Chimica farmaceutica - farmaci anti malaria

Introduzione alla malaria

Tutta colpa di una zanzara. O meglio di un microrganismo unicellulare che vive nel suo stomaco e nelle sue ghiandole salivari. Lei, la zanzara, appartiene al genere Anopheles; lui, il parassita, si chiama Plasmodio e, tra le quattro specie esistenti (falciparum, vivax, ovale e malariae), il più agguerrito è senza dubbio il falciparum. Quando la zanzara in questione punge un essere umano, inietta nel suo sangue il Plasmodio, che qui trova un ambiente favorevole alla sua riproduzione. Comincia perciò a rilasciare parassiti ogni 48 o 72 ore circa, causando in breve tempo l’insorgere della malattia. Poi se un’altra zanzara punge la persona già infettata, il Plasmodio passa nell’insetto sano che diventa, a sua volta, veicolo della malaria. E così via, moltiplicando il fenomeno per milioni di esseri umani e di zanzare. A volte la trasmissione si verifica con la trasfusione di sangue e, occasionalmente, da madre a feto durante la gravidanza. La malaria, inoltre, è particolarmente sensibile alle variazioni climatiche, soprattutto all’innalzamento della temperatura e all’umidità. Non stupisce, quindi, che sia diffusa soprattutto nei luoghi più caldi del mondo e che raggiunga l’apice durante la stagione delle piogge.

I sintomi della malaria

I sintomi dipendono dal tipo di Plasmodio che ne è responsabile e vanno dalla comparsa di febbre ai dolori alle articolazioni e ai muscoli, dal mal di testa al vomito fino alle convulsioni, dall’anemia all’ingrossamento della milza. Il tipico attacco prevede una “fase fredda” per circa mezz’ora, seguita da una “fase calda” con febbre fino ai 42°C che può durare dalle 3 alle 8 ore e infine da uno “stadio di sudorazione” che comporta la fine improvvisa della febbre. Il Plasmodium falciparum può anche attaccare il cervello e dare luogo alla forma più devastante di malaria, la “malaria cerebrale” o “perniciosa” che dagli stati di confusione e delirio può portare al coma e, se i sintomi vengono trascurati, alla morte.

Le specie di Plasmodio

La malaria umana è causata da quattro specie diverse di parassita che prendono il nome collettivo di Plasmodium: P. Falciparum, P. Vivax, P. Ovale, P. Malariae. Il parassita della malaria non è un batterio e non è un virus. È una forma di vita unicellulare sofisticata come le cellule dei nostri corpi. È l'opposto delle nostre cellule immunitarie: passando da persona a persona tramite le punture delle zanzare, il parassita assume un "travestimento" diverso ad ogni infezione, evitando il sistema immunitario della vittima e molte delle precedenti esperienze malariche che questa può aver subito. In breve, il parassita ha perfezionato il trucco, in milioni di anni e trilioni di infezioni, di tendere imboscate tutte le volte, come se fosse il primo attacco, per questo è difficile trovare un vaccino.

Parassiti e trasmissione

Due di essi sono molto comuni: il P. Falciparum è la specie più aggressiva ed è in aumento a livello mondiale. Si può trovare ovunque ma è più diffuso in Africa e provoca spesso il decesso dovuto a coma o anemia. Il P. falciparum si sviluppa rapidamente nel corpo e i sintomi si manifestano di solito entro due settimane. Il P. Vivax è esteso in tutta l'Asia, l'Africa, il Medio Oriente, l'Oceania e l'America; può provocare infezione e debilitare, ma raramente uccide. Non tutti quelli che vengono infettati dal parassita si ammalano, alcuni sono portatori sani. Una zanzara può succhiare sangue da un portatore sano, ed alcune settimane più tardi, emettere il parassita in un'altra persona che può essere più vulnerabile.

Forme di malaria e ricadute

Il Plasmodium ovale e il Plasmodium vivax possono rimanere quiescenti nel fegato per molti mesi. Ricadute delle malattie causate dalla persistenza di parassiti nel fegato possono apparire dopo mesi e, occasionalmente, fino a 4 anni dopo l'esposizione. Il parassita incuba nel fegato, poi entra in circolazione nel sangue, dove invade i globuli rossi e comincia a replicarsi, provocando la malattia e provocando delle ricadute. La febbre è il primo sintomo, è ciclica come i parassiti che distruggono un gruppo di cellule del sangue sempre in maggior numero rispetto al ciclo precedente, può arrivare fino a 41°C (106°F). Dopo diverse ore la febbre crolla e insorgono i brividi. Questo ciclo si ripete e dura da due a quattro giorni a seconda del tipo di plasmodio.

Tipi di febbre malarica

Il tipico attacco prevede uno "stadio freddo" (20-60 min.), con brividi violenti, seguito dallo "stadio caldo" con febbre fino ai 42°C che dura 3 / 8 ore e infine uno "stadio di sudorazione" con interruzione improvvisa della febbre. Il Plasmodium vivax provoca la febbre terzana benigna, il Plasmodium falciparum provoca la febbre quartana maligna, il Plasmodium malariae provoca la febbre quartana. La denominazione "terzana" o "quartana" si riferisce al numero dei giorni nei quali ricorre la febbre.

