Chimica farmaceutica I

Chimica farmaceutica

Introduzione

È una disciplina chimica che comprende molti aspetti anche biologici, medici e farmaceutici. Si occupa dell’aspetto chimico dei farmaci (si capisce come mai la struttura chimica di un farmaco influenza i sistemi biologici). Il chimico farmaceutico è colui che si occupa della scoperta, progettazione, produzione e ottimizzazione (tramite la ricerca produrne sempre di nuova generazione con lo scopo di migliorarli) del farmaco.

I farmaci sono composti che agiscono con sistemi biologici e producono risposte biologiche. Sono sostanze “biologicamente attive”. Molte sostanze sono attive biologicamente, ma solo poche diventano farmaci. Per essere farmaci devono essere sostanze naturali o sintetiche in grado di prevenire, trattare o curare una malattia mediante un’azione chimico-fisica.

Il farmaco ideale è quello che dà l’effetto atteso, nessun effetto collaterale, facile da assumere. Tutti i farmaci possono essere tossici a seconda della dose; è importante perciò conoscere l’indice terapeutico (rapporto tra effetti benefici e tossici). Più basso è il dosaggio, meno effetti collaterali ci sono, quindi la concentrazione è molto importante. Ogni farmaco è un veleno se non si dosa in modo corretto. “Ogni farmaco è un veleno ed ogni veleno è un farmaco”.

Come funziona un farmaco

Un farmaco determina il suo effetto terapeutico concentrandosi nell’organo o nel tessuto bersaglio interagendo con una molecola target, una proteina che costituisce un enzima, un recettore, un canale ionico, modulandone la funzione fisiologica. In genere le molecole target sono o le proteine o il DNA, anche se principalmente sono gli antitumorali e gli antivirali che agiscono su di esso.

Un chemioterapico antibatterico colpisce in modo selettivo il microorganismo patogeno, senza danneggiare le cellule dell’ospite.

Categorie di farmaci

• Farmaci che modulano o bloccano la funzione degli enzimi
• Farmaci che interagiscono con recettori dei neurotrasmettitori modulandone l’effetto

Gli enzimi sono proteine poste sulla membrana cellulare o nel citoplasma, svolgono una trasformazione chimica su una molecola detto substrato. Sono spesso bersaglio di farmaci per bloccare una via metabolica essenziale per un microorganismo patogeno, o modulare la biosintesi di molecole endogene.

I recettori sono proteine sulla membrana, sono il bersaglio dell’azione di neurotrasmettitori. Dopo il legame si ha un aumento o diminuzione intracellulare di alcune specie chimiche responsabili di processi enzimatici che portano alla produzione di una risposta cellulare.

DNA: acido desossiribonucleico, presente nel nucleo; le sostanze che agiscono sul DNA bloccano la replicazione cellulare.

Progettazione dei farmaci

Gli enzimi e i recettori interagiscono con i farmaci in zone ben determinate dalla loro struttura, rispettivamente il sito catalitico ed il sito attivo (o sito di legame). Per la progettazione di nuovi farmaci è importante avere informazioni su queste zone delle molecole bersaglio.

Alcuni enzimi sono stati cristallizzati e sono stati determinati i residui amminoacidici del sito catalitico. Possono essere co-cristallizzati i complessi enzima/substrato o enzima/inibitore per individuare i gruppi che interagiscono tra loro (serve per vedere la loro struttura tridimensionale).

I recettori non possono essere separati dalla membrana, pena alterazione della struttura e della funzionalità. Allo stato attuale quindi non si conosce la struttura del sito attivo, ma si ricavano informazioni indirette dall’osservazione della struttura dei ligandi.

Gli enzimi sono facili da studiare in quanto, anche a livello sperimentale, si può studiare l’attività enzimatica ricreando le situazioni che determinano il comportamento dell’enzima a livello fisiologico.

Effetti secondari e selettività

Gli effetti secondari sono dovuti a interazioni con tessuti non target; si eliminano difficilmente. Si possono diminuire migliorando la selettività di azione e direzionando il farmaco in certi tessuti. Le diverse tipologie dei farmaci necessitano di essere veicolate quanto più possibile all’organo o al tessuto bersaglio.

La parte del farmaco distribuita al tessuto non target diventa potenzialmente tossica e può portare a effetti secondari. Le caratteristiche chimico fisiche del farmaco possono essere modulate per direzionare il farmaco.

