Chimica farmaceutica e tossicologica

AGENTI ANTICANCRO

Cancro: un’introduzione

Definizioni

Il cancro rimane ancora una delle malattie più temute nel mondo moderno e, dopo le malattie

cardiache, è la principale causa di morte. Le cellule cancerose si formano in seguito a perdita dei

normali meccanismi di controllo che regolano la crescita e la proliferazione. Tutto questo si definisce

perdita di differenziamento. Il termine neoplasia significa nuova crescita ed è una terminologia più

appropriata per la patologia. I termini cancro e tumore, tuttavia, sono più comunemente accettati. Se

il tumore è confinato, si definisce benigno; se, invece, le cellule cancerose invadono altre regioni del

corpo e formano tumori secondari, processo noto come metastasi, il tumore viene definito maligno.

Le cause del cancro

La nascita di un cancro, cancerogenesi, può essere indotta da una sostanza chimica, di solito un

mutageno, ma altre cause scatenanti, quali una esposizione ad ulteriori agenti mutageni, sono

solitamente necessarie perché il cancro si sviluppi.

I difetti genetici che causano il cancro: i proto-oncogeni e gli oncogeni

L'attivazione dei proto-oncogeni

I proto-oncogeni sono geni che normalmente codificano per proteine coinvolte nel controllo della

divisione e del differenziamento cellulare. Se questi sono mutati, si altera la loro normale funzione e

la cellula può trasformarsi in una cellula cancerosa. Il proto-oncogene così mutato viene quindi

definito un oncogene. Se il gene subisce mutazione, esso genera una proteina Ras difettosa che perde

la capacità di autoregolarsi, determinando uno stato di continua attività, che provoca quindi una

ininterrotta divisione cellulare.

Inattivazione dei geni oncosoppressori, anti-oncogeni

Se in una cellula normale il DNA subisce un danno, vi sono dei 'vigilanti cellulari' che possono

individuare il danno e provvedere a bloccare la replicazione del DNA. Se la riparazione non va a buon

fine, la cellula va incontro a suicidio, apoptosi. I geni oncosoppressori sono geni che codificano per

le proteine che sono coinvolte in questi processi. Il gene TP53, che codifica per la proteina p53,

rappresenta un importante esempio di questa tipologia di geni. Se il gene TP53 subisce un danno, i

meccanismi di riparazione perdono efficacia ed i difetti si trasmettono da una generazione di cellule

ad un'altra e aumentano le possibilità che la cellula diventi cancerosa.

Alterazioni nella regolazione del ciclo cellulare

Durante la crescita e la proliferazione cellulare si ha un ciclo di eventi che prevede quattro fasi

principali, chiamate G , S, G e M.

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Durante il ciclo cellulare vi sono vari stadi decisionali nei quali la cellula sceglie di procedere o meno

alle fasi successive. Il controllo del ciclo cellulare dipende da una varietà di proteine chiamate cicline

ed enzimi chiamati chinasi ciclinadipendenti, CDK.

la progressione attraverso le varie fasi del ciclo cellulare è regolata attraverso l'attivazione in sequenza

delle cicline e delle CDK - un processo che può essere sottoregolato da inibitori delle CDK. L'intero

processo è di solito strettamente controllato, in modo tale che ci sia un accumulo del complesso

ciclina-CDK cui faccia seguito una rapida degradazione del complesso stesso allorquando il suo ruolo

sia terminato. Le cicline o le CDK iperattive sono state associate con diverse forme di cancro. Nella

metà di tutti i tumori umani manca una proteina p53 che funzioni regolarmente e ciò fa sì che il livello

della proteina inibitrice p21 cali. L'alterazione oncogenica delle cicline, delle CDK, degli inibitori

delle chinasi ciclinadipendenti, CKI, e di altri componenti della via di pRB è stata descritta come

presente nel 90% dei tumori maligni umani, in special modo durante la fase G . Pertanto, possono

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portare al cancro.

Trattamento al cancro

Gli approcci tradizionali nel trattamento del cancro sono di tre tipi - la chirurgia, la radioterapia e la

chemioterapia. Poiché le cellule cancerose derivano dalle cellule normali, non è così facile

identificare bersagli che siano peculiari per il cancro. Di conseguenza, la maggior parte dei farmaci

anticancro tradizionali agisce su bersagli che sono presenti in entrambi i tipi di cellule. Pertanto,

l'efficacia e la selettività di questi farmaci dipendono dal fatto che possano in qualche modo essere

più concentrati nelle cellule cancerose rispetto alle cellule normali. Sfortunatamente, non tutte le

cellule cancerose crescono così rapidamente. Al contrario, nell'organismo sono presenti delle cellule

normali in rapida crescita, di conseguenza, anche queste accumulano un eccesso di farmaci

anticancro, portando ad una tossicità a livello del midollo osseo, un tipico effetto collaterale della

chemioterapia anticancro. Anzi, molti malati di cancro sono a rischio di agenti patogeni che

normalmente non sarebbero pericolosi. Queste infezioni secondarie possono essere difficili da trattare

e deve essere prestata attenzione sulla scelta dell'antibatterico. La maggior parte dei farmaci

anticancro tradizionali agisce alterando la funzione del DNA ed è classificata come citotossica. Alcuni

agiscono direttamente sul DNA, altri agiscono indirettamente inibendo gli enzimi implicati nella

sintesi del DNA. La chemioterapia del cancro sta ora entrando in una nuova era che può essere

descritta come terapia molecolare mirata. Lo sviluppo di inibitori delle chinasi come l'imatinib

rappresenta un tipico esempio di questo approccio.

