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COLINERGICI INDIRETTI o AGONISTI INDIRETTI. Questa modalità di stimolazione colinergica

può, però, essere utile in alcuni casi. I COLINERGICI INDIRETTI li possiamo suddividere in due

classi, reversibili e non reversibili dell’AchE.

Vanno a bloccare l’enzima AchE e si provoca un accumulo di Ach che va a stimolare l’attività

colinergica. Come effetti si avranno:

Elevata acidità gastrica;

- Elevata miosi (riduzione del diametro della pupilla) fino a cecità;

- Eccessiva inibizione cardiaca;

- Forte stimolazione colinergica a livello gangliare.

- COLINERGICI INDIRETTI REVERSIBILI

1.5.1.

Tra i COLINERGICI INDIRETTI REVERSIBILI dell’AchE troviamo:

FISOSTIGMINA (è una molecola naturale estratta dalla fava del

Calabar, inibisce reversibilmente l’enzima per reazione di

carbamilazione)

NEOSTIGMINA (di sintesi)

3-(N,N-dimetil-carbamoilossi)-fenil-trimetil-ammonio bromuro

PIRIDOSTIGMINA (di sintesi)

3-(N,N-dimetil-carbamoilossi)-N-metil-piridinio

bromuro

La NEOSTIGMINA e la PIRIDOSTIGMINA sono correlate alla FISOSTIGMINA (naturale), ma

hanno una maggiore stabilità e maggiore durata d’azione (la Piridostigmina è quella che ha durata

d’azione più lunga).

Il fine dell’accumolo di Ach e di conseguenza del potenziamento del sistema colinergico è per lo

più il controllo del MORBO DI ALZHEIMER (non lo cura ma lo controlla).

La MALATTIA DI ALZHEIMER è una delle sindromi demenziali più diffusa e sembra essere

connessa ad una riduzione dei livelli di Ach. Questa malattia è caratterizzata da una marcata

atrofia del cervello con allargamento dei solchi, restringimento delle circonvoluzioni ed atrofia e

perdita dei neuroni in molte aree del cervello. Si formano placche neuritiche e grovigli neurofibrillari

e inoltre si ha un declino dell’attività colinergica e in minor misura anche deficit di glutammato,

noradrenalina, serotonina, somatostatina e dei fattori di rilascio della corticotropina.

Sintomi principali sono:

Perdita della memoria, con difficoltà nel ricordare cose recenti, nomi, dettagli di conversazione,

- quindi memoria breve termine, ma con il tempo sarà interessata anche la memoria remota;

Problemi nel linguaggio, scoordinamento, riduzione progressiva della fluenza fino ad arrivare a

- mutismo;

Capacità visuo-spaziali intaccate, si tende a posizionare oggetti in luoghi sbagliati, si ha

- smarrimento, difficoltà di riconoscimento e difficoltà nella guida;

Difficoltà di calcolo (denaro);

- Difficoltà di ragionamento;

- Può inoltre portare a depressione e in fase avanzata il sistema colinergico è compromesso e di

- conseguenza tutte le sue funzioni sono compromesse, anche le più importanti e vitale che nella

malattia possono determinare la morte (difficoltà nella deglutizione, embolie, camminare, difetti

agli sfinteri con problemi cardiaci);

tra le TERAPIE per la Malattia di Alzheimer abbiamo:

a) TERAPIE SPECIFICHE: sintomatiche ( potenziano i sistemi neurotrasmettitoriali) e

neuroprotettive (si assumono antiossidanti per combattere i radicali liberi che portano alla morte

cellulare);

b) TERAPIA COLINERGICA: per rallentare la neurodegenerazione (non la arresta ma la rallenta)

ed ha effetti positivi sulle capacità cognitive, sul comportamento e sulla normale attività

quotidiana. Tra questi farmaci troviamo: DONEZEPIL (è caratterizzato dal nucleo base

dell’indano che è un sistema biciclo dato dalla

fusione tra un benzene e un ciclopentano)

2-(4-N-benzil-piperidin-metil)-5,6-dimetossi-

indanone

GALANTAMINA (è una molecola naturale estratta dal fiore Bucaneve)

RIVASTIGMINA

1-(N-etil-N-metil-carbamoilossi-fenil)-N,N-dimetil-

etilammina

Questi vanno ad agire soprattutto a livello del SNC dove bloccano AchE.

Per rallentare la malattia possiamo inoltre usare:

Antagonisti del recettore NMDA come la MEMANTINA;

- Vitamina E che è antiossidante e protegge le cellule dai radicali liberi;

- DOPRENIL che è un inibitore delle monoamminossidasi (MAO) e protegge le cellule

- dall’invecchiamento;

COLINERGICI INDIRETTI IRREVERSIBILI

1.5.2.

