Chimica farmaceutica - i profarmaci
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paracetamolo è a sua volta un profarmaco del p-aminofenolo, che viene coniugato con acido
arachidonico dall’enzima FAAH (Fatty Acid Amide Hydrolase) e l’amide risultante è un potente
agonista del recettore dei vanilloidi e si lega anche al recettore CB1 dei cannabinoidi, impedendo
l’uptake cellulare dell’anandamide (effetto analgesico).
Un pro-profarmaco che consente di avere elevata biodisponibilità orale e direzionamento specifico
verso cellule infettate da HSV (herpes simplex virus) è il valaciclovir (Figura 24). Questo estere
dell’aciclovir con la valina viene riconosciuto dal sistema di trasporto attivo dei dipeptidi PepT1 e
presenta una biodisponibilità orale 5 volte superiore a quella dell’aciclovir stesso. Dopo
l’assorbimento libera aciclovir, che a sua volta è un profarmaco, in quanto per agire contro HSV
necessita di essere fosforilato. La prima fosforilazione è catalizzata solo dalla timidina chinasi
codificata dal virus e presente quindi solamente nelle cellule infettate. Le successive fosforilazioni a
di- e trifosfato vengono rapidamente catalizzazte dagli enzimi cellulari, dando così origine al vero
composto attivo (analogo di un nucleotide naturale) che inibisce la sintesi del DNA virale. Questa
azione è però limitata esclusivamente alle cellule infettate da HSV e l’aciclovir (o il valaciclovir)
rappresenta un esempio di antimetabolita antivirale selettivo (non tossico per le cellule non
infettate) capace di agire come un cavallo di Troia.
Il rilascio selettivo di farmaci citotossici nelle cellule tumorali, senza che siano
contemporaneamente colpite le cellule sane, è una delle sfide principale nel campo della
chemioterapia antineoplastica. La capecitabina, un pro-profarmaco oralmente biodisponibile del 5-
fluorouracile (5-FU), offre un valido esempio di profarmaco attivato da una cascata di enzimi
specifici delle cellule tumorali (Figura 25). Inizialmente come profarmaco del 5-FU si era
sviluppata la 2’-desossi-5-fluorouridina, che veniva idrolizzata a 5-FU dalla timidina fosforilasi, un
enzima presente in maggiore concentrazione nelle cellule tumorali che in quelle normali. Quando
somministrato oralmente però, la 2’-desossi-5-fluorouridina provocava effetti collaterali a carico del
tratto gastrointestinale (diarrea) a causa della formazione di 5-FU a livello della mucosa intestinale.
La capecitabina ha permesso di risolvere questi problemi. Il profarmaco carbammato è stabile
metabolicamente agli enterociti, è rapidamente assorbito intatto per diffusione passiva e trasformato
in 5-FU da una cascata di reazioni catalizzate da tre enzimi: carbossilesterasi (nel fegato), citidina
deaminasi (fegato e preferenzialmente tessuti tumorali), ed infine timidina fosforilasi
(essenzialmente tessuti tumorali). Come risultato si ha la liberazione di 5-FU in alta concentrazione
specificamente all’interno delle cellule tumorali. Bisogna peraltro rammentare che il 5-FU a sua
volta è ancora un pro-profarmaco, che nella cellula cancerosa deve essere trasformato nel
corrispondente desossinucleoside e quindi, tramite vari stadi di fosforilazione, nel nucleotide finale
acido 5-fluorodesossiuridilico, che blocca la sintesi del DNA cellulare inibendo la timidilato sintasi
e di conseguenza impedisce alla cellula tumorale di replicarsi.
Uno sguardo ai soft drugs
Come già precisato, i soft drugs sono derivati attivi di analoghi inattivi di farmaci, che vengono
inattivati in maniera prevedibile e controllabile dopo avere fornito il loro effetto terapeutico. La
8
maggior parte dei soft drugs si basano sulla progettazione di metaboliti inattivi, per cui un
metabolita inattivo (noto o ipotetico) di un farmaco esistente è convertito in un analogo strutturale
attivo. Fluocortin butile, ad esempio, è un soft drug ottenuto esterificando un metabolita inattivo del
fluocortolone (Figura 26). Sebbene sia in commercio come agente antiinfiammatorio topico, il suo
reale vantaggio è limitato dalla scarsa attività intrinseca.
Analogamente, basandosi sul principale metabolita inattivo del metoprololo (farmaco beta-
bloccante) è stato progettato il soft drug adaprololo per il trattamento topico del glaucoma, ma i
risultati di fase II sono stati deludenti e lo sviluppo dell’adaprololo è stato interrotto nel 1995
(Figura 27).
L’approccio complementare prevede invece la progettazione di analoghi soft di un farmaco
esistente, cioè di analoghi strutturalmente molto simili a farmaci noti che possiedono una porzione
metabolicamente labile che possa essere scissa in un unico passaggio in maniera facile e
controllabile per permettere la disattivazione e la detossificazione del farmaco (Figura 28).
I soft drugs svolgono una funzione importante come farmaci sistemici a breve durata di azione (ad
es. esmololo in chirurgia, remifentanil in anestesia).
Quando ricorrere alla strategia del profarmaco
Premesso che non esistono regole fisse e che occorre valutare la situazione caso per caso, il ricorso
alla strategia del profarmaco può essere considerata, eventualmente anche in parallelo con il
classico approccio della progettazione di analoghi strutturali, per risolvere i problemi (solubilità,
biodisponibilità) presentati da un farmaco di alto significato terapeutico e/o per ottenere il suo
direzionamento mirato verso specifici tessuti, limitando la tossicità sistemica.