Ciclo del parassita

I parassiti malarici si riproducono in due cicli evolutivi: uno nella zanzara (fase sessuata), uno nell'uomo (fase asessuata). Nella zanzara i parassiti, succhiati con il sangue dell'uomo, evolvono in microgametociti (forme maschili) e macrogametociti (cellule uovo). Questi due elementi si uniscono formando "anfionti", i quali divenuti "sporozoiti" nell'intestino della zanzara-risalgono nelle ghiandole salivari e vengono inoculati all'uomo attraverso la puntura (morso). Nell'uomo ha luogo la fase asessuata di vita del parassita malarico: gli sporozoiti (della grandezza di 15 micron) invadono i globuli rossi trasformandosi in "trofozoiti" e in "merozoiti". Indi i globuli rossi parassitati si rompono liberando merozoiti, i quali vanno a parassitare altri globuli rossi. Poiché ad ogni ciclo corrisponde un accesso febbrile, insorge una febbre intermittente ogni tre o quattro giorni.

Forme di malaria e periodo di incubazione

La terzana benigna, che ha un periodo di incubazione di 10-12 giorni, mostra accessi febbrili ogni 48 ore. Ha spontaneamente una durata di un paio di anni, e tende a recidivare con facilità. La terzana maligna, che ha un periodo di incubazione di 8-12 giorni, presenta accessi febbrili ogni 48 ore, ma la febbre è spesso irregolare e può anche ricomparire ogni giorno. Comporta un'anemia piuttosto intensa, con grave deperimento organico, e se non ben trattata ha esito letale. La quartana, che ha un periodo di incubazione di 20-30 giorni, mostra accessi febbrili ogni 72 ore (1 accesso febbrile + 2 di non febbre); tende a persistere molto a lungo e a recidivare.

Distribuzione geografica della malaria

• Zone tropicali e subtropicali: Plasmodium falciparum, malaria terzana maligna, ciclo eritrocitario di 48h.
• Zone tropicali, subtropicali e temperate: Plasmodium vivax, malaria terzana benigna, ciclo eritrocitario di 48h, recidive da ipnozoiti.
• Africa tropicale: Plasmodium ovale, malaria terzana benigna, ciclo eritrocitario di 48h, recidive da ipnozoiti.
• Zone tropicali e subtropicali: Plasmodium malariae, malaria quartana, ciclo eritrocitario di 72h.

Diagnosi e farmaci antimalarici

La diagnosi delle singole forme si basa sull'esame dello "striscio" di sangue (una goccia di sangue del paziente distesa sottilmente su di un vetrino), che consente di rilevare e di caratterizzare il parassita. La malaria cerebrale è la più devastante, è trasmessa solo dal P. falciparum. Se ci sono farmaci antimalarici, questi spesso sono inutili perché i parassiti sono sempre più resistenti ai farmaci. La situazione della malaria va peggiorando in molte aree, e la prevenzione ed il trattamento della malaria da P. falciparum sta diventando più difficile, perché la resistenza del parassita ai farmaci antimalarici sta aumentando e diventando più diffusa geograficamente.

Prevenzione della malaria

In molti paesi dell'Asia, dell'area mediterranea orientale e del Sud America dove c'è malaria, le aree urbane principali sono libere dalla trasmissione della malattia, sebbene questo non sia necessariamente vero nelle loro periferie o nelle aree urbane principali dell'Africa e dell'India. Mentre vi è comunemente molto meno rischio di contrarre la malaria ad altezze superiori ai 1.500 metri, la malattia può manifestarsi, in condizioni climatiche di caldo, fino ad altezze superiori ai 3.000 metri. Il rischio di infezioni può anche variare secondo la stagione.

Storia della malaria e controllo delle zanzare

Oggi la malaria è il flagello dei paesi più poveri, dell’Africa soprattutto, ma fino a 50 anni fa infestava anche l’Europa e gli Stati Uniti (in Italia l’epidemia si concentrava nell’Agro Pontino, lungo il delta del Po e in Sardegna). La sua sconfitta nei paesi industrializzati e, negli stessi anni, anche in alcuni paesi tropicali, quali l’India, è stata merito dell’uso estensivo del Ddt, unito alla somministrazione di alcuni farmaci antimalarici. Ma il successo di questa strategia è durato poco: l’estromissione dal commercio del Ddt e lo sviluppo della resistenza ai farmaci in uso hanno provocato, nei paesi caldi e più poveri, una rapida risalita dei tassi di mortalità e morbilità.