I colinergici indiretti irreversibili provocano il blocco irreversibile dell’AchE che determina un

accumulo di Ach che di conseguenza causa esasperazione con riduzione delle funzioni cardiche

che provocano arresto cardiaco. Sono tutti FOSFATI e FOSFONATI.

Tra i Fosfati (in cui il P è legato esclusivamente ad O che a sua volta può essere esterificato)

troviamo:

MALATHION

O,O-dimetil-succinil-ditiofosfato

PARATHION

O,O-dietil-O-paranitrofenil-tiofosfato

PARAOXON

O,O-dietil-O-paranitrofenil-fosfato

DIISOPROPIL FLUOROFOSFATO

O,O-diisopropil-fluoro fosfato

Invece, tra i Fosfonati (il P in questo caso è legato con un C di un metile) troviamo:

SARIN

O-isopropil-metil-fluoro-fosfonato

SOMAN

O-1-(2,2,2-trimetil-propil)-metil-fluoro-fosfonato

Queste sostanze non sono più utilizzate poiché tossiche, vengo usate come

anticrittogamici contro gli insetti.

È stato costriuto un farmaco in grado di risolvere il legame irreversibile, è una OSSIME chiamata

con l’acronimo PAM, ovvero OSSIME dell’N-metilpiridinio. Questo va ad

interagire con il complesso inibitore-AchE andando a ripristinare l’enzima e

l’ossime si fosforila. Esso a seguito di un riarrangiamento si trasforma in un

nitrile (R-C≡N).

SISTEMA ADRENERGICO

2.

Il sistema adrenergico è invece mediato dalla NORADRENALINA (NA) che è rilasciata a livello

delle terminazioni d’organo (dalle fibre postgangliari) del SN SIMPATICO. La biosintesi della NA

inizia dalla tirosina che è attaccata dell’enzima tirosina idrossilasi e si forma la L-DOPA e da

questa per decarbossilazione si forma la DOPAMINA. A sua volta la Dopamina per azione della

dopamina β-idrossilasi forma la Noradrenalina (NA). Dalla NA per aggiunta di un metile sull’azoto

si ottiene l’ADRENALINA (A).

Dalla biosintesi delle catecolamine si ottengono quindi due neuromediatori, ovvero NA e

DOPAMINA. L’Adrenalina non è un neuromediatore, ma è un ormone agonista adrenergico della

noradrenalina.

Vediamo le strutture seguenti (NA=noradrenalina, A=adrenalina, IP=isoprenalina):

NA A IP

In queste tre varia il sostituente legato all’azoto, nella NA abbiamo 2 –H, nella A abbiamo –CH , e

3

nella IP abbiamo un isopropile, quindi si ha un aumento dell’ingombro sterico su N e da questo

dipende la selettività nell’attacco ai recettori. Mettendo un gruppo voluminoso sull’azoto avremo

una maggiore selettività per i recettori β, invece se non vi è un sostituente (NA) si ha una maggiore

selettività per i recettori α.

I RECETTORI ADRENERGICI Sono recettori accoppiati a proteine G e in base all’affinità per i

ligandi endogeni adrenalina e noradrenalina, nonché per il composto di sintesi isoprenalina, sono

distinti in recettori α e recettori β.

I recettori α-adrenergici che si suddividono a loro volta in recettori α e recettori α , sono

- 1 2

ubiquitari e si trovano in tutti gli organi periferici (non nel cuore) e mediano varie azioni:

• Eccitazione dei muscoli lisci e quindi vasocostrizione;

• Costrizione delle arterie;

• Contrazione degli occhi e dell’utero;

• Rilassamento dell’intestino;

• Glicogenolisi;

I recettori β-adrenergici, invece, si suddividono in recettori β , recettori β , e recettori β .

- 1 2 3

I recettori β si trovano solo sul cuore e determinano:

1

• Stimolazione cardiaca;

• Aumento della frequenza e della forza di contrazione;

• Rilassamento dell’intestino;

• Lipolisi e aumento del metabolismo basale;

I recettori β invece si trovano a livello dei vasi periferici (non nel cuore) e determinano:

2

• Inibizione dei muscoli lisci e quindi vasodilatazione;

• Dilatazione delle arterie e dei bronchi;

• Rilassamento dell’utero;

• Glicogenolisi;

la NA lega i recettori α e β , A lega i recettori α, β , e β e IP lega i recettori β e β e non gli α.

1 1 1 2 1 2

Nell’attivare i recettori α quindi A > NA > IP (A è il più potente mentre IP non li attiva).

Nell’attivare i recettori β IP > A = NA (A e NA hanno stessa potenza), mentre peri i recettori β IP >

1 2

A > NA (IP è il più potente mentre NA non li attiva).

