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UTILIZZO: PROFILASSI CAUSALETERAPIA DELLE RECIDIVESCHIZONTICIDI EMATICI: CLOROCHINA, CHININA, MEFLOCHINA;
sono anche dotati di azione schizonticida PIRIMETAMINA, PROGUANIL, SULFAMIDICI e, in basso grado, PRIMACHINA attivi contro la fase eritrocitaria del Ciclo
UTILIZZO: TERAPIA SOPPRESSIVA DEGLI ATTACCHI ACUTI
GAMETOCIDI: PRIMACHINA distruggono le forme sessuate di tutti e quattro i plasmodi nel sangue
UTILIZZO: LIMITAZIONE DELL'INFEZIONE NELLE AREE ENDEMICHE
PORONTOCIDI: PIRIMETAMINA, CLOROGUANIDE Inibiscono la formazione delle oocisti e degli sporozoiti del parassita nelle zanzare
UTILIZZO: LIMITAZIONE DELL'INFEZIONE NELLE AREE ENDEMICHE
10(Chinoline-Metanolo)Chinino All'inizio dell'800 i chimici cercarono di isolare la sostanza attiva dalla droga, così nel 1820 Pellentier e Caventou scoprivano l'alcaloide Chinina, per la cuisintesi si dovette aspettare un altro secolo (Rabe, nel 1929). Il chinino, somministrato per via endovenosa, è tuttora la nostra arma
più efficace nel trattamento della malaria grave, portando velocemente ad una clearance dell'aparassitemia ed allo sfebbramento. Gli effetti collaterali più frequenti sono conosciuti sotto il nome di Chinconismo (nausea, cefalea, vertigini, disturbi visivi ed uditivi). In alcuni casi si può osservare una perdita permanente dell'udito. Il chinino stimola le cellule β del pancreas, inducendo una ipoglicemia, soprattutto l'uso per via parenterale deve quindi essere accompagnato da somministrazione di glucosio per via endovenosa, sotto stretto monitoraggio dei valori glicemici. È controindicato in pazienti con disturbi della conduzione cardiaca e non dovrebbe essere usato in pazienti digitalizzati oppure sotto terapia con warfarin. Le prime resistenze sono state segnalate già nel 1910 in Brasile. Si è visto però che le resistenze al chinino comparivano quando diminuiva la pressione farmacologica. Attualmente troviamo resistenze di tipo
RII e molto raramente di tipo RIII in Cambogia, Sud-Vietnam ed in alcune aree della Tailandia. Fino alla scoperta della Clorochina, è stato il principale farmaco nel trattamento della malaria. Oratornando ad avere uno spazio dove si è sviluppata una resistenza alla Clorochina. Il Chinino è un potente schizonticida del sangue efficace contro tutte e quattro le specie di plasmodio. È un farmaco eritrocita e non ha effetto sulla fase eso - eritrocita o gametocita. Il suo meccanismo di azione è simile alla Clorochina e interferisce anche con il DNA del parassita. È assorbito bene dall'intestino. L'80% si lega a proteine del plasma, l'emivita è di 10 ore e viene metabolizzato dal fegato ed espulso con le urine in 24 ore.
(4-Aminochinolina) Clorochina (CHL)
La clorochina è uno schizonticida ematico rapido. Raccomandata per le aree dove è la specie predominante (Algeria, Marocco, Iraq, Siria, Plasmodium vivax Turchia, Azerbaijan,
Nord-Iran e Cina, eccetto la Cina del Sud, inclusa l'isola di Hainan) e dove è sensibile alla clorochina. È entrata in uso dal 1940 ed è attiva contro tutti i plasmodi patogeni per l'uomo. La clorochina è somministrata in profilassi alla dose unica settimanale di 5 mg di sostanza base/kg di peso corporeo ossia 300 mg (di sostanza base)/settimana. È una base debole, e si concentra nel lisosoma dei parassiti, possibilmente con un meccanismo di concentrazione del farmaco parassita-specifico. La sua attività maggiore è rivolta contro i trofozoiti, distrugge anche i gametociti di P. vivax, P. malariae ed P. ovale, mentre non agisce sui gametociti di P. falciparum, non ha effetto su sporozoiti, hipnozoiti o gametociti. Il risultato della digestione dell'emoglobina da parte dei parassiti, l'eme, è molto tossico per i parassiti stessi e quindi l'eme- plasmodio -polimerasi lo trasforma in una sostanza.innocua per il parassita, un pigmento rosso associato alla malaria. La clorochina interdice questa trasformazione e in questo modo l'eme uccide il parassita per membranolisi. La clorochina provoca anche la frammentazione dell'RNA del parassita e interferisce con il suo DNA. Viene rapidamente assorbito (tmax 1-3 ore). La quota di assorbimento raggiunge quasi il 100%, in tutti i tessuti, anche in caso di diarrea. Nei casi di malaria sensibile alla Clorochina, riduce la febbre e libera il sangue dai parassiti entro 24 ore. La sua concentrazione nelle emazie non infette è 5 volte superiore alla concentrazione plasmatica, mentre nelle emazie infette da P. falciparum clorochino-sensibile può raggiungere addirittura 500 volte la concentrazione plasmatica. Si accumula anche nei leucociti e nelle piastrine, questi ultimi perdono la clorochina durante la coagulazione e questo spiega il fatto che la concentrazione plasmatica è minore di quella sierica. Viene somministrata oralmente,
addominale e rush cutaneo. In pazienti africani si osserva frequentemente prurito. Disturbi del visus, come ad esempio difficoltà di messa a fuoco, osservati sotto terapia, sono generalmente reversibili e non devono essere confusi con la retinopatia irreversibile che si può instaurare dopo assunzione del farmaco per lunghi periodi. Il rischio di una retinopatia inizia dopo l'assunzione di 100 g di clorochina base. La retinopatia indotta dalla clorochina è probabilmente dovuta alla alta affinità della clorochina alla melanina retinica.
Altri effetti collaterali associati all'uso prolungato della clorochina sono una perdita di pigmentazione dei capelli (reversibile) ed eruzioni cutanee. La clorochina ha inoltre un effetto fotosensibilizzante ed è controindicata in pazienti affetti da psoriasi.
Antagonisti del folato
Gli antagonisti sono farmaci che colpiscono la sintesi e l'utilizzazione del folato. Sono la Pirimetamina (2,4,diaminopyrimidine) e il
Progaunil e vennero introdotti dopo la seconda guerra mondiale. Essi agiscono inibendo la diidrofolato riduttasi necessaria per sintetizzare il tetraidrofolato, un precursore della sintesi del DNA del parassita. Hanno una struttura simile al trimetoprim (dell'anello di pteridinedella diidrofolato riduttasi) e sono così in grado di rendere impossibile la sua attività. La pirimetmina, entrata in uso dopo il 1940, venne usata prevalentemente per la profilassi ed come adiuvante nella terapia, ma la sua attività schizonticida era molto presto compromessa dall'insorgenza di resistenze al farmaco, soprattutto là dove veniva usato su larga scala in forma di sale medicato per la profilassi. Già due anni dopo le profilassi di massa con la pirimetamina si osservavano le prime resistenze che precludevano l'uso della sola pirimetamina a scopo di profilassi. Dopo la scoperta dell'effetto sinergico dei sulfamidici e sulfoni, che amplificavano
L'attività della pirimetamina aumentava fino a 100 volte e diminuiva anche l'insorgenza delle resistenze. La pirimetamina tornò ad essere usata negli anni '70, maggiormente in un contesto terapeutico come farmaco alternativo per forme di malaria clorochino-resistenti. Negli anni '80 però sono insorte resistenze alle associazioni sulfamidici-pirimetamina, inizialmente in Sud America ed in Sud Est Asia, poi in Africa tropicale. L'effetto schizonticida della pirimetamina è dovuto alla inibizione di un enzima, la DHFR (deidrofollatoriduttasi) plasmodiale. Negli anni '50 fu sintetizzata la sulfadoxina, sulfamidico a lunga azione. Studiando l'attività antimalarica di questo farmaco, si scoprì che potenziava l'effetto degli DHFR inibitori. Siccome sulfadoxina e pirimetamina hanno un tempo di emivita molto simile, i due componenti sono stati associati e questa associazione sulfadoxina-pirimetamina prese un posto importante nella terapia.
a per lunghi periodi di tempo devono essere sottoposti a controlli regolari della funzionalità degli occhi, poiché la clorochina può causare danni alla retina. Altri effetti collaterali comuni includono disturbi gastrointestinali come nausea, vomito e diarrea, così come mal di testa e vertigini. In alcuni casi, la clorochina può causare anche disturbi del ritmo cardiaco, quindi è importante monitorare l'ECG durante il trattamento. È fondamentale seguire attentamente le istruzioni del medico e non interrompere improvvisamente l'assunzione del farmaco senza consultarlo.
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