Chimica farmaceutica e tossicologica - parte generale

Brevetto

Assicura all’inventore, o a chi per lui, il diritto di utilizzazione esclusivo dell’invenzione per un periodo di tempo

limitato e variabile da Stato a Stato.

Si può brevettare: 9 Nuovo prodotto

9 Prodotto ottenuto con procedimenti nuovi

9 Procedimento

9 Uso

9 Composizione

L’invenzione di avere carattere di: 9 Novità

9 Inventività

9 Industrialità

Mentre i requisiti di novità e industrialità hanno carattere oggettivo, l'inventività e più soggettiva e quindi può generare

contenziosità.

Durata di un brevetto

Brevetti europei: protezione per 20 anni ma 8-12 anni sono necessari per lo sviluppo del farmaco.

Brevetti U.S.A.: protezione per 17 anni più 5.

Altri paesi ( Brasile, Turchia, ecc.): non garantiscono protezione brevettuale.

Momenti dell’azione di un farmaco

Forma farmaceutica

Somministrazione

Disgregazione in granuli e disaggregazione

FASE FARMACEUTICA in fini particelle.

Passaggio in soluzione e liberazione del principio attivo

Diffusione al sito di assorbimento

FASE Assorbimento e passaggio nel torrente circolatorio

FARMACOCINETICA Distribuzione ed accumulo

Metabolismo

Eliminazione

FASE Interazione farmaco-sitoaccetore

FARMACODINAMICA (recettore a sito di legame) nella biofase

EFFETTO

FASE

CHEMIOTERAPICA

Si riscontra nel caso in cui l’azione del farmaco si esplica su un biosistema estraneo all’organismo ospite

(ad es. su un batterio presente nell’organismo umano).

FASE FARMACEUTICA

Somministrazione del farmaco

Via topica Effetto topico

Scarso assorbimento

Via sistemica Effetto sistemico

Passaggio nella circolazione sanguigna

Vie sistemiche Enterali Sublinguale

Orale

Rettale

Parenterali Intravascolare

Intramuscolare

Sottocutanea

Inalazione

Transdermica

azione del farmaco

Molto profonda i.m. (45 mg)

e.v. (30 mg)

Profonda s.c. (45 mg)

Media rettale (45 mg)

Leggera orale (45 mg) tempo

concentrazione

ematica A Inizio, intensità, durata d’azione di

un farmaco in funzione della

modalità di somministrazione.

MEC

(concentrazione minima efficace) Curve di livelli ematici in funzione

del tempo per un farmaco

B somministrato per via orale in tre

C formulazioni diverse (A, B, e C) e

che quindi liberano il p.a. in

momenti diversi.

tempo

Fase farmacocinetica

Tale fase si divide in: Assorbimento

Trasporto

Distribuzione

Metabolismo

Eliminazione

Assorbimento

Passaggio dal luogo di applicazione al torrente circolatorio attraverso membrane biologiche.

Si esprime in Biodisponibilità

Capacità di un farmaco somministrato di essere assorbito e di passare nel torrente circolatorio,

espressa in percentuale di dose di farmaco somministrato.

Membrane cellulari

Funzioni

9 Barriera lipofila contro passaggi di sostanze idrosolubili

9 Superficie che lega enzimi ed altre proteine

9 Barriera di separazione fra due soluzioni a diverso potenziale elettrochimico

Tipi

TIPO 1 ƒ Impedisce il passaggio di ioni, permette quello di sostanze neutre

ƒ Consente la diffusione delle molecole lipofile (elevato coefficiente di ripartizione olio/acqua)

ƒ Sostanze con elevato coefficiente di ripartizione, entrano facilmente nella membrana ma la

lasciano difficilmente

TIPO 2 ƒ Consente una diffusione facilitata da un trasportatore (carrier)

ƒ Legame reversibile molecola-carrier

ƒ Passaggio all’interno della membrana

ƒ Rilascio della molecola

TIPO 3 ƒ Consente il passaggio contro un gradiente di potenziale, con conseguente consumo di energia

ƒ Il trasportatore nella combinazione con la sostanza subisce trasformazione chimica

ƒ A volte è presente “a macchie” nella membrana di tipo 1

TIPO 4 ƒ Differisce dal tipo 1 per la presenza di pori che consentono il passaggio di certe sostanze e ne

impediscono quello di altre in base al peso molecolare o alla carica (ioni)