La barriera emato-encefalica, che limita l’accesso al SNC di molecole ionizzate e molto polari, consente di veicolare al cervello molecole molto lipofilo. Al contrario una infezione delle vie urinarie richiede un chemioterapico con maggiore idrofilia. La somministrazione per via locale consente di ridurre la distribuzione del farmaco a tessuti non target (es. aerosol di farmaci per patologie polmonari).

Composizione e sintesi dei farmaci

La maggior parte dei farmaci è costituita da composti organici, in genere eterocicli aromatici o non. La produzione industriale usa la sintesi. Serve comprendere le proprietà dei composti organici per capire il meccanismo di interazione farmaco/organismo.

L’attività dei farmaci è dovuta all’interazione tra piccole molecole (200-400 pm) e macromolecole biologiche ad alto peso molecolare tramite una serie di legami che instaurano.

Esempio di farmaco: Aspirina

Aspirina (acido acetilsalicilico): esempio di farmaco ad azione analgesica, antipiretica e antinfiammatoria. Molto tempo prima che fossero disponibili le conoscenze attuali e le moderne tecnologie i chimici farmaceutici avevano dimostrato che le parti essenziali dell’aspirina per avere l’effetto farmacologico erano:

• COOH
• Anello aromatico

Questi due frammenti potevano essere uniti direttamente o spaziati da un carbonio. Solo nel 1975 furono scoperte le prostaglandine, ottenute tramite la cicloossigenasi (COX): la COOX è l’enzima che trasforma l’acido arachidonico in prostaglandine. L’aspirina blocca l’enzima, in quanto vi si lega. Questo perché l’aspirina ha un anello aromatico che ricorda una porzione alifatica dell’acido arachidonico, quindi l’aspirina ha quelle poche porzioni necessarie per far avvenire il legame con le COOX.

Fasi dell'attività dei farmaci

L’attività dei farmaci è suddivisa in tre fasi, ognuna delle quali dipende dalle caratteristiche chimico-fisiche:

• Fase farmaceutica: consiste nella scelta della via di somministrazione o formulazione più appropriata. Le vie di somministrazione possono essere enterali (tramite canale alimentare), via parenterale (farmaci entrano nel torrente circolatorio direttamente o per altre vie non enterali, es. intramuscolo, sottocutanea) o altre vie (aerosol, topica, transdermica o a impianto, ovvero concentrano il farmaco in un tessuto specifico, spray nasale). La formulazione può essere solida, sospensione, soluzione.
• Fase farmacocinetica: riguarda tutti i fenomeni nei quali il farmaco è coinvolto da quando entra nell’organismo a quando ne esce, esclusa l’interazione con il target. Il destino del farmaco nell’organismo (o ADME) può essere l’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l’eliminazione. Se si somministra il farmaco per via sistemica, per agire deve raggiungere il sito di azione tramite una serie di fasi quali assorbimento e distribuzione in quanto il farmaco per esplicare la sua azione deve essere trasportato in concentrazione sufficiente all’organo o al tessuto bersaglio. Il farmaco subisce anche l’azione di enzimi che trasformano chimicamente la molecola per poterla eliminare.
• Fase farmacodinamica: interazione del farmaco con il suo bersaglio biologico costituito da macromolecole come DNA, enzimi e recettori. Riguarda i meccanismi molecolari con cui si esplica l’attività dei farmaci.

Ottimizzazione della farmacocinetica (FK)

L’ottimizzazione della FK (farmacocinetica) è uno dei problemi più difficili da risolvere. Legata alla farmacocinetica è la durata di azione di un farmaco, che entro certi limiti può essere modulata in funzione dello scopo terapeutico che ci si prefigge. Un farmaco analgesico e antipiretico deve agire rapidamente per togliere dolore ed il loro effetto durare per un certo tempo. L’effetto del farmaco deve insorgere rapidamente per distruggere un numero elevato di patogeni e mantenersi nel tempo, per evitare la ripresa della crescita batterica e l’insorgere di ricadute. FD (farmacodinamica) e FK sono caratteristiche che dipendono dalle proprietà chimico-fisiche delle molecole dei farmaci.

Farmaco ad azione sistemica e topica

Un farmaco ad azione sistemica vuol dire che il farmaco entra nel circolo sanguigno, può accedere a tutti i tessuti dell’organismo; un farmaco topico invece è il farmaco usato per uso esterno (collirio, pomata, ecc) e hanno molti meno problemi, inoltre non è importante la farmacocinetica per questo tipo di farmaco. Il circolo ematico è l’obiettivo del sistemico: vi arriva o tramite via orale (apparato gastrointestinale), via rettale o sottolinguale, aerosol, via parenterale o via endovenosa (va direttamente nel sangue → negli altri casi il farmaco deve poter superare le membrane).