Ricerca genetica sulla malaria

Tuttavia, sebbene nessun programma internazionale di disinfestazione sia riuscito sinora a debellare zanzara e parassita, la ricerca genetica ha consentito, se non altro, di mettere a nudo uomo, zanzara e Plasmodio. Infatti, dopo la mappatura del genoma umano pubblicata nel febbraio 2001 dalle riviste Nature e Science, un consorzio internazionale di ricercatori è riuscito a disegnare le mappe prima del genoma dell’Anopheles gambiae, la zanzara portatrice del Plasmodio che infesta l’Africa, poi dello stesso Plasmodium falciparum, annunciate sulle medesime riviste nell’ottobre 2002. Oggi perciò si conoscono 1400 geni dell’Anopheles gambiae, alcuni coinvolti nella risposta immunitaria dell’insetto contro il parassita, altri nell’eliminazione delle sostanze contenute negli insetticidi, altri ancora nell’attrazione dell’animale verso il sangue umano.

Genetica del Plasmodio

Del Plasmodio sono stati identificati 14 cromosomi e 5300 geni, in gran parte coinvolti nel processo che consente al Plasmodio di evitare la reazione del sistema immunitario della vittima e di “travestirsi” in modo diverso ad ogni infezione. Restano aperti, insomma, numerosi fronti di indagine e spetterà ora alla proteomica spiegare il funzionamento di questi geni.

Farmaci per profilassi e terapia

Farmaci antimalarici

Schizonticidi tessutali: Primachina

• Efficaci contro la forma esoeritrocitaria primaria di P. Falciparum e P. Vivax
• Contro gli ipnozoiti di P. Vivax e P. Ovale
• Utilizzo: Profilassi causale, terapia delle recidive

Schizonticidi ematici: Clorochina, Chinina, Meflochina

• Dotati di azione schizonticida pirimetamina, proguanil, sulfamidici e, in basso grado, primachina attivi contro la fase eritrocitaria del ciclo
• Utilizzo: Terapia soppressiva degli attacchi acuti

Gametocidi: Primachina

• Distruggono le forme sessuate di tutti e quattro i plasmodi nel sangue
• Utilizzo: Limitazione dell’infezione nelle aree endemiche

Sporontocidi: Pirimetamina, Cloroguanide

• Inibiscono la formazione delle oocisti e degli sporozoiti del parassita nelle zanzare
• Utilizzo: Limitazione dell’infezione nelle aree endemiche

Chinino

(Chinoline-Metanolo) All'inizio dell'800 i chimici cercarono di isolare la sostanza attiva dalla droga, così nel 1820 Pellentier e Caventou scoprirono l'alcaloide Chinina, per la cui sintesi si dovette aspettare un altro secolo (Rabe, nel 1929). Il chinino, somministrato per via endovenosa, è tuttora la nostra arma più efficace nel trattamento della malaria grave, portando velocemente ad una clearance della parassitemia ed allo sfebbramento. Gli effetti collaterali più frequenti sono conosciuti sotto il nome di Chinconismo (nausea, cefalea, vertigini, disturbi visivi ed uditivi). In alcuni casi si può osservare una perdita permanente dell'udito. Il chinino stimola le cellule β del pancreas, inducendo una ipoglicemia, soprattutto l'uso per via parenterale deve quindi essere accompagnato da somministrazione di glucosio per via endovenosa, sotto stretto monitoraggio dei valori glicemici. È controindicato in pazienti con disturbi della conduzione cardiaca e non dovrebbe essere usato in pazienti digitalizzati oppure sotto terapia con warfarin. Le prime resistenze sono state segnalate già nel 1910 in Brasile. Si è visto però che le resistenze al chinino scomparivano, quando diminuiva la pressione farmacologica.

Attualmente troviamo resistenze di tipo RII e molto raramente di tipo RIII in Cambogia, Sud-Vietnam ed in alcune aree della Tailandia. Fino alla scoperta della Clorochina, è stato il principale farmaco nel trattamento della malaria. Ora sta tornando ad avere uno spazio dove si è sviluppata una resistenza alla Clorochina. Il chinino è un potente schizonticida del sangue efficace contro tutte e quattro le specie di plasmodio. È un farmaco eritrocita e non ha effetto sulla fase eso - eritrocita o gametocita. Il suo meccanismo di azione è simile alla Clorochina e interferisce anche con il DNA del parassita. È assorbito bene dall'intestino. L'80% si lega a proteine del plasma, l'emivita è di 10 ore e viene metabolizzato dal fegato ed espulso con le urine in 24 ore.

Clorochina

(4-Aminochinolina) La clorochina è uno schizonticida ematico rapido. Raccomandata per le aree dove è la specie predominante Plasmodium vivax (Algeria, Marocco, Iraq, Siria, Turchia, Azerbaijan, Nord-Iran e Cina, eccetto la Cina del Sud, inclusa l'isola di Hainan) e dove Plasmodium falciparum è sensibile alla clorochina. È entrata in uso dal 1940 ed è attiva contro tutti i plasmodi patogeni per l'uomo. La clorochina è somministrata in profilassi alla dose unica settimanale di 5 mg di sostanza base/kg di peso corporeo ossia 300 mg (di sostanza base)/settimana.