Chimica farmaceutica e tossicologica - parte generale

Ricerca farmaceutica

Compito

Trovare nuovi principi attivi che consentono il miglioramento di terapeutiche note, scoprire nuovi campi di applicazioni terapeutiche e modificare principi attivi noti.

Vantaggi

• Variazioni qualitative dell'attività (selettività)
• Miglioramento della potenza
• Riduzione della tossicità
• Riduzione delle attività collaterali
• Modifica del decorso dell'attività
• Variazioni dei parametri farmacocinetici
• Ottimizzazione della forma farmaceutica della somministrazione
• Variazioni delle proprietà chimico-fisiche del farmaco (sapore, solubilità, stabilità, ecc.).

Produzione dei farmaci

Secondo la produzione e provenienza degli agenti farmaceutici, essi si dividono in:

• Prodotti di sintesi totale
• Prodotti naturali
• Prodotti da sintesi parziale

Lungi dall'essere meno importanti, i prodotti naturali costituiscono preziose strutture LEAD, ovvero modelli naturali che vengono copiati tramite sintesi per costruire nuovi farmaci.

Differenti metodi per ottenere prodotti farmaceutici

Sintesi totale: oltre il 75% di tutti gli agenti farmaceutici è di sintesi.

Isolamento da fonti naturali:

• Piante - alcaloidi, glicosidi cardiaci, polisaccaridi
• Organi animali - enzimi, insulina, sieri, vaccini
• Altre fonti – colesterolo (dal grasso della lana), aminoacidi

Fermentazioni: antibiotici, insulina, interferon, anticorpi, vaccini.

Modificazione sintetica di prodotti naturali: fornisce agenti semisintetici, quali i composti alcaloidi e gli antibiotici β-lattamici.

Fasi di sviluppo di un nuovo farmaco

• Ricerca di una sostanza modello
• Profilo di attività coerente con quello desiderato
• Sintesi di analoghi strutturali
• Sviluppo di un principio attivo in medicamento
• Sviluppo del medicamento
• Immissione del farmaco sul mercato ed operazioni necessarie connesse

Vie di accesso a nuovi farmaci

Recente passato: sintesi su modelli selezionati con metodi empirici.

Tendenza attuale: uso di metodi razionali per ridurre gli analoghi da preparare e prevedere la struttura chimica attuale.

Vie attuali

• Isolamento o sintesi di sostanze naturali
• Imitazione o modificazione di sostanze naturali
• Modificazione di sostanze attive note
• Sintesi di pro-farmaci
• Ricerca di antimetaboliti
• Studi su metaboliti di farmaci
• Studi su meccanismi biochimici nell’organismo
• Osservazioni cliniche casuali
• Prove biologiche “alla cieca”

Modificazione di sostanze attive note

Hanno portato all’ottimizzazione di modelli preesistenti. Ad esempio:

• Antimalarici EtCH CH₂ 3 - Maggiore efficacia
• NHO EtN HN - Basso costo
• CH O₃ - Scarsi effetti secondari
• N NCl Clorochina
• Chinina

Studi su metaboliti di farmaci

Hanno portato a strutture attive. Ad esempio, antinfettivi azoreduttasi:

• SO NHH N N N SO NHH N₂ 2 2 2 2 2
• Sulfanilamide
• Prontosil Rosso (molecola inattiva)

Conoscenze sui meccanismi biochimici

Ad esempio, meccanismo della scissione dell'acetilcolina da parte dell'acetilcolinesterasi e meccanismo di riattivazione della colinesterasi fosforilasi tramite ossime.

Schema di sintesi

A questo punto si può riassumere tutto secondo il seguente schema:

Sostanze di sintesi e Sostanze naturali

Prototipo

• Ottimizzazione della struttura

Sostanze attive adatte a costituire medicamenti

Sviluppo di un farmaco a medicamento

1. Studi preclinici di natura:
• Chimica
• Chimico – analitica
• Farmacologica
• Farmacocinetica
• Biochimica
• Farmaceutica – tossicologica
2. Prove cliniche

Studi preclinici

1. Elaborazione chimica e chimico – analitica
• Elaborare uno schema di sintesi
• Confermare la struttura
• Effettuare delle prove di stabilità sul principio attivo
2. Elaborazione galenica
• Sviluppo della forma farmaceutica
• Conseguente determinazione della stabilità chimica, stabilità fisica e indifferenza
3. Elaborazione farmacodinamica
• Completamento dello spettro d’attività
• Controllo eventuale dell’azione su altri organi o sistemi
4. Elaborazione farmacocinetica
• Studi di assorbimento, distribuzione, metabolismo e eliminazione su varie specie animali o sull'uomo
5. Elaborazione tossicologica
• Tossicità acuta (LD₅₀): morte del 50% degli animali
• Tossicità subacuta: la modificazione funzionale si riscontra con una dose ripetuta giornalmente da 1 a 3 mesi
• Tossicità cronica: la modificazione funzionale si riscontra con una dose ripetuta per 3 – 12 – 24 mesi
6. Cancerogenicità e mutagenicità
• I test sono necessari se il principio attivo da sperimentare è un analogo strutturale di sostanze cancerogene.
• Si devono effettuare dei test preliminari di mutagenicità anche su principi attivi nuovi.

Stabilità dei principi attivi

La normativa impone:

• Inalterabilità nel periodo di validità
• Indicazione della data di scadenza
• Cura per i medicamenti con principi attivi instabili