Il farmaco all’interno del sangue può legarsi alle proteine plasmatiche, come l’albumina, o essere libero. Dal sangue poi inizia ad uscire: prima di tutto andrà nel sito dell’organo bersaglio dove deve agire, poi andrà a livello di altri organi non target, per poi uscire tramite reni, intestino o polmoni (nel caso di sostanza volatile).

Proprietà chimico-fisiche dei farmaci

Le proprietà biologiche dei farmaci dipendono dalle loro proprietà chimiche e fisiche (sia la farmacodinamica che la farmacocinetica dipendono da queste proprietà). L’assorbimento, distribuzione, metabolismo, eliminazione e interazione con il target sono tutte azioni che dipendono dalle proprietà chimico-fisiche che sono: la solubilità, la ionizzabilità, acidità/basicità, lipofilia, distribuzione elettronica, attività tensioattiva, potenziale redox.

Il sistema biologico può essere considerato come un sistema colloidale, in cui esiste una fase continua che circonda le particelle della fase dispersa. Fase continua: acqua, sali; fase dispersa: proteine, acidi nucleici, grassi. Una molecola di farmaco avrà a che fare sia con un ambiente acquoso, in quanto H₂O è la maggior componente del nostro organismo, sia con delle macromolecole.

I farmaci lavorano a una concentrazione molto diluita (es. 1*10^-6) a causa dell’acqua presente nel nostro corpo (circa 55 litri).

Membrana cellulare e solubilità

Membrana cellulare: il passaggio tramite membrane è di fondamentale importanza perché un farmaco entri nell’organismo e raggiunga il sito di azione. È la struttura con cui il farmaco ha a che fare più frequentemente (il farmaco passa da una cellula all’altra, quindi attraversa continuamente le membrane).

La membrana è formata da proteine e lipidi, in quantità diversa a seconda della membrana stessa. Ha carattere lipofilo in quanto è formata da un doppio strato di fosfolipidi orientati in modo da formare una barriera (teste idrofile: acidi grassi con catena lipofila). Sulla membrana esistono delle molecole proteiche che conferiscono specificità alla membrana stessa. Le proteine che sono presenti sulla membrana possono attraversarla integralmente o rimanere sulla superficie.

I fosfolipidi sono costituiti da lecitine e cefaline, in cui ci sono residui alchilici lineari ad altro numero di atomi di carbonio. La membrana è formata da colesterolo, presente dal 20 al 50%. Quindi il farmaco per penetrare la membrana deve avere carattere lipofilo, ma deve avere anche una certa idrofilia per potersi avvicinare alle teste fosfato. Ci deve essere un equilibrio tra queste due caratteristiche: non ci deve essere un eccesso di nessuna delle due.

La solubilità di composti organici neutri dipende dal coefficiente di ripartizione, mentre la solubilità di composti acidi, basici o anfoteri (come gli AA) dipende anche dal grado di ionizzazione.

Tipologie di sostanze

• Sostanze neutre non ionizzabili: il loro comportamento dipende solo dalla struttura chimica e quindi dalla solubilità espressa dal coefficiente di ripartizione (rapporto tra lipofilia e idrofilia, ovvero la capacità di ripartirsi di una sostanza tra ambiente acquoso e ambiente lipofilo).
• Sostanze acide o basiche: il loro comportamento dipende anche dal grado di ionizzazione che dipende a sua volta dal pH della soluzione (es. acido con pKa di 5 nello stomaco con pH 2 risultano neutri, se arrivano nell’intestino con pH 8 si ionizzano), quindi dipende anche da dove si trovano le sostanze.
• Sali ammonici quaternari: sono sempre ionizzati quindi hanno comportamento di ioni (incompatibili con ambiente lipofilo). Sono sempre carichi.

Solubilità

Per essere assorbita una sostanza deve essere sciolta nei liquidi biologici. Per soluzione si intende una miscela omogenea di due o più sostanze termodinamicamente stabili, filtrabili; per solubilità la concentrazione della sostanza nella soluzione satura. La solubilità in acqua di una sostanza è data dalla presenza di gruppi idrofili (in grado di formare legame idrogeno e/o interazioni polari) in grado di dare forti interazioni con l’acqua (SH, gruppi amminici, eteroatomi); la sostanza si dice idrofila.

