Chimica farmaceutica e tossicologica I

TINIDAZOLO

Presenta una struttura solfonica laterale e un'evoluzione del metronidazolo: presenta un'emivita maggiore e consente di ottenere concentrazioni plasmatiche stabili nel tempo: è contenuto all'interno della specialità medicinale FASIGIN.

Come in tutti i derivati 5-nitroimidazolici, non va assunto alcol durante il trattamento per evitare l'accumulo di acetaldeide.

Antifungini

Laddove un individuo presenti una compromissione del sistema immunitario, un'infezione micotica invasiva può risultare fatale.

Le infezioni micotiche sono divisibili in due grandi gruppi:

• Micosi superficiali o topiche: riguardano unghie, capelli, pelle, mucose;
• Micosi profonde o sistemiche: coinvolgono organi veri e propri, possono raggiungere le meningi e i polmoni e compromettere sensibilmente la salute della persona. Una micosi profonda si manifesta con un sistema immunitario particolarmente compromesso, come nel caso dei pazienti oncologici in terapia.

antitumorale o nei pazienti affetti da AIDS. Una caratteristica che differenzia la cellula fungina dalle cellule eucariotiche è la presenza, in modo analogo alle cellule batteriche, di una parete cellulare. Uno dei primi metodi di approccio è stato quello di disegnare farmaci che potessero attaccare selettivamente la parete della cellula fungina: il primo approccio non è stato soddisfacente e, infatti, esiste un solo farmaco che sfrutta questo tipo di attacco. Si è allora osservato che la cellula fungina, rispetto alla cellula eucariotica differisce anche a livello della membrana cellulare per la presenza di un diverso tipo di sterolo: infatti, mentre le membrane cellulari eucariotiche contengono fosfolipidi di membrana e colesterolo, la membrana cellulare fungina è costituita da fosfolipidi ed ergosterolo. Le molecole di ergosterolo e colesterolo sono molto simili tra loro, seppur presentando alcune piccole ma sostanziali differenze: - Presenza di un doppiolegame in più rispetto al colesterolo; b. Catena laterale di pari lunghezza ma il doppio legame è spostato; c. Presenza di un metile come sostituente aggiuntivo sulla catena laterale. Queste differenze indicano una differente via biosintetica con enzimi di funzione diversi: gli antifungini vanno quindi ad inibire gli enzimi responsabili della produzione di ergosterolo non intaccando quelli responsabili della produzione del colesterolo. Antifungini azolici Gli antifungini azolici sono così chiamati perché presentano struttura con un anello aromatico contenente 2 o 3 azoti che rispettivamente prendono il nome di imidazoli e triazoli. Gli antifungini azolici agiscono come inibitori della 14-α-demetilasi fungina, enzima deputato alla conversione del lanosterolo in un precursore dell'ergosterolo: il lanosterolo si accumula all'interno della membrana cellulare fungina alterandola irreparabilmente fino alla morte cellulare. Anche le cellule eucariotiche

presentano pari enzima ma gli antifungini azolici sono selettivi nei confronti dell'enzima fungino rispetto a quello eucariotico, permettendo così la non tossicità del farmaco.

DERIVATI IMIDAZOLICI

I derivati imidazolici sono caratterizzati dal possedere un nucleo imidazolico.

I precursori di questa classe di farmaci sono due composti molto importanti, clotrimazolo e miconazolo:

• Clotrimazolo: presenta un carbonio tