Chimica farmaceutica I

Proprietà dei derivati del salicilato

• Variando il gruppo carbossilico ottengo dei derivati attivi, come Sali, esteri e ammidi. Se effettuo un'omologazione ottengo invece un composto inattivo.

• Posso inserire altri OH, purché venga mantenuto quello in posizione orto (rispetto alla struttura dell'acido salicilico).

• In posizione 3 posso avere l'introduzione di un alchile (es. CH3) che prolunga la durata di azione della molecola e rallenta il metabolismo.

• L'alogenazione aumenta l'attività, ma anche la tossicità.

• Un gruppo amminico in posizione 4 elimina l'azione antiinfiammatoria.

• Posso introdurre un gruppo carbossile in posizione 5, o un gruppo amminico o idrofobico.

Salicilati: oltre all'aspirina, che ha bassa stabilità in soluzione perché si idrolizza, abbiamo:

• Benorilato: ibrido tra aspirina e paracetamolo che si idrolizza in vivo, usato soprattutto come analgesico.
• Diflunisal: più potente come

antinfiammatorio e con azione più prolungata di ASA; il secondofenile aumenta la lipofilia, il legame con le proteine plasmatiche e quindi l'emivita. I due atomi difluoro determinano la non complanarità dei due anelli in modo da mimare tridimensionalmente l'acido arachidonico. Stessa attività di ASA come analgesico e antipiretico. Non ha azione antiaggregante piastrinica. Viene usata nell'artrite reumatoide.

Inibiscono la COX per legame del gruppo carbossilico al gruppo guanidinico dell'Arginina 120 nel sito attivo dell'enzima.

Metabolismo: questi composti in piccola parte sono attaccati dalle esterasi plasmatiche ed degradati ad acido salicilico, escreto come tale. L'acido salicilico può essere soggetto a metabolismo di fase I: si ha ossidazione ad opera del CYP450 (ossidrilazione in posizione 5 a dare acido gentisico), o a metabolismo di fase II (il 75% viene escreto come acido salicilurico, cioè acido salicilico coniugato).

con la glicina, il 15% come coniugato dell'acido glucuronico). Derivati dell'acido Antanilico (i Fenamati): Sono derivati dell'acido N-fenilantranilico. Il gruppo OH dei saliciliati è sostituito con il gruppo bioisostere NH che è sostituito con un fenile, con aumento della lipofilia e legame con le proteine plasmatiche. I sostituenti sul fenile impediscono la complanarità di due anelli. Agiscono in modo analogo ai salicilati, inibendo la ciclossigenasi. Usati a dosi di 0,1-0,25 g 3-4 volte al giorno a causa della breve emivita. Infatti, vengono metabolizzati per ossidazione del metile in 3', e quando questo viene protetto ossidrilato in 4' ed eliminato come glucuronato. Il loro meccanismo di azione è simile a quello dei salicilati, inibendo le COX. Relazione struttura-attività: - la funzione amminica è essenziale in quanto la sua sostituzione con O, CH2, SO2, N-COCH3 determina una significativa diminuzione diattività.

• Il gruppo carbossilico deve essere in posizione orto.
• I sostituenti R1, R2, R3 aumentano l'attività, la ragione potrebbe essere la mancanza di complanarità dei due anelli.
• I due anelli aromatici non devono essere complanari.

Il loro profilo farmacologico non presenta vantaggi particolari rispetto ad altri FANS meglio tollerati. Danno effetti collaterali a carico dell'apparato gastro-intestinale. - Fenamati: (struttura generale ed un esempio dei derivati, vedi slide) l'acido meclofenamico è il membro più attivo della serie come antinfiammatorio. L'acido mefenamico è stato il primo ad essere commercializzato, ha una bassa emivita per via dell'ossidazione del CH3 in posizione 3 (diventa COOH, gruppo carbossilico). L'acido flufenamico è stato ottenuto grazie alla sostituzione del CH3 in posizione 3 con CF3 (gruppo tri-fluoro metilico), che ha le stesse dimensioni del metile. Il problema

è che la molecola viene comunque metabolizzata tramite l’ossidrilazione del carbonio in posizione 4 e poi viene coniugato (è più potente come antinfiammatorio dell’acido mefenamico ma meno come analgesico). L’acido niflumico, isostere dell’acido flufenamico, è usato come antinfiammatorio ed analgesico.

Derivati di acidi aril- e eteroaril- acetici o propionici: sono inibitori competitivi e reversibili della ciclossigenasi. Il carbossile non è legato direttamente all’anello ma è separato da un metile.

- i derivati Arilacetici sono identificati dal suffisso FENAC R=H

- i derivati alfa-Arilpropionici sono identificati dal suffisso PROFEN dove R=CH3 presentano un carbonio chirale con due isomeri configurazionali. L’eutomero è la forma S.

SAR: sostituenti in alfa più voluminosi del CH3 causano una netta diminuzione di attività; all’anello possono essere legati gruppi con carattere prevalentemente

idrofobico o alogeni.

Ibufenac: è il capostipite degli acidi Fenilacetici. È stato introdotto in terapia nel '63 ed è stato ritirato dal commercio nel '68 a causa della sua epatotossicità.

Ibuprofen: è il capostipite degli acidi arilpropionici, ha uno stereocentro che conferisce enantioselettività. È usato per 300 mg 3-4 volte al giorno nell'artrite reumatoide, nell'osteoartrite, etc. È un farmaco ben tollerato e viene eliminato per via renale prevalentemente inalterato.

