Chimica farmaceutica e tossicologica - parte generale

Reazioni chimiche e alterazioni del composto

H O OH O O2 +- 2 H+- 2 HH O 2O O OR RO O O++ 2 H++ 2 HH O ac. deidroascorbicoac. monodeidroascorbicoCOOHH OHH O H OOH OCH OH2ac. 4 treonico COOHH O OHCOOH ac. 2,3, - dichetogulonicoCOOHac. ossalicoRacemizzazionePuò determinare una riduzione dell’attività terapeutica.La velocità dipende dalla temperatura, pH, luce ed altri catalizzatori.Reazioni varieDecarbossilazione: acido para-aminosalicilico m-aminofenoloDecomposizione: H O H O + ½ O2 2 2 2Reazioni sequenziali: para-aminobenzoati ac. Aminobenzoico anilinaAlterazioni di tipo microbiologicoPossono causare: Infezioni da germi patogeniTossicità da prodotti metabolici microbiciPerdita di attivitàAumento dell’instabilità per: IdrolisiOssidazioneRiduzionePrevenzione Produzione in condizioni di asetticitàSterilizzazioneAddizione di sostanze conservantiProve clinicheRegolamentoD.L. 25/4/96 n°161 disciplina autorizzazioni, condizioni di sperimentazione e diritti dei

sulla sicurezza e tollerabilità del farmacoFase IIStudio dell'efficacia del farmaco su un numero limitato di pazientiFase IIIEstudio dell'efficacia e della sicurezza del farmaco su un numero più ampio di pazientiFase IVStudio post-marketing per monitorare l'efficacia e la sicurezza del farmaco dopo la sua commercializzazione

su attività farmacodinamica, dosaggio e tollerabilità

Trattamento anche di soggetti ammalati provenienti da cliniche specialistiche

Fase II

Riconoscimento dell'effetto terapeutico su 50 - 300 pazienti

Attività terapeutiche

Spettro d'attività

Effetti collaterali

PROTOCOLLO SPERIMENTALE

Controindicazioni

Compatibilità

Se la fase 2 si rivela efficace abbiamo la

Fase III

Indagine più approfondita e più ampia per periodi di durata variabile (500 - 1000 persone)

Periodo di utilizzazione

Richiesta di registrazione e commercializzazione

VALUTAZIONE FINALE

Giudizio complessivo sulle ricerche che ne dichiari l'attività e l'innocuità

Fase IV

Registrazione

Introduzione in commercio

Utilizzazione più estesa

Fase di vigilanza che deve confermare le caratteristiche del farmaco e far valutare i rischi connessi con l'uso.

NEL PERIODO DI STUDI PRECLINICI E VALUTAZIONI CLINICHE

Industria farmaceutica

Autorità sanitaria Informazioni del medico Collaborazione del paziente Eseguono accertamenti sull'utilità terapeutica e sull'innocuità del farmaco: 1. Giusta scelta del medicamento 2. Conoscenza della farmacodinamica e della farmacocinetica 3. Esatto dosaggio e durata del trattamento 4. Valutazione degli effetti collaterali indesiderati 5. Valutazione delle interazioni del farmaco 6. Riscontro chimico-clinico sull'andamento della terapia Tutto questo al fine di garantire la massima sicurezza nell'utilizzazione del farmaco. Brevetto Assicura all'inventore, o a chi per lui, il diritto di utilizzazione esclusivo dell'invenzione per un periodo di tempo limitato e variabile da Stato a Stato. Si può brevettare: - Nuovo prodotto - Prodotto ottenuto con procedimenti nuovi - Procedimento - Uso - Composizione L'invenzione deve avere carattere di: - Novità - Inventività - Industrialità Mentre i requisiti di novità e inventività possono variare da Stato a Stato.

industrialità hanno carattere oggettivo, l'inventività è più soggettiva e quindi può generare contenziosità.

Durata di un brevetto

• Brevetti europei: protezione per 20 anni ma 8-12 anni sono necessari per lo sviluppo del farmaco.
• Brevetti U.S.A.: protezione per 17 anni più 5.
• Altri paesi (Brasile, Turchia, ecc.): non garantiscono protezione brevettuale.

Momenti dell'azione di un farmaco

1. Forma farmaceutica
2. Somministrazione
3. Disgregazione in granuli e disaggregazione
4. FASE FARMACEUTICA in fini particelle.
5. Passaggio in soluzione e liberazione del principio attivo
6. Diffusione al sito di assorbimento
7. FASE Assorbimento e passaggio nel torrente circolatorio
8. FARMACOCINETICA Distribuzione ed accumulo
9. Metabolismo
10. Eliminazione
11. FASE Interazione farmaco-sitoaccetore
12. FARMACODINAMICA (recettore a sito di legame) nella biofase
13. EFFETTOFASECHEMIOTERAPICA Si riscontra nel caso in cui l'azione del farmaco si esplica su un biosistema estraneo all'organismo

sanguigno. Il farmaco può essere assorbito attraverso diverse vie: topica, sistemica e sistemiche. La via topica comporta un effetto locale e un scarso assorbimento, mentre la via sistemica permette un effetto a livello sistemico e il passaggio nella circolazione sanguigna. Le vie sistemiche possono essere enterali (sublinguale, orale, rettale) o parenterali (intravascolare, intramuscolare, sottocutanea, inalazione, transdermica). L'azione del farmaco dipende dalla modalità di somministrazione. Ad esempio, l'assorbimento molto profondo avviene con l'iniezione intramuscolare (45 mg) o endovenosa (30 mg), mentre l'assorbimento profondo avviene con l'iniezione sottocutanea (45 mg) o la somministrazione rettale (45 mg). L'assorbimento leggero avviene con la somministrazione orale (45 mg). Il tempo di concentrazione ematica indica l'inizio, l'intensità e la durata dell'azione di un farmaco in base alla modalità di somministrazione. Le curve di livelli ematici mostrano la concentrazione del farmaco nel tempo per tre diverse formulazioni (A, B e C) che rilasciano il principio attivo in momenti diversi. La fase farmacocinetica si divide in assorbimento, trasporto, distribuzione, metabolismo ed eliminazione. L'assorbimento avviene quando il farmaco passa dal sito di applicazione al flusso sanguigno.

