Chimica farmaceutica e tossicologica I

ASPETTI ECONOMICI, SCIENTIFICI, ETICI E SOCIALI

L'obbiettivo della ricerca farmaceutica è trovare rimedi terapeutici in grado di curare malattie o lenirne le sofferenze. Oggigiorno abbiamo moltissimi farmaci, scoperti quasi tutti nell'ultimo secolo di storia.

Il fine delle nostre ricerche e del nostro lavoro è rivolto all'essere umano, quindi il nostro lavoro e i nostri studi non hanno solo un impatto sociale ma anche etico. In un futuro molto vicino la maggior parte dei farmaci saranno specifici per pochissimi pazienti, quindi saranno basati su profili genetici semi-individualizzati. Questo ci porterà a dare priorità ad alcuni individui rispetto che ad altri poiché avranno un genoma più facilmente studiabile per creare un determinato farmaco, e questo porterà non solo a problemi sanitari, ma anche di natura etica, sociali e giuridici perché non si possono creare disuguaglianze tra due individui, soprattutto da questo.

punto di vista.La ricerca dei farmaci è cresciuta soprattutto negli ultimi anni sia grazie all'ampliamento delle conoscenze medico-scientifiche e alla crescente domanda di salute, sia per l'impiego di strumenti sempre più sofisticati, ma più di tutto come conseguenza della crescita degli investimenti in ricerca fatti dall'industria farmaceutica.

Processo di Drug Discovery

Parlando dello sviluppo di una nuova molecola si parte da una patologia, la studio per capire da cosa è provocata e per individuare un possibile target (bersaglio) da colpire. Generalmente il target è un gene che ha subito una mutazione, da cui è derivata una proteina, ad esempio un enzima, che deve essere stimolata (ipoattività) o tenuta sotto controllo (iperattività). Devo trovare quindi una molecola che possa essere adeguata per l'uso umano. Dopo l'identificazione del target e l'ottimizzazione del lead si ha la fase di scaleup, fase

in cui si produce la molecola. Devo produrne moltissima, quindi la sintesi si fa con apparecchiature industriali che non hanno nulla a che vedere con quelle usate in laboratorio, ma saranno molto più sviluppate tecnologicamente (siamo su un'altra scala). Una volta che ho a disposizione una quantità sufficiente della molecola si passa ai test preclinici sugli animali, e in seguito si elabora una certa formulazione, ovvero il metodo di somministrazione. Infine, se la molecola risponde positivamente ai test preclinici, passa ai trials clinici 1, 2, 3, 4, quindi la sperimentazione in vivo e se anche in questo caso risponde positivamente viene autorizzata l'immissione in commercio. Per arrivare ad avere una molecola biologicamente attiva in commercio serve un team multidisciplinare in cui ognuno ha una competenza specifica. Questo team non sempre fa parte della stessa azienda, ovvero questa non per forza possiede tutti i componenti necessari a formare il team, per questo si.

Può avere una fusione di più aziende, ognuna delle quali fornisce le sue competenze. Sono più di 100 le discipline differenti che devono poter interagire l'una con l'altra, quindi tantissime persone e un grandissimo impegno.

Ciclo di vita di un farmaco

Se riportiamo la vita di un farmaco su una sequenza da 0 a 20 anni, l'anno 0 coincide con la scoperta iniziale della molecola, la quale è stata brevettata dopo il riconoscimento del target, l'ottimizzazione strutturale, lo sviluppo farmaceutico e clinico ecc. Occorrono un po' di anni per superare lo sviluppo preclinico e clinico ed ottenere così l'autorizzazione per l'immissione sul mercato, circa 12. La durata di vita del brevetto è di venti anni circa, allo scadere di questo l'azienda che ha prodotto il farmaco non avrà più la proprietà e altre aziende potranno produrre farmaci simili a questo ma più efficienti, i generici ecc.

