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Processo di attivazione dell'ossigeno e formazione del perferril ossene
Successivamente, si ha una serie di trasferimenti elettroni e, infine, si forma il perferril4+ (o ferrilossene se Fe, ma accade più raramente), che è molto5+ ossene Fe elettrofilo. Questa prima fase prende il nome di dell'ossigenoattivazione molecolare.
L'ossigeno del perferril ossene strappa l'idrogeno radicalico del substrato R-H conformazione di (il ferro diventa 4+) e (radicalico).idrossido perferrico FeOH R∙ Infine, l'idrossido perferrico rilascia un che si lega al substrato, formando così radicale ∙OH 3+ (substrato ossidato), mentre il Fe prende un elettrone e torna allo stato Fe. R-OHN.
N.B.: il meccanismo di idrossilazione del perferril ossene a idrossido perferrico e del R∙ radicalico e R-OH è il seguente:
Quindi, il CYP450 produce radicali ∙OH che poi introduce sul substrato dopo averlo resoradicalico, strappandogli un H∙.
N.B.: ovviamente ci sono diverse eccezioni. Ad esempio, in un alcano, da un gruppo etilico-CH -CH -
Si forma in genere un alcol etilico, anche se a volte (raramente) si forma un alchene.
- Regioselettività delle reazioni:
La regioselettività delle reazioni catalizzate da CYP450 è determinata da:
- Struttura del sito attivo dell'enzima;
- Modalità di interazione enzima/substrato;
- Impedimento sterico;
- Facilità di estrazione del radicale H∙ da RH;
- Stabilità del radicale intermedio R∙.
N.B.: Per definizione, una reazione regioselettiva è una reazione in cui una direzione di rottura o formazione di legame è preferita rispetto a tutte le possibili direzioni. Si dice che una reazione è completamente regioselettiva se il prodotto di reazione predomina sul sito su cui si forma, mentre è parzialmente regioselettiva se il prodotto di reazione predomina su altri siti.
Quindi si va a valutare:
- La stabilità radicale: allilico > benzilico > C terziario > C secondario > C primario > arile;
- Potenziato dalla vicinanza dei metili (che sono ED): Effetto iperconiugativo.
- Idrossilazioni alifatiche e alicicliche
In linea generale, possiamo seguire determinate regole per l'idrossilazione alifatica e aliciclica.
La via metabolica principale del gruppo metilico -CH è l'ossidazione ad idrossimetile (seguita da ossidazione ad aldeide ed infine acido carbossilico, che non viene opera del CYP450 ma delle alcol deidrogenasi, e talvolta l'ossidazione può fermarsi al primo stadio di idrossimetile).
I metili in posizione ad anelli aromatici sono molto stabili perché si forma un radicale benzilico, più suscettibili: questo è perché si formano in para.
Molti farmaci, che a causa della loro elevata emivita possono mediare degli effetti tossici, vengono modificati a livello strutturale introducendo un -CH in para per ottenere un metabolismo più rapido; oppure, si possono aggiungere dei -CH in para quando vogliamo che un farmaco agisca
maggior energia di attivazione rispetto all'ossidazione degli altri composti (alcani, alcheni, alchini), sia perché le isoforme di CYP450 che si occupano degli anelli aromatici sono meno espresse. Possiamo capirlo prendendo in considerazione i barbiturici. Il fenobarbitale ha un'emivita nettamente maggiore rispetto agli altri barbiturici, a causa del gruppo aromatico in posizione 5. Gli altri barbiturici (es. amobarbitale, aprobarbitale, pentobarbitale) presentano delle ramificazioni/insaturazioni, più facilmente attaccabili dalle varie isoforme di CYP450, e quindi hanno un'emivita minore; l'emivita dipende, comunque, anche dalla maggior lipofilia di questi composti.
3. Idrossilazione di alcheni e alchini
L'ossidazione degli alcheni porta principalmente a epossidi stabili, i quali generalmente reagiscono con l'acqua per formare dei dioli (es. carbamazepina).
In altri casi, dall'epossidazione di alcheni terminali si possono formare degli intermedi
formano adotti stabili col gruppo eme (vedi inibitori irreversibili).
Infine, possiamo avere la formazione di che siepossidiriarrangiano con di da unmigrazione gruppi funzionalicarbonio a quello adiacente (es. tricloroetilene).
Gli sono rapidamente ossidati come gli alcheni ma con Inalchini maggior velocità.3+seguito alla formazione del complesso CYP-Fe -substrato, si possono formare dueintermedi: - l’intermedio con il radicale sul carbonio esterno èin grado di alchilare l’anello porfirinico del CYP,legando un N, inibendolo (vedi inib irreversibili);- l’intermedio con il radicale sul carbonio internodiventa un (elettrofilo) che può o reagirechetenecon l’acqua per formare l’acido corrispondente ointeragire con i gruppi amminici presenti sulleproteine.
Capiamo quindi che quando è presente un gruppo alchinico sul farmaco è molto probabileche il suo metabolita si comporti da Infatti, alcuni inibitori irreversibili del
CYP450tossico.sono l'etinil estradiolo e la selegilina (inibitore sia di MAO B che CYP450).
4. N-/O-/S-dealchilazione, deamminazione ossidativa e N-ossidazione
L'esatto meccanismo della dealchilazione ossidativa N-/O-/S- non è chiaro. Possono infatti verificarsi due meccanismi competitivi.
L'ossidazione, in ogni caso, riguarderà con maggior probabilità il carbonio α all'eteroatomo.
Possono formarsi due tipi di radicali.
Prendiamo in considerazione il secondo (adx).
L'idrossido perferrico rilascia il radicale -OH, che si lega in posizione geminale all'eteroatomo (formando un intermedio instabile es. se X=N, se X=O, se X=S).
carbinolammina emiacetale tioemiacetale
Successivamente, si ha la dealchilazione con formazione di un composto carbonilico (aldeide o chetone) e l'eteroatomo.
Dall'altro lato, l'elettrone dell'eteroatomo (essendo abbastanza disponibile) può essere strappato e si forma l'N-ossido.
(-X=O) che è in grado di interagire col ferro del gruppoeme ed inibire l'azione del citocromo. Comunque sia, nella maggior parte dei casi avviene la (la prima reazione didealchilazionecui abbiamo parlato).
N.B.: tutte le reazioni catalizzate dal CYP450, sia che portino all'introduzione di un gruppo-OH sia che portino alla dealchilazione, procedono sempre prima attraversoun'idrossilazione (estrazione di un radicale H, introduzione di un -OH). La dealchilazioneavverrà solo se il -OH è stato introdotto in posizione rispetto all'eteroatomo.αLa dealchilazione di e è una delle più importanti eN-dealchilazione. ammine II IIIfrequenti reazioni metaboliche.
I sostituenti all'N che vengono rimossi sono il metile, l'etile, l'n-propile, l'isopropile, l'n-butile, l'allile e il benzile: in generale, quindi, la dealchilazione si verifica agli alchili piùpiccoli.
Inoltre, si è notato che le
dealchinano rispetto alle ammine IIammine III più velocementeper (presumibilmente perché attraversano più facilmente le membranemaggior lipofiliamicrosomiali, data la lipofilia). Prendiamo come esempio la che può subire piùnicotina,reazioni di ossidazione.Il metile legato all’azoto è abbastanza espostoall’ossidazione, quindi può essere ossidato a -CH OH per2poi essere eliminato come aldeide e lasciare
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