Il sistema circolatorio attraversa membrane biologiche. Si esprime in Biodisponibilità, che è la capacità di un farmaco somministrato di essere assorbito e di passare nel torrente circolatorio, espressa in percentuale di dose di farmaco somministrato.

Le membrane cellulari hanno diverse funzioni:

• Barriera lipofila contro passaggi di sostanze idrosolubili
• Superficie che lega enzimi ed altre proteine
• Barriera di separazione fra due soluzioni a diverso potenziale elettrochimico

Esistono diversi tipi di membrane:

TIPO 1:

• Impedisce il passaggio di ioni, permette quello di sostanze neutre
• Consente la diffusione delle molecole lipofile (elevato coefficiente di ripartizione olio/acqua)
• Sostanze con elevato coefficiente di ripartizione, entrano facilmente nella membrana ma lalasciano difficilmente

TIPO 2:

• Consente una diffusione facilitata da un trasportatore (carrier)
• Legame reversibile molecola-carrier
• Passaggio all'interno della membrana
• Rilascio della molecola

TIPO 3:

• Consente il passaggio contro un gradiente di potenziale

conseguente consumo di energiaƒ Il trasportatore nella combinazione con la sostanza subisce trasformazione chimicaƒ A volte è presente "a macchie" nella membrana di tipo 1TIPO 4 ƒ Differisce dal tipo 1 per la presenza di pori che consentono il passaggio di certe sostanze e ne impediscono quello di altre in base al peso molecolare o alla carica (ioni)Meccanismi di trasportoTrasporto passivoDiffusione attraverso la membrana MEMBRANA compartimento compartimento che riceve il che cede il farmacoPer le sostanze lipofile il processo è più efficace farmaco bPer le sostanze idrofile o ioniche il trasporto è dipendente dal grado di ionizzazione che dipende a Cosua volta dal pH e dal pKa CiEs.: sostanze organiche non ioniche, basi e fase acquosa fase acquosaacidi organici deboli. q S DLa velocità può essere descritta dall'EQUAZIONE DI FICK: = ( Co - Ci ) P∆tdove P = coefficiente di ripartizione del farmacovalore espresso dal

tramite un trasportatore, ma non richiede energia. Il trasportatore facilita il passaggio del farmaco attraverso la membrana, ma non contro gradiente di concentrazione. Es.: glucosio, aminoacidi, vitamine idrosolubili. Trasporto passivo Avviene per diffusione attraverso la membrana, seguendo il gradiente di concentrazione del farmaco. Non richiede energia. Es.: gas, alcol, anestetici. Trasporto transcellulare Il farmaco attraversa sia la membrana apicale che la membrana basolaterale delle cellule epiteliali. Es.: farmaci che devono raggiungere il circolo sistemico. Trasporto paracellulare Il farmaco attraversa gli spazi tra le cellule epiteliali. Es.: farmaci che devono raggiungere il circolo sistemico. Trasporto attivo primario Il trasportatore utilizza energia direttamente dall'ATP per trasportare il farmaco contro il gradiente di concentrazione. Es.: pompe ioniche. Trasporto attivo secondario Il trasportatore utilizza energia derivata dal gradiente di concentrazione di un altro soluto per trasportare il farmaco contro il suo gradiente di concentrazione. Es.: cotrasportatori. Trasporto mediato da proteine di trasporto Il farmaco si lega a una proteina di trasporto specifica che facilita il suo passaggio attraverso la membrana. Es.: albumina per i farmaci legati alle proteine plasmatiche. Trasporto mediato da canali ionici Il farmaco attraversa la membrana attraverso canali ionici specifici. Es.: canali del sodio, del potassio. Trasporto mediato da trasportatori di membrana Il farmaco si lega a un trasportatore di membrana specifico che facilita il suo passaggio attraverso la membrana. Es.: trasportatori di glucosio. Trasporto mediato da pompaggi Il farmaco viene trasportato attraverso la membrana grazie all'azione di pompe specifiche. Es.: pompa protonica.

tramite un trasportatore ma senza che riceve ilche cede ildispendio di energia farmacofarmacoNon avviene contro gradiente di concentrazione farmaco trasportatoreCo CiEs.: vitamina B12 fase acquosa fase acquosaTrasporto per coppia ionica compartimento compartimentoSostanze altamente ionizzate formano con ioni MEMBRANAche cede il che riceve ilendogeni di segno opposto coppie ioniche neutre farmaco farmacoche possono così attraversare la membrana + - +farmaco --+coppia ionicafase acquosa fase acquosaEndocitosiInglobamento del farmaco in una invaginazione compartimento compartimentoMEMBRANAche cede il che riceve ildella membrana farmaco farmacoSeparazione di un vacuolo che migraRottura del vacuolo e rilascio del farmaco farmacoEs.: macromolecole, vitamine, grassi fase acquosa fase acquosaTrasportoTrasporto dei farmaci (liberi o legati alle sieroproteine) in circolo nel torrente circolatorio.SomministrazioneAssorbimentoTratto digestivo ParenteralePLASMA Antibiotico legatoDepositi

Antibiotico non Sitotissutali legato d&r