Abbiamo detto che i recettori α e β esistono in diversi sottotipi, α , β e β li troviamo a livello

1 1 2

d’organo mentre i recettori α non detto autorecettori e sono dei recettori che si trovano a livello

2

presinaptico e regolano il rilascio del neuromediatore. Se sono stimolati rallentano il rilascio del

neuromediatore e quindi l’azione adrenergica, viceversa se inibiti aumentano il rilascio del

neuromdiatore e la stimolazione adrenergica.

La NA una volta prodotta viene liberata nel vallo sinaptico e circa il 90-95% è riassorbita dalla

terminazione presinaptica. Nel vallo sinaptico inoltre sono presenti dei siti di perdita e per questo

una piccola parte di NA finisce nel sistema circolatorio, un’altra parte nelle cellle della glia, oppure

può essere attaccata da due famiglie di enzimi detti MAO e COMT. Le MAO (monoammino

ossidasi) trasformano la funzione amminica in funzione aldeidica per reazione di deamminazione

ossidativa, mentre le COMT (catecolo O-metil-transferasi) trasferiscono un metile sulla funzione

ossidrilica in posizione 3 della NA inattivandola.

La NA lega sia i recettori α (determina vasocostrizione) che β (tachicardia ). L’effetto risultante è

1 1

un aumento pressoreo (per la vasocostrizione) che provoca un’azione riflessa sui barocettori con

conseguente bradicardia, ovvero riduzione della frequenza cardiaca al di sotto dei 60 battiti al

minuto.

L’A invece lega i recettori β (determina un aumento della frequenza e forza di contrazione e cioè

1

un aumento della pressione sistolica nella fase di contrazione iniziale) e i β (determina

2

vasodilatazione con diminuzione della pressione diastolica). L’effetto risultante è che la pressione

rimane pressoché invariata o leggermente diminuita. Però in caso di elevate dosi di A si ha

l’attivazione anche dei recettori α che determinano a loro volta vasocostrizione con aumento delle

1

resistenze periferiche che determina un aumento della pressione.

Sul recettori adrenergici possono interagire tre classi di composti.

2.1. AGONISTI ADRENERGICI (O SIMPATICOMIMETICI DIRETTI) attivano i recettori adrenergici

e producono gli stessi effetti della stimolazione del SN simpatico;

2.2. ANTAGONISTI ADRENERGICI (O SIMPATICOLITICI ADRENERGICI O BLOCCANTI

ADRENERGICI) inibiscono in modo competitivo l’interazione degli agonisti naturali con i loro

recettori adrenergici;

(nei due i precedenti casi il rilascio di NA e di A non viene bloccato per la presenza di auto

recettori)

2.3. ADRENERGICI INDIRETTI liberano NA dai siti di deposito e/o ne impediscono il

riassorbimento;

abbiamo detto che sono presenti 4 sottotipi recettoriali ma a noi interessano solo quelli a livello

d’organo, quindi gli α , β e β .

1 1 2

AGONISTI ADRENERGICI (O SIMPATICOMIMETICI DIRETTI)

2.1.

2.1.1. Agonisti α 1

La stimolazione da parte di agonisti sui recettori α media la vasocostrizione che produce un

1

aumento della pressione. Tra queste sostanze agoniste troviamo la NA e A utilizzato o ad uso

topico (gocce oculari o spray nasali) o per via iniettiva (intavena o intramuscolo), non per via

orale perché sono inattivate a livello intestinale. Oppure abbiamo sostanze di sintesi, che mimano

la loro azione, progettate anche per poter essere assunte per via orale. In queste sostanze vi è

un anello aromatico con un gruppo –OH (basta per interagire con il recettore) e non più l’anello

catecolico (anello benzenico con due gruppi –OH). Inoltre queste non vengono riconosciute ed

attaccate dalle COMT e per questo hanno una emivita più lunga.

Sono tutte strutture simili, lipofile, che determinano vasocostrizione periferica, se iniettate o

locale, se sottoforma di colliri o spray nasali. Se usate in eccesso possono provocare aumento

della pressione.

Queste sono: SINEFRINA

(presenta un –OH in meno rispetto l’A)

Me-SINEFRINA

NORFENEFRINA

FENILEFRINA

ETILEFRINA

METARAMINOLO

METOXAMINA

1-(2,5-dimettosifenil)-N-ammino propanolo (in nucleo base è il propanolo)

Un’altra classe di agonisti α sono le imidazoline, più precisamente le IMIDAZOLIN-2-

1

SOSTITUITE, bioisosteri affini per lo stesso sito recettoriale. Sono utilizzati come vasocostrittori a

livello topico (naso e occhi).

Troviamo: NAFAZOLINA (presenta come sostituente un metile a sua volta

sostituito con in naftalene, ovvero due anelli aromatici fusi)

2-(1-naftil-metil)-imidazolina

TETRIZOLINA o TETRAIDROZOLINA

2-(1-tetraidronaftil)-imidazolina

TRAMAZOLINA

2-(5-tetraidronaftil-ammino)-imidazolina

XILOMETAZOLINA

2-[1-(4-isobutil-2,6-dimetil-benzil)-metil]-imidazolina

OSSIMETAZOLINA

2-[1-(4-isobutil-3-idrossi-2,6-dimetil-benzil)-metil]-imidazolina

RAS – Rapporto Struttura Attività

1) Come nucleo base deve esserci o la funzione feniletanolaminica o imidazolinica;

2) L’aumento dell’ingombro sterico sull’N diminusce l’attività sui recettori α e l’aumenta sui β (IP

non ha attività sugli α);

3) Configurazione assoluta deve essere la R, l’enantiomero S ha attività da 20 a 50 volte inferiore;

2.1.2. Agonisti β e β

1 2

In caso di bradicardia (riduzione della frequenza cardiaca al di sotto dei 60 battiti al minuto)

andremo a stimolare i recettori β , mentre in caso di insufficienza circolatoria stimoliamo i

1

recettori β .

2 La DOBUTAMINA è un AGONISTA β che

1

aumenta la gittata cardiaca senza produrre

tachicardia (aumenta la forza di contrazione e

non la frequenza) ed è utilizzato in caso di infarto

o in chirurgia.

2-(3,4-diidrossifenil)-N-4-paraidrossifenil-secbutil-

etilamina

Altri AGONISTI, β , sono utilizzati come vasodilatatori per la circolazione periferica e

2

colpiscono i vasi periferici ma non il cuore e i bronchi. Sono utili per chi ha problemi di circolazione

periferica poiché vaso dilatano con una lieve variazione della pressione, con aumento del flusso e

ritorno venoso. Tra questi troviamo:

BAMETANO

1-paraidrossifenil-2-N-normalbutil-ammino-etan-1-olo

BUFENINA

1-paraidrossifenil-2-N-fenil-secbutil-ammino-propan-1-olo

ISOSSUPRINA

1-paraidrossifenil-2-N-(1-fenossi-isopropil)-ammino-propan-1-olo

Queste tre molecole presentano un sostituente su N molto ingombranti per essere selettivi sui

recettori β.

Un altro modo per attivare la vasodilatazione periferica è l’utilizzo di ANTAGONISTI α (gli agonisti

1

α invece sono vasocostrittori).

1

Altri AGONISTI, β , sono utilizzati contro l’asma bronchiale per uso topico e come effetto si ha

2

broncodilatazione. Sono somministrati attraverso inalazione, via più idonea, ma parte del

principio attivo può arrivare ugualmente nello stomaco (tratto G.I.) e quindi nel sangue. Il prototipo

è l’ISOPRENALINA (IP) che è attivo sui recettori β e β ma non è selettivo, ha una breve durata

1 2

d’azione (30 min) e viene attaccato dalle COMT ed inattivato (il gruppo –OH è trasformato in

gruppo –Ome).

Però l’asma è una malattia cronica e questa molecola ha una durata d’azione troppo breve. Sono

state trovate altre sostanze andando a modificare il nucleo aromatico catecolico dell’Isoprenalina,

ovvero: ISOPRENALINA (IP)

1-(3,4.diidrossifenil)-2-N-isopropil-ammino-etanolo

(non è selettivo)

ORCIPRENALINA (presenta il nucleo della resorcinolo costituito da un anello aromatico con due

gruppi –OH in posizione 1 e 3)

1-(3,5-diidrossifenil)-2-N-isopropil-ammino-etanolo

(poco selettivo per i recettori β e β )

1 2

TERBUTALINA

1-(3,5-diidrossifenil)-2-N-terzbutil-ammino-etanolo

FENOTEROLO

1-(3,5-diidrossifenil)-2-N-(1-paraidrossifenil)-isopropil-etanolo

SALBUTAMOLO

4-[2-(terzbutil-ammino)-1-idrossietil]-2-idrossimetil-fenolo

CLENBUTEROLO SALMETEROLO

1-(3-idrossimetil-4-idrossifenil)-2-

N-[6-(4-fenil-butossi)esil]-

ammino-etanolo

Il SALMETEROLO è il più lipofilo e presenta il sostituente su N più ingombrante. Questo gli

conferisce una più lunga durata d’azione. È infatti il broncodilatatore più efficace.

ANTAGONISTI ADRENERGICI

2.2.

2.2.1. ANTAGONISTI α (α-simpaticolitici o α-bloccanti)

ANTAGONISTI α NON SELETTIVI

-


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sarahlog

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DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in farmacia (a ciclo unico - 5 anni)
SSD:
Università: Perugia - Unipg
A.A.: 2016-2017

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher sarahlog di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Chimica Farmaceutica e tossicologica I e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Perugia - Unipg o del prof Natalini Benedetto.

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