Schematicamente si possono incontrare due situazioni estreme in un progetto di ricerca per lo
sviluppo di un nuovo farmaco, come riportato in Figura 29.
In definitiva, la strategia del profarmaco dovrebbe essere presa in considerazione quando lo
sviluppo di un agente terapeutico molto promettente ed innovativo è precluso dalle sue deficienze di
tipo farmaceutico o farmacodinamico. 9
Figura 1.
O O
HO HO
O O
Ph NH O Ph NH O
OH OH
2' 2'
Ph O Ph O
OH PEG O
O
HO HO
O O
O O
O
O O O O
O O
H C H C
3 3
5000
paclitaxel 2'-PEG -paclitaxel
: 25 µg/mL
solubilit solubilit : 666 mg/mL 10
Figura 2. O O
F COOH H N
OH OH 2 S N CF
O 3
N
N N N
Cl
HN F
O N Cl H N
2 2
O
cloramfenicolo F H C
3
poco solubile, non i.v. trovaflossacina celecoxib
solubilit < 0.01 mg/mL a pH neutro
O Na
O F COOH O
R N
Na S
OH O COO N
N N N CF
O
O 3
N
F
Cl L-Ala-L-Ala-NH
HN
O N Cl
2 O F H C
cloramfenicolo emisuccinato sodico 3
alatroflossacina
profarmaco solubile e somministrabile i.v. profarmaco molto solubile in acqua profarmaco idrosolubile 11
Figura 3. CO(CH ) CH
2 14 3
OH OH OH O
Cl Cl
HN HN
O N Cl O N Cl
2 2
O O
cloramfenicolo cloramfenicolo palmitato
sapore amaro profarmaco insapore
NH 2
H
NH N
2 NH
2
CH CH O
3 3
destroamfetamina destroamfetamina-Lys
farmaco da abuso profarmaco non da abuso
per via nasale o i.v. attivo per os 12
Figura 4.
NH NH
2 2
H H
H H
N N
S S
O O
N N
O O
COOH O
O O
ampicillina pivampicillina
limitata ottima O
biodisponibilit orale biodisponibilit orale
esterasi
acido pivalico + formaldeide in vivo
NH NH
2 2
H H
H H
N N
S S
O O
N N
O O
COOH O *
O O
ampicillina bacampicillina O
limitata ottima O
biodisponibilit orale biodisponibilit orale
esterasi
acido pivalico + acetaldeide in vivo 13
Figura 5. CH CH
3 3
HO N O N
N N
H H
COOH COOH
O O O O
enalaprilat enalapril 14
Figura 6. HMGŠCoA
H C H C
3 3
reductase
COOH COOH
HO HO
O OH
S–Coenzima A
HMGŠCoA acido mevalonico
COLESTEROLO
H H
O COOH
HO HO
O OH
O O
O O
H H
H C H H C H
CH CH
3 3
3 3
H C H C
3 3
lovastatina metabolita
(lattone) attivo 15
Figura 7.
OH OH
HO HO
OH OH
COOH COOH
O
O
AcNH AcNH
OH
HO HN
H N NH
2 2
zanamivir (Relenza®)
acido sialico
O COOEt O COOH
AcNH AcNH
NH NH
2 2
oseltamivir (Tamiflu®) GS 4071 16
Figura 8. H H
O N O N
O O
H H
N N
N N N N N N
H H
O OH O O
H N H N
2 2 O
O O
saquinavir O-acetil saquinavir
(profarmaco più biodisponibile) 17
Figura 9. H H
HO N N O N N
N N
H H
O O O O O O
esterasi
HN NH N NH
reduttasi
2 2
OH
melagatran ximelagatran
doppio profarmaco
con biodisponibilità orale 18
Figura 10. 19
Figura 11.
Terapia Farmacologica Integrata
Sostituzione della Dopamina nel Morbo di Parkinson
HO NH HO NH
2 2
COOH
HO HO
dopamina L-dopa, profarmaco
OH NH CH
2 3
H
HO N N
N
H O OH CH
3
HO benserazide selegilina
inibitore della inibitore centrale
DOPA decarbossilasi delle MAO
periferica 20
Figura 12. BBB
OH O O
attivazione
N metabolica H N
F NH 2 OH
2
progabide GABA
Cl 21
Figura 13. N O
O
HO NH
N
H OH
OH O
HO O
N
terbutalina bambuterolo
O
O O HN
H
O N
O O
O O S
docarpamina
cardiotonico
doppio profarmaco
biodisponibile per os 22
Figura 14. CH CH
3 3
OCH OCH
3 3
N
N N
CH +
H CH
3 3
N
N H CO
3 H
S S
N O
H CO OH
3 H
omeprazolo acido solfenico
profarmaco CH CH
3 3
N N
N N
OCH OCH
3 3
N N
H CO H CO
3 3
H S
CH CH
3 3
S
+ +
H /K –ATPasi S solfenamide
specie attiva 23
Figura 15. 85% idrolisi
15% ossidazione disattivazione
attivazione COOCH
3 clopidogrel
N Plavix®, Iscover®
S (Sanofi-Aventis, BMS)
Cl vendite nel 2005: 6 mld US-$
CYP 3A4 COOCH
3
N
O S Cl
COOCH
3 metabolita attivo
instabile e reattivo
N
HOOC reagisce irreversibilmente nel fegato
(ADP)
con il recettore piastrinico P2Y
HS Cl 12
formando un ponte disolfuro 24
I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher flaviael di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Chimica farmaceutica e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Siena - Unisi o del prof Corelli Federico.
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