio profarmaco del melagatran ottenuto ricorrendo ad entrambi gli approcci (esterificazione–amidossima) e si prevede che ximelagatran sarà il primo inibitore della trombina attivo oralmente ad entrare nell'uso clinico.

Nel progettare profarmaci mediante l'aggiunta di promoieties (carrier-linked prodrugs) bisogna tenere presente l'esigenza di bilanciare l'aumento di lipofilia, necessario per un ottimale assorbimento passivo, con una sufficiente solubilità in acqua, altrimenti la biodisponibilità orale sarà limitata dalla scarsa dissoluzione. Inoltre dovrebbe essere considerata la potenziale tossicità della promoiety che si pensa di usare oppure si dovrebbero utilizzare promoieties che sono già accettate a livello di registrazione dalle autorità regolatorie e che si sono dimostrate non tossiche. Recentemente (2002) l'acido pivalico spesso usato come promoiety (ad es. pivampicillina) è stato associato ad effetti tossici, come pure la formaldeide che si libera per idrolisi dei profarmaci doppi esteri a ponte metilenico (ad es. pivampicillina). D'altronde l'impiego della acetaldeide, più accettabile dal punto di vista farmacologico rispetto alla formaldeide, introduce nella struttura del profarmaco un centro stereogenico (bacampicillina) che aumenta la complessità, dato anche che i due enantiomeri potrebbero avere profili di attivazione diversi.

Barriera emato-encefalica

• Il farmaco non attraversa la barriera emato-encefalica (blood-brain barrier, BBB)
  Il morbo di Parkinson è provocato dalla degenerazione a livello di substantia nigra delle cellule che producono dopamina, per cui si ha nel SNC uno squilibrio tra attività dopaminergica ed attività colinergica. In teoria si può intervenire o inibendo l'azione dell'acetilcolina o aumentendo l'attività della dopamina. Tuttavia la dopamina non può essere usata come farmaco perché non è biodisponibile, provoca effetti collaterali periferici, è rapidamente inattivata dalle monoaminoossidasi (MAO). La L-dopa è il precursore biogenetico della dopamina ed è usata nella terapia del parkinsonismo come profarmaco della dopamina dotato di assorbimento orale e capacità di permeare la BBB. Una volta entrata nel cervello, la L-dopa viene decarbossilata a dopamina, che può agire solo localmente perché non può riuscire dal SNC attraversando la BBB.