Meccanismi di trasporto

Trasporto passivo

Diffusione attraverso la membrana MEMBRANA compartimento

compartimento che riceve il

che cede il farmaco

Per le sostanze lipofile il processo è più efficace farmaco b

Per le sostanze idrofile o ioniche il trasporto è

dipendente dal grado di ionizzazione che dipende a Co

sua volta dal pH e dal pKa Ci

Es.: sostanze organiche non ioniche, basi e fase acquosa fase acquosa

acidi organici deboli. q S D

La velocità può essere descritta dall’EQUAZIONE DI FICK: = ( Co - Ci ) P

∆

t

dove P = coefficiente di ripartizione del farmaco

valore espresso dal rapporto

concentrazione del farmaco in fase lipidica / concentrazione del farmaco in fase acquosa

q = quantità di farmaco che attraversa la membrana nel tempo t

S = superficie della membrana

∆ = spessore della membrana

D = costante di diffusione, caratteristica della sostanza

Trasporto convettivo

Passaggio del farmaco attraverso i pori della MEMBRANA compartimento

compartimento

membrana che riceve il

che cede il farmaco

farmaco

E’ un tipo di trasporto tipico di molecole o ioni di

diametro < 7 – 10 Å 2 r Ci

Co

Es.: ioni inorganici, sulfamidici ionizzati,

piccole molecole organiche. MEMBRANA

Trasporto attivo MEMBRANA

Avviene tramite un trasportatore che usa energia di compartimento

compartimento che riceve il

un ATP di membrana che cede il ATP farmaco

farmaco

Contro gradiente di concentrazione farmaco trasportatore

+ + 2+

Es.: Na , K , Ca , monosaccaridi, Co Ci

amminoacidi, vitamine. fase acquosa fase acquosa

Trasporto facilitato MEMBRANA compartimento

compartimento

Avviene sempre tramite un trasportatore ma senza che riceve il

che cede il

dispendio di energia farmaco

farmaco

Non avviene contro gradiente di concentrazione farmaco trasportatore

Co Ci

Es.: vitamina B12 fase acquosa fase acquosa

Trasporto per coppia ionica compartimento compartimento

Sostanze altamente ionizzate formano con ioni MEMBRANA

che cede il che riceve il

endogeni di segno opposto coppie ioniche neutre farmaco farmaco

che possono così attraversare la membrana + - +

farmaco -

-

+

coppia ionica

fase acquosa fase acquosa

Endocitosi

Inglobamento del farmaco in una invaginazione compartimento compartimento

MEMBRANA

che cede il che riceve il

della membrana farmaco farmaco

Separazione di un vacuolo che migra

Rottura del vacuolo e rilascio del farmaco farmaco

Es.: macromolecole, vitamine, grassi fase acquosa fase acquosa

Trasporto

Trasporto dei farmaci (liberi o legati alle sieroproteine) in circolo nel torrente circolatorio.

Somministrazione

Assorbimento

Tratto digestivo Parenterale

PLASMA Antibiotico legato

Depositi Antibiotico non Sito

tissutali legato d’azione

Metabolita

Escrezioni Biotrasformazioni

Distribuzione

Diffusione tissutale dei farmaci

Dipende da: Irrorazione tissutale

Coefficiente di ripartizione lipidi/acqua

Stato di ionizzazione del farmaco

Legame con le sieroproteine

Peso molecolare

Differenza tra concentrazioni plasmatiche e tissutali

Condizionata

Dal superamento di barriere che si frappongono a livello di vari organi ed apparati.

Metabolizzazione

Biotrasformazione che può subire un farmaco nei vari compartimenti in cui è distribuito.

Determinata da: Reazioni enzimatiche

Reazioni chimiche vere e proprie

Sedi Tratto gastrointestinale

Tessuti

Sangue

Reni

Fegato

Decorso verso Formazione di sostanze polari

Sostanze di più facile eliminazione

Conseguenze Riduzione e perdita di attività

Mantenimento o aumento di attività

Sinergismo con la quota non metabolizzata

Formazione di metaboliti meno tossici

Biotrasformazione a livello epatico prima di raggiungere il torrente circolatorio

Metabolismo

Reazioni della Fase I

Comportano introduzione o scissione di gruppi funzionali

ƒ Ossidazione

ƒ Riduzione

ƒ Idrolisi

ƒ Varie (decarbossilazione, alogenazione, ecc…)

Reazioni della Fase II

ƒ Acetilazione

ƒ Metilazione

ƒ Glucuronazione

ƒ Solfoconiugazione

ƒ Coniugazione ippurica

ƒ Mercapturazione