Chimica Farmaceutica e tossicologica I - sistema nervoso

SARIN

O-isopropil-metil-fluoro-fosfonato

SOMAN

O-1-(2,2,2-trimetil-propil)-metil-fluoro-fosfonato

Queste sostanze non sono più utilizzate poiché tossiche, vengo usate come

anticrittogamici contro gli insetti.

È stato costriuto un farmaco in grado di risolvere il legame irreversibile, è una OSSIME chiamata

con l’acronimo PAM, ovvero OSSIME dell’N-metilpiridinio. Questo va ad

interagire con il complesso inibitore-AchE andando a ripristinare l’enzima e

l’ossime si fosforila. Esso a seguito di un riarrangiamento si trasforma in un

nitrile (R-C≡N).

SISTEMA ADRENERGICO

2.

Il sistema adrenergico è invece mediato dalla NORADRENALINA (NA) che è rilasciata a livello

delle terminazioni d’organo (dalle fibre postgangliari) del SN SIMPATICO. La biosintesi della NA

inizia dalla tirosina che è attaccata dell’enzima tirosina idrossilasi e si forma la L-DOPA e da

questa per decarbossilazione si forma la DOPAMINA. A sua volta la Dopamina per azione della

dopamina β-idrossilasi forma la Noradrenalina (NA). Dalla NA per aggiunta di un metile sull’azoto

si ottiene l’ADRENALINA (A).

Dalla biosintesi delle catecolamine si ottengono quindi due neuromediatori, ovvero NA e

DOPAMINA. L’Adrenalina non è un neuromediatore, ma è un ormone agonista adrenergico della

noradrenalina.

Vediamo le strutture seguenti (NA=noradrenalina, A=adrenalina, IP=isoprenalina):

NA A IP

In queste tre varia il sostituente legato all’azoto, nella NA abbiamo 2 –H, nella A abbiamo –CH , e

3

nella IP abbiamo un isopropile, quindi si ha un aumento dell’ingombro sterico su N e da questo

dipende la selettività nell’attacco ai recettori. Mettendo un gruppo voluminoso sull’azoto avremo

una maggiore selettività per i recettori β, invece se non vi è un sostituente (NA) si ha una maggiore

selettività per i recettori α.

I RECETTORI ADRENERGICI Sono recettori accoppiati a proteine G e in base all’affinità per i

ligandi endogeni adrenalina e noradrenalina, nonché per il composto di sintesi isoprenalina, sono

distinti in recettori α e recettori β.

I recettori α-adrenergici che si suddividono a loro volta in recettori α e recettori α , sono

- 1 2

ubiquitari e si trovano in tutti gli organi periferici (non nel cuore) e mediano varie azioni:

• Eccitazione dei muscoli lisci e quindi vasocostrizione;

• Costrizione delle arterie;

• Contrazione degli occhi e dell’utero;

• Rilassamento dell’intestino;

• Glicogenolisi;

I recettori β-adrenergici, invece, si suddividono in recettori β , recettori β , e recettori β .

- 1 2 3

I recettori β si trovano solo sul cuore e determinano:

1

• Stimolazione cardiaca;

• Aumento della frequenza e della forza di contrazione;

• Rilassamento dell’intestino;

• Lipolisi e aumento del metabolismo basale;

I recettori β invece si trovano a livello dei vasi periferici (non nel cuore) e determinano:

2

• Inibizione dei muscoli lisci e quindi vasodilatazione;

• Dilatazione delle arterie e dei bronchi;

• Rilassamento dell’utero;

• Glicogenolisi;

la NA lega i recettori α e β , A lega i recettori α, β , e β e IP lega i recettori β e β e non gli α.

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Nell’attivare i recettori α quindi A > NA > IP (A è il più potente mentre IP non li attiva).

Nell’attivare i recettori β IP > A = NA (A e NA hanno stessa potenza), mentre peri i recettori β IP >

1 2

A > NA (IP è il più potente mentre NA non li attiva).