Le sostanze lipofile hanno gruppi che fanno interazioni deboli con H₂O (alchili e arili, alogeni, CN, CNS, COOR) e si sciolgono meglio nei solventi apolari. Lipofilia: affinità di una molecola per ambiente lipofilo. La solubilità è importante per la scelta della via di somministrazione, per il passaggio della membrana (per passare la membrana il farmaco deve essere solubilizzato nell’acqua) e per la distribuzione nei tessuti e nel plasma.

I farmaci possono o sciogliersi del tutto a livello dello stomaco o sciogliersi una parte per volta. La solubilità di una sostanza in un solvente corrisponde alla sua concentrazione nella soluzione satura. Una sostanza è del tutto sciolta quando la soluzione è limpida.

Nel considerare la solubilità dei composti usati come farmaci si deve tenere presente la dose che si intende somministrare e la via di somministrazione scelta. Maggiore è la dose maggiore deve essere la solubilità.

I farmaci possono essere salificati, quindi con funzioni acide (-COOH, -SO₃H) o basiche (-N(CH₃)₂, -NH₂) sono spesso usati come sali. I sali di sodio o di potassio e i cloridrati o bromidrati sono più solubili in acqua delle corrispondenti specie neutre di almeno due ordini di grandezza in quanto sono in grado di instaurare interazioni polari forti con le molecole di acqua.

Non tutti i Sali hanno alta solubilità in acqua: il sale potassico della penicillina G è molto solubile in acqua, mentre la penicillina G procaina è poco solubile in acqua (quest’ultima presenta una salificazione di un gruppo carbossilico con un gruppo amminico protonato: diminuisce la solubilità in acqua, aumenta l’idrofobia. Serve per avere un farmaco duraturo nel tempo, che non si esaurisca nelle prime due ore: quindi il sale con una base idrofobica rallenta la solubilizzazione in acqua).

In parte il preparato per l’iniezione può essere costituito da penicillina G potassica e in parte procaina. La penicillina è somministrata solo per iniezione. La salificazione può conferire maggiore stabilità chimica all’aria e alla luce.

Le sostanze ionizzabili sono acidi o basi organiche deboli: sono sostanze che, al pH fisiologico, sono sempre presenti sia in forma ionizzata che in forma neutra (c’è un equilibrio).

Esempi di farmaci

Esempi: Ibuprofene: farmaco acido con gruppo COOH, anello aromatico, ecc. È in parte idrofila e in parte idrofobica. Il gruppo carbossilico condiziona il comportamento della molecola a seconda del pH: nello stomaco sta nella forma neutra; se aumenta la basicità, come nell’intestino, il gruppo carbossilico si ionizza, quindi diventa COO- (il che la rende una molecola solubile in acqua e insolubile nei solventi organici e lipidi). La forma neutra è in grado di passare le membrane per diffusione passiva (passaggio secondo le caratteristiche chimico-fisiche, quindi secondo quanto è solubile). In ambiente basico la forma neutra non passa, ma essendoci sempre un equilibrio tra le due forme in funzione del pH vi sarà l’equilibrio più spostato verso una forma piuttosto che un’altra.

Il diazepam passa sempre la membrana secondo la sua idrofilia. L’esametonio invece è un ammonio quaternario, in realtà non si usa come farmaco anche se è un composto di sintesi, non attraversa mai le membrane (a qualsiasi pH si ha N carico positivamente).

Molecole come l’acetilcolina, neurotrasmettitore, con un azoto con carica positiva permanente, ha sempre la carica positiva indipendentemente dal pH in quanto non sono presenti idrogeni (il catione permanente è sempre ionizzato: non da equilibrio acido-base in funzione del pH).

Acidità e basicità

Acidità/basicità: i farmaci sono acidi o basi deboli il cui grado di dissociazione dipende dal pH della soluzione e dal loro pKa. Il rapporto tra forma ionizzata e non ionizzata viene determinato grazie all’equazione di Handerson-Hasselbach (a seconda della pKa di un acido posso capire questo rapporto in base al pH che ho nella soluzione). C’è sempre un equilibrio tra la forma neutra e ionizzata.

Es. in ambiente basico mi prevale la forma ionizzata, anche se la doppia freccia dell’equilibrio c’è sempre (quindi ci sarà sempre comunque una piccola parte di forma neutra). Via via che la forma ionizzata passa le membrane si ha il passaggio dell’equilibrio verso la forma neutra.

Forma indissociata in genere permette il passaggio delle membrane; forma dissociata no.