Nei derivati arilpropionici il metile sul C2 direziona favorevolmente il carbossile verso l'Arginina 120 del sito di legame della COX. L'enantiomero S ha affinità maggiore verso l'enzima rispetto all'enantiomero R.

In vitro l'enantiomero S + è circa 60 volte più attivo dell'enantiomero R -. In vivo questa differenza di attività fra i due enantiomeri è decisamente meno pronunciata.

somministrazione del racemo porta alla escrezione di una miscela dei due enantiomeri in cui prevale S+. Gli studi hanno indicato che in vivo si verifica un'inversione di configurazione dell'isomero R - a S+. Se somministro l'enantiomero S+, ho un rapporto di somministrazione S/R di 95:5 e uno di escrezione di 95:5. Se uso l'enantiomero R-, ho un rapporto di somministrazione S/R di 6:94 e di escrezione 80:20. Se somministro la racemo, che è 50:50, non lo ritroviamo come tale nelle urine ma ritroviamo il 70% dell'S e il 30% dell'R. Questo è dovuto a un'inversione enantioselettiva che avviene solo sulla forma S e non sulla forma R. Per avere un'inversione del centro chirale il primo passaggio è il legame con 1 molecola di acetil-CoA sul carbossile della molecola; successivamente, tramite l'enzima alfa-metil-Acil-CoA racemasi, si stacca l'idrogeno (che era presente in posizione beta), per poi riattaccarsi in

Posizione alfa. Interviene a questo punto della reazione l'enzima idrolasi, che stacca la molecola precedentemente aggiunta di Acetil-CoA, ottenendo in questo modo la conformazione S. La reazione è reversibile fino al passaggio della racemasi, infatti l'enzima riconosce solo la conformazione R. La racemasi è un enzima coinvolto in molte reazioni fra cui la sintesi degli acidi colici.

Prodotti utilizzati:

• Ibuprofene (Moment e Brufen): usato negli stati infiammatori di varia natura, da lievi a moderati, e nelle malattie reumatiche. Buon assorbimento per os. pKa 4,4 99% legato alle proteine plasmatiche.
• Fenoprofene: pKa 4,5 99% legato alle proteine plasmatiche. Stessi usi dell'Ibuprofen venduto come sale di calcio, miscela racemica.
• Chetoprofene (Oki, Fastum): dolori muscolari e articolari, trattamento dell'artrite reumatoide, dell'osteoartrosi e della gotta acuta. Sotto forma di sale di lisina è chimicamente più stabile. pKa 5,9 99%

legato alle proteine plasmatiche. Venduto anche come singolo enantiomero. - Naprossene: pKa 4,3 è 55 volte più potente di ASA ma meno gastrolesivo. 99% legato alle proteine plasmatiche. Viene escreto per il 60% inalterato e dimetilato per il 10% e coniugato con acido glucuronico. Venduto come stereoisomero S+. - Flurbiprofene (Tantum, Froben): trattamento delle infiammazioni e del dolore del cavo orofaringeo, dell'artrite reumatoide e della spondilite anchilosante. pKa 4,4 99% legato alle proteine plasmatiche. - Ketorolac, (Toradol): derivato eteroarilpropionico ciclizzato, indicato come analgesico per trattamenti di breve durata perché gastrolesivo. Attività analgesica paragonabile a quella della morfina, è il più potente ma contrariamente alla morfina non determina depressione respiratoria ed assuefazione. Presenta un pirrolo ciclizzato. - Etodolac: prototipo di una nuova classe di arialcanoici, gli acidi pirancarbossilici. Molto attivo e minore legato alle proteine plasmatiche.

incidenza di disturbi GI a causa della maggiore inibizione della biosintesi delle prostaglandine a livello dei sinoviociti e condrociti reumatoidi rispetto alle cellule della mucosa gastrica. Usato come eutomero S + o in miscela racemica.

Tolmetina: derivato pirrolico che può essere considerato analogo semplificato dell'indometacina. Ha un buon profilo di attività, usato nell'artrite reumatoide e nell'osteoartrosi con attività simile all'Ibuprofen. Ben assorbito per os e ben tollerato.

Diclofenac (Voltaren): Aril-acetico importante considerato un ibrido tra i fenamati e arilacetici. Inibisce sia la ciclossigenasi che la lipossigenasi. È uno dei più potenti ed efficaci farmaci, usato come antinfiammatorio, antipiretico, analgesico. Fatto nel '74 in modo voluto. Il dosaggio è molto più basso rispetto per esempio all'aspirina.

La non complanarità tra i due anelli è fondamentale ed è possibile

Grazie ai due atomi di cloro che danno ingombro sterico, il che impedisce ai due anelli di stare sullo stesso piano. Analogie tra diclofenac e l'acidi meclofenamico (è un fenamato): l'acido meclofenamico ha un CH3 in 3' e un carbossile legato direttamente, mentre nel diclofenac manca il CH3. Anche piccole differenze quindi in strutture simili cambiano molto le azioni: il diclofenac si lega in modo diverso rispetto agli altri visti precedentemente dove il gruppo carbossilico si lega all'Arginina 120. Nel Diclofenac il carbossilico è girato, è orientato in modo opposto rispetto a quello delle altre molecole: la funzione carbossilica è orientata verso Serina 530 e Tirosina 385.

Indometacina e congeneri: altro composto che si può considerare facente parte dei FANS eteroarilacetici. È un composto un po' diverso, con struttura abbastanza caratteristica; la sintesi è stata guidata anche dalle conoscenze che già si avevano.

Presentarono un composto con un indolo, messo per fare composti simili alla serotonina (si era visto che la serotonina poteva avere un ruolo nell'organismo).