Chimica Farmaceutica e tossicologica I - sistema nervoso

Sistema nervoso

Il sistema nervoso è suddiviso in sistema nervoso centrale e sistema nervoso periferico. Il SNC è situato nella scatola cranica e nel canale vertebrale, mentre il SNP è rappresentato da strutture nervose periferiche quali gangli, fibre nervose dei nervi, recettori sensoriali e organi sensoriali (occhio).

Il SNP a sua volta è suddiviso in SNP afferente che raccoglie tutti i segnali dalla periferia e li porta a livello del SNC, questo li elabora e attraverso il SNP efferente porta le risposte adeguate agli organi bersaglio. Il SNP efferente a sua volta è suddiviso in volontario che trasmette i segnali ai muscoli scheletrici volontari, e in involontario che regola gli organi interni ed è suddiviso in SN simpatico e SN parasimpatico, entrambi sono presenti in quasi tutti gli organi e qui svolgono funzioni antagoniste.

SN volontario e involontario

Per il SN volontario una fibra nervosa arriva direttamente al muscolo scheletrico (attraverso un motoneurone), senza fare sinapsi a livello gangliare, e libera Acetilcolina (Ach) che lega recettori nicotinici. Per il SN involontario, invece, abbiamo:

• SN parasimpatico costituito da fibre pregangliari lunghe che fanno sinapsi a livello dei gangli, liberano Ach che agisce su recettori nicotinici e da qui partono fibre postgangliari corte che arrivano al bersaglio dove liberano sempre Ach che, però, agisce su recettori muscarinici;
• SN simpatico costituito da fibre pregangliari corte che fanno sinapsi a livello del ganglio, liberano Ach che lega recettori nicotinici e fibre postgangliari lunghe che arrivano al bersaglio dove liberano Noradrenalina (NA).

L’Ach attiva il systemacolinergico mentre la NA attiva il sistema adrenergico.

Sistema colinergico

Il sistema colinergico è attivato dall’Ach e può essere suddiviso in due parti, ovvero sistema nicotinico e sistema muscarinico.

Sistema nicotinico e sistema muscarinico

Sistema nicotinico

È mediato da recettori nicotinici. Su questi l’Ach si comporta come la Nicotina, ligando naturale di questi recettori. I recettori nicotinici li troviamo a livello della placca motrice e dei gangli del SN simpatico e parasimpatico. L’attivazione di questo sistema controlla la muscolatura scheletrica e quindi la postura.

Sistema muscarinico

È mediato da recettori muscarinici e su questi l’Ach si comporta come la muscarina, ligando naturale del recettore. Li troviamo a livello post-gangliare nel SN parasimpatico. L’attivazione di questo sistema controlla tante funzioni tra cui l’inibizione cardiaca, la contrazione della pupilla (miosi), vasodilatazione periferica, contrazione del tratto G.I. ed urinario e la secrezione ghiandolare (saliva e sudore).

Conformazioni dell’Ach

L’Ach è presente in due conformazioni, nel vuoto e in acqua. Nel vuoto assume una conformazione estesa detta transoide mentre in acqua una conformazione ripiegata detta “gauche” a causa delle due cariche presenti sulla molecola, che sono opposte e quindi si attraggono e la molecola si ripiega. Le cariche sono una + sull’azoto e una – sull’ossigeno. La conformazione in grado di interagire con il recettore e quindi quella in grado di determinare l’attività biologica è la conformazione estesa in cui le cariche sono separate.

Interazioni dell’Ach

L’Ach interagisce quindi con il recettore nicotinico e muscarinico. Le interazioni con il recettore nicotinico sono 2:

1. Il trasferimento di un H tra una porzione proteica del recettore, che ha un idrogeno da trasferire, e un O (ossigeno) dell’Ach;
2. La carica + dell’azoto quaternario è dispersa sui tre metili legati all’ammonio ed è legata da nuvole elettroniche π di sistemi aromatici come nel caso della tirosina. La nube elettronica e la carica + agiscono con una dispersione della carica sui gruppi alchilici legati all’azoto (sui metili).

La distanza tra le due interazioni è di 4,8 Å. Le interazioni con il recettore muscarinico invece sono 3, le prime due sono uguali a quelle del recettore nicotinico ma in più si ha una terza interazione, ovvero interazioni idrofobiche e di Van der Waals tra porzioni della proteina e il metile dell’Ach. In questo caso la distanza tra le 2 interazioni (le due in comune) è più piccola e ciò determina la diversa funzione.