Abbiamo detto che i recettori α e β esistono in diversi sottotipi, α , β e β li troviamo a livello

1 1 2

d’organo mentre i recettori α non detto autorecettori e sono dei recettori che si trovano a livello

2

presinaptico e regolano il rilascio del neuromediatore. Se sono stimolati rallentano il rilascio del

neuromediatore e quindi l’azione adrenergica, viceversa se inibiti aumentano il rilascio del

neuromdiatore e la stimolazione adrenergica.

La NA una volta prodotta viene liberata nel vallo sinaptico e circa il 90-95% è riassorbita dalla

terminazione presinaptica. Nel vallo sinaptico inoltre sono presenti dei siti di perdita e per questo

una piccola parte di NA finisce nel sistema circolatorio, un’altra parte nelle cellle della glia, oppure

può essere attaccata da due famiglie di enzimi detti MAO e COMT. Le MAO (monoammino

ossidasi) trasformano la funzione amminica in funzione aldeidica per reazione di deamminazione

ossidativa, mentre le COMT (catecolo O-metil-transferasi) trasferiscono un metile sulla funzione

ossidrilica in posizione 3 della NA inattivandola.

La NA lega sia i recettori α (determina vasocostrizione) che β (tachicardia ). L’effetto risultante è

1 1

un aumento pressoreo (per la vasocostrizione) che provoca un’azione riflessa sui barocettori con

conseguente bradicardia, ovvero riduzione della frequenza cardiaca al di sotto dei 60 battiti al

minuto.

L’A invece lega i recettori β (determina un aumento della frequenza e forza di contrazione e cioè

1

un aumento della pressione sistolica nella fase di contrazione iniziale) e i β (determina

2

vasodilatazione con diminuzione della pressione diastolica). L’effetto risultante è che la pressione

rimane pressoché invariata o leggermente diminuita. Però in caso di elevate dosi di A si ha

l’attivazione anche dei recettori α che determinano a loro volta vasocostrizione con aumento delle

1

resistenze periferiche che determina un aumento della pressione.

Sul recettori adrenergici possono interagire tre classi di composti.

2.1. AGONISTI ADRENERGICI (O SIMPATICOMIMETICI DIRETTI) attivano i recettori adrenergici

e producono gli stessi effetti della stimolazione del SN simpatico;

2.2. ANTAGONISTI ADRENERGICI (O SIMPATICOLITICI ADRENERGICI O BLOCCANTI

ADRENERGICI) inibiscono in modo competitivo l’interazione degli agonisti naturali con i loro

recettori adrenergici;

(nei due i precedenti casi il rilascio di NA e di A non viene bloccato per la presenza di auto

recettori)

2.3. ADRENERGICI INDIRETTI liberano NA dai siti di deposito e/o ne impediscono il

riassorbimento;

abbiamo detto che sono presenti 4 sottotipi recettoriali ma a noi interessano solo quelli a livello

d’organo, quindi gli α , β e β .

1 1 2

AGONISTI ADRENERGICI (O SIMPATICOMIMETICI DIRETTI)

2.1.

2.1.1. Agonisti α 1

La stimolazione da parte di agonisti sui recettori α media la vasocostrizione che produce un

1

aumento della pressione. Tra queste sostanze agoniste troviamo la NA e A utilizzato o ad uso

topico (gocce oculari o spray nasali) o per via iniettiva (intavena o intramuscolo), non per via

orale perché sono inattivate a livello intestinale. Oppure abbiamo sostanze di sintesi, che mimano

la loro azione, progettate anche per poter essere assunte per via orale. In queste sostanze vi è

un anello aromatico con un gruppo –OH (basta per interagire con il recettore) e non più l’anello

catecolico (anello benzenico con due gruppi –OH). Inoltre queste non vengono riconosciute ed

attaccate dalle COMT e per questo hanno una emivita più lunga.