conseguenza più duratutto il procedimento che c'è prima dell'immissione in commercio, e meno sarà il tempo in cui l'azienda può essere certa di essere l'unica produttrice del farmaco e quindi l'unica a trarneguadagno. Gli ultimi anni di validità del brevetto è il periodo in cui altre aziende si preparano perché allo scadere del brevetto qualsiasi azienda può produrre un generico, quindi la stessa specialità medicinale cambiando principalmente il nome. Quindi le aziende produttrici investono moltissimi soldi e impiegano un sacco di anni e un team numeroso per produrre una molecola, e poi il tempo che ha per guadagnare effettivamente dalla messa in commercio del farmaco è poco. Quanto costa produrre un nuovo farmaco? È un processo molto lungo e rischioso perché non è sempre certo che dopo tutti gli anni di sviluppo e sperimentazione si ottenga l'autorizzazione perl’immissione in commercio. Oltretutto è sempre più difficile e costoso: negli anni ‘70 lo sviluppo di un nuovo farmaco richiedeva una spesa di circa 180 milioni, nel 2000-2010 circa i costi sono aumentati fino 2,5 miliardi. L’aumento dei costi però non significa un aumento della produzione annua di farmaci: infatti mentre i costi aumentano, il numero di farmaci diminuisce o resta costante (circa una trentina all’anno). Da un punto di vista statistico che probabilità c’è che una molecola in sviluppo arrivi a essere farmaco? La fase preclinica è la fase più critica perché la probabilità che la molecola entri nella fase clinica è molto bassa, e anche quando si entra nella fase clinica comunque si ha un certo livello di criticità: sia nella fase 1 che nella fase 2, anche se il farmaco è già rientrato nella sperimentazione in vivo, le probabilità che superi tutte le fasi.di grande spesa è la fase di ricerca e sviluppo iniziale, in cui vengono condotti numerosi studi preclinici per valutare l'efficacia e la sicurezza del farmaco. In questa fase vengono impiegati molti risorse finanziarie e umane per condurre esperimenti di laboratorio e test su animali. Una volta superate le fasi di ricerca e sviluppo iniziale, il costo della sperimentazione clinica diventa il principale fattore di spesa. Questa fase richiede la partecipazione di un gran numero di pazienti e richiede l'organizzazione di studi clinici su larga scala, che possono durare diversi anni. Oltre alle spese dirette per la sperimentazione clinica, ci sono anche costi indiretti come la gestione dei dati, la registrazione del farmaco presso le autorità regolatorie e la preparazione della documentazione necessaria per l'approvazione. In conclusione, lo sviluppo di un farmaco è un processo costoso e complesso che richiede un investimento significativo di risorse finanziarie e umane.

costosa è quella preclinica, ma anche la fase di approvazione non è a costo zero, perché i comitati tecnici, per approvare o meno una molecola, devono effettuare una revisione del dossier della molecola, fare domande su questa, quindi è un vero e proprio lavoro che deve essere pagato. Ci sono poi le spese nella farmacovigilanza, perché se devo seguire la vita del farmaco dopo l'immissione in commercio non posso basarmi solo sui record di medici, farmacisti e tecnici specializzati ma mi serve una struttura apposita che costa. Quindi la ricerca e lo sviluppo di un nuovo farmaco è complessa e incerta, non si ha mai davvero la garanzia di successo perché anche dopo l'immissione in commercio se si verificano eventuali effetti collaterali deve essere ritirato. È concentrata nei laboratori delle imprese di grandi dimensioni, in grado di fare investimenti importanti e costanti. La necessità di avere team numerosi ed efficienti,

Costi elevati per lo studio e l'esperimentazione della molecola, la competizione esagerata tra aziende e la richiesta di competenze sempre più sofisticate hanno portato al fenomeno delle "Merger", cioè la fusione di più aziende che da sole non riuscivano a lavorare. Con questa fusione si forma un'unica grande azienda che porta i nomi di tutte quelle che si sono fuse, e ognuna di queste porta il suo patrimonio e le sue competenze per poter lavorare insieme ed essere più forti. Queste grandi aziende che oggigiorno riescono ad operare con sufficienti garanzie sono poche, meno di 10 possibilmente.

Le industrie farmaceutiche sono ormai in grado di sintetizzare anche 100 miliardi di composti all'anno. Solo le aziende più sviluppate e con una grande capacità gestionale di una vasta mole di dati ed informazioni riesce a rimanere sul mercato. Ma un'azienda da sola, per quanto sia sviluppata e grande, non possiede le strutture e le

competenze adatte per far ciò. Per questo ha bisogno di appalti esterni (outsourcing) e tutto quello che non può fare da solo lo fa fare a qualcun altro a pagamento. Tutto questo permette di ridurre al massimo i costi dello sviluppo della molecola. Fino agli anni '90 il processo di drug discovery era definito seriale, cioè tutte le attività dalla scoperta all'ottimizzazione del lead e alle fasi di sperimentazione si facevano in serie, in successione e questo comportava la dilatazione dei tempi per concludere tutto il lavoro. Questo comporta un rischio molto alto perché si può incontrare un risultato negativo anche solo all'ultima fase, perdendo così moltissimi anni e soldi. I punti più critici in cui si possono riscontrare problemi sono: trovare una molecola e ottimizzarla più possibile, ma anche la farmacocinetica (DMPK) perché possono essere riscontrate diverse problematiche come interazioni con citocromi.problemi con la clearance, con la biodisponibilità orale e il tempo di emivita, con il legame con le proteine plasmatiche, il passaggio attraverso le membrane (assorbimento intestinale e penetrazione SNC), l'ultimo punto critico è la tossicologia. Se si riscontra un problema in una di queste fasi possono essere passati già diversi anni, ed io devo evitare che ciò accada. Devo fare in modo che il processo di drug discovery sia il più veloce possibile per capire subito se possiamo davvero investire soldi e tempo in quella molecola oppure no. Il prodotto che otteniamo deve essere perfetto, se non lo è non mi serve a nulla. Per velocizzare l'intero processo si è deciso di passare ad un processo di drug discovery parallelo, in cui tutte le attività sono fatte in contemporanea così da capire subito se la molecola è buona oppure no. Per scoprire una nuova molecola biologicamente attiva devo partire da tante molecole, di

cuipoi scelgo solo quelle con valori abbastanza buoni e sufficientemente potenti. Una voltatrovate le molecole potenti che faccio?Considero tutt