Agonisti

Agonisti nicotinici

Sono bioisosteri dell’Acetilcolina (ovvero composti affini per lo stesso sito recettoriale) e potenziano l’attività. Sono ad esempio:

• Nicotina
• Isonicotina (rispetto la Nicotina ha il gruppo N-Me in un’altra posizione e di conseguenza la distanza tra le interazioni varia, è ≠4.8 Å). È 5 volte meno affine rispetto la Nicotina poiché si dispone con più difficoltà sul recettore nicotinico.
• Epibatidina (deriva dalla pelle di una rana molto tossica chiamata Epipedobates tricolor, è un potente agonista).

Agonisti muscarinici

Questi potenziano e stimolano la trasmissione a livello d’organo. Essi determinano:

• Aumento della contrazione dei muscoli lisci;
• Aumento della secrezione delle ghiandole endocrine;
• Riduzione del diametro della pupilla (miosi);
• Diminuzione della frequenza e della forza di contrazione cardiaca;
• Vasodilatazione;
• Acetilcolina (è il capostipite)
• Metacolina (ha in più dell’Ach un metile)
• Carbacolo (in questa molecola l’estere carbossilico è sostituito dall’estere carbammico che presenta un gruppo NH)
• Betanecolo (ha un Metile in più rispetto il Carbacolo)
• Pilocarpina (estratta dal Pilocarpus jaborandi, è usata a scopo terapeutico per indagini oftalmoscopiche per ridurre la pupilla. È un agonista parziale. Presenta il radicale del tetraidrofurano legato sul C5 del nucleo base N-metil-imidazolo).
• Muscarina (estratta dall’Amanita Muscaria).
• Arecolina (è estratta dalla Areca catechu, presenta una funzione esterea in posizione 3 della tetraidropiridina).

Rapporto struttura-attività

Agonisti muscarinici

• L’ammonio quaternario deve essere –Nme₃ oppure –Nme₂Et;
• Allungando o accorciando la catena di atomi che separano il gruppo estereo e l’ammonio l’attività muscarinica diminuisce;
• Regola del 5 (Ing), la massima potenza muscarinica si ha con non più di 5 atomi tra l’N e l’H terminale, ovvero tra le due estremità (nella pilocarpina ci sono più di 5 atomi e per questo è un agonista parziale);
• L’ossigeno etereo è fondamentale per l’attività muscarinica;
• Al ponte etilenico possono essere aggiunti sono piccoli gruppi, come un Me, senza perdere attività ed in funzione della posizione di esso si ha una maggiore selettività d’azione. Ad esempio, nella Metacolina il Me in β all’N (rispetto l’Ach) potenzia la componente muscarinica, se il Me fosse in α all’N potenzierebbe la componente nicotinica.

Antagonisti

A contrario degli agonisti gli antagonisti inibiscono l’attività.

Antagonisti nicotinici

Gli antagonisti nicotinici li possiamo suddividere in due sottoclassi:

• Antagonisti N₁: Bloccanti gangliari ovvero bloccano l’azione dell’acetilcolina Ach sui recettori nicotinici gangliari del SNA simpatico e parasimpatico. Tra questi troviamo l’Esametonio (sale d’ammonio quaternario) e non sono utili dal punto di vista terapeutico poiché non riescono a discriminare tra SN simpatico e parasimpatico;
• Antagonisti N₂: Bloccanti neuromuscolari che bloccano l’azione dell’Ach sui recettori nicotinici di tipo N che si trovano a livello della placca motrice ed hanno effetti miorilassanti periferici (utili nelle operazioni chirurgiche).

Possiamo trovare antagonisti nicotinici competitivi che non hanno efficacia e che quindi impediscono la depolarizzazione della membrana delle placche motrici determinando la paralisi della muscolatura poiché lo stimolo non viene più trasmesso. Un esempio è il Curaro, estratto dal Chondodendron tomentosum. Questa molecola è costituita da due porzioni di tetraidroisochinolina (l’azoto N si trova in posizione 2) legate insieme da un sistema benzilico. Presenta 2 ammoni quaternari (uno con in –Me e un –H e l’altro con due –Me) e due cariche +. Il Curaro provoca miorilassamento dei muscoli scheletrici con paralisi progressiva a partire da occhi, viso, arti, tronco, stomaco e inibizione della respirazione con conseguente morte. Mentre nell’Ach la carica + dell’azoto è dispersa sui tre metili ed interagisce con la nube elettronica (-), nel curaro abbiamo due atomi di azoto con carica + che sono lontani tra loro. Un contro ione è il tiolo (S-) di una cisteina presente a livello del recettore e la carica + del secondo azoto interagisce con il sito recettoriale poiché la distanza con esso è