Sono tutte strutture simili, lipofile, che determinano vasocostrizione periferica, se iniettate o

locale, se sottoforma di colliri o spray nasali. Se usate in eccesso possono provocare aumento

della pressione.

Queste sono: SINEFRINA

(presenta un –OH in meno rispetto l’A)

Me-SINEFRINA

NORFENEFRINA

FENILEFRINA

ETILEFRINA

METARAMINOLO

METOXAMINA

1-(2,5-dimettosifenil)-N-ammino propanolo (in nucleo base è il propanolo)

Un’altra classe di agonisti α sono le imidazoline, più precisamente le IMIDAZOLIN-2-

1

SOSTITUITE, bioisosteri affini per lo stesso sito recettoriale. Sono utilizzati come vasocostrittori a

livello topico (naso e occhi).

Troviamo: NAFAZOLINA (presenta come sostituente un metile a sua volta

sostituito con in naftalene, ovvero due anelli aromatici fusi)

2-(1-naftil-metil)-imidazolina

TETRIZOLINA o TETRAIDROZOLINA

2-(1-tetraidronaftil)-imidazolina

TRAMAZOLINA

2-(5-tetraidronaftil-ammino)-imidazolina

XILOMETAZOLINA

2-[1-(4-isobutil-2,6-dimetil-benzil)-metil]-imidazolina

OSSIMETAZOLINA

2-[1-(4-isobutil-3-idrossi-2,6-dimetil-benzil)-metil]-imidazolina

RAS – Rapporto Struttura Attività

1) Come nucleo base deve esserci o la funzione feniletanolaminica o imidazolinica;

2) L’aumento dell’ingombro sterico sull’N diminusce l’attività sui recettori α e l’aumenta sui β (IP

non ha attività sugli α);

3) Configurazione assoluta deve essere la R, l’enantiomero S ha attività da 20 a 50 volte inferiore;

2.1.2. Agonisti β e β

1 2

In caso di bradicardia (riduzione della frequenza cardiaca al di sotto dei 60 battiti al minuto)

andremo a stimolare i recettori β , mentre in caso di insufficienza circolatoria stimoliamo i

1

recettori β .

2 La DOBUTAMINA è un AGONISTA β che

1

aumenta la gittata cardiaca senza produrre

tachicardia (aumenta la forza di contrazione e

non la frequenza) ed è utilizzato in caso di infarto

o in chirurgia.

2-(3,4-diidrossifenil)-N-4-paraidrossifenil-secbutil-

etilamina

Altri AGONISTI, β , sono utilizzati come vasodilatatori per la circolazione periferica e

2

colpiscono i vasi periferici ma non il cuore e i bronchi. Sono utili per chi ha problemi di circolazione

periferica poiché vaso dilatano con una lieve variazione della pressione, con aumento del flusso e

ritorno venoso. Tra questi troviamo:

BAMETANO

1-paraidrossifenil-2-N-normalbutil-ammino-etan-1-olo

BUFENINA

1-paraidrossifenil-2-N-fenil-secbutil-ammino-propan-1-olo

ISOSSUPRINA

1-paraidrossifenil-2-N-(1-fenossi-isopropil)-ammino-propan-1-olo

Queste tre molecole presentano un sostituente su N molto ingombranti per essere selettivi sui

recettori β.

Un altro modo per attivare la vasodilatazione periferica è l’utilizzo di ANTAGONISTI α (gli agonisti

1

α invece sono vasocostrittori).

1

Altri AGONISTI, β , sono utilizzati contro l’asma bronchiale per uso topico e come effetto si ha

2

broncodilatazione. Sono somministrati attraverso inalazione, via più idonea, ma parte del

principio attivo può arrivare ugualmente nello stomaco (tratto G.I.) e quindi nel sangue. Il prototipo

è l’ISOPRENALINA (IP) che è attivo sui recettori β e β ma non è selettivo, ha u