La medicina personalizzata rappresenta una strategia che probabilmente è destinata a divenire

sempre più importante. La diagnosi genetica dei tumori nei singoli pazienti permette una precoce

rilevazione ed identificazione del cancro. Questa strategia è già utilizzata allo scopo di determinare

quali pazienti potranno trarre beneficio dall'uso degli agenti anticancro erceptina ed imatinib.

Sebbene il cancro sia difficile da trattare, vi sono stati dei successi degni di nota nel trattamento di

cancri in rapida crescita, come la malattia di Hodgkin, il linfoma di Burkitt, il cancro al testicolo e

numerose neoplasie maligne dell'età infantile. La diagnosi precoce migliora le probabilità di un

trattamento di successo anche nel caso di altri cancri.

Farmaci che agiscono direttamente sugli acidi nucleici

Agenti intercalanti

I farmaci intercalanti contengono una porzione ciclica planare aromatica o eteroaromatica che può

andare ad inserirsi all'interno della doppia elica del DNA. Una volta legatosi, il farmaco è in grado di

inibire gli enzimi implicati nei processi di replicazione e trascrizione. La doxorubicina appartiene ad

un gruppo di antibiotici di origine naturale, le antracicline. La doxorubicina è uno dei più efficaci

agenti anticancro mai scoperti e la sua struttura è molto simile a quella della daunorubicina. Il farmaco

va ad intercalarsi nel DNA ed è un esempio di “veleno” per la topoisomerasi II, dal momento che

stabilizza il complesso che si forma tra il DNA e la topoisomerasi II, che è un enzima cruciale nei

processi di replicazione cellulare. Si pensa che un eccessivo numero di questi complessi stabili DNA-

enzima attivi l'apoptosi. Nella chemioterapia anticancro vengono utilizzate una varietà di altre

antracicline, principalmente la daunorubicina e le antracicline di seconda generazione quali la

epirubicina e la idarubicina.

Agenti non intercalanti che inibiscono l'azione delle topoisomerasi sul DNA

La camptotecina è un alcaloide citotossico di origine naturale. Questo farmaco ha come bersaglio il

complesso tra il DNA e la topoisomerasi I. Questa sua azione porta alla degradazione del DNA ed

alla morte cellulare, se la sintesi del DNA è in corso, ma risulta essere tossico anche nel caso di cellule

che non stanno producendo nuovo DNA. Questo fatto sembra essere dovuto ad un meccanismo di

azione alternativo. Le camptotecine mostrano selettività per le cellule cancerose rispetto alle cellule

normali, nel caso in cui le prime possiedano livelli di topoisomerasi I più elevati rispetto alle cellule

normali. L'irinotecan ed il topotecan sono degli analoghi semi-sintetici della camptotecina di utilità

clinica. Essi mantengono l'importante gruppo lattonico e sono stati progettati per essere più

idrosolubili. L'irinotecan è un profarmaco a struttura uretanica che viene convertito nel

corrispondente fenolo attivo, SN-38, mediante la carbossilesterasi, un enzima presente

prevalentemente nel fegato.

Agenti alchilanti e metallanti

Gli agenti alchilanti sono dei composti altamente elettrofili che reagiscono con gruppi nucleofili del

DNA per formare forti legami covalenti. I farmaci con due gruppi alchilanti possono generare un

legame crociato che altera la replicazione o la trascrizione cellulare. Sfortunatamente, questi farmaci

possono andare ad alchilare anche gruppi nucleofili presenti sulle proteine e questo fatto è indice di

una scarsa selettività. Ciò nonostante, i farmaci alchilanti sono risultati utili nella terapia del cancro.

Tuttavia, è importante evidenziare che questi farmaci possono di per sé essere mutageni e

cancerogeni. Questo fatto deriva dal danno che essi provocano a carico del DNA nelle cellule sane. I

semplici agenti alchilanti che sono usati comunemente nella sintesi organica sono appunto

cancerogeni, dato che sono in grado di alchilare il DNA.

Mostarde azotate

La clormetina è stata il primo alchilante ad essere usato in medicina. Il meccanismo prevede la

formazione di un legame crociato tra le porzioni guaniniche del DNA. La clormetina è altamente

reattiva e può reagire con acqua, sangue e tessuti e deve essere somministrata per via endovenosa. Le

reazioni collaterali sopra evidenziate possono essere ridotte, diminuendo la reattività degli agenti

alchilanti. L'introduzione di un anello aromatico sull'atomo di azoto al posto di un gruppo metilico è

in grado di esercitare tale effetto.

Il doppietto dell'azoto interagisce con il sistema π dell'anello aromatico e risulta meno disponibile a

spiazzare lo ione cloruro. Come conseguenza, l'intermedio ione aziridinio si forma con minore facilità

e potranno essere in grado di reagire con quest'ultimo soltanto nucleofili forti come la guanina.

L'alchilante melfalan si avvale di questa proprietà ed ha il vantaggio aggiuntivo che la sua struttura

contiene una porzione che mima l'amminoacido fenilalanina. L'aumentata stabilità ha anche come

conseguenza il fatto che questo farmaco può essere somministrato per via orale. Altri esempi di agenti

alchilanti sono rappresentati dal clorambucile e dalla estramustina.

La ciclofosfamide è l'agente alchilante più comunemente utilizzato nella terapia anticancro. Questa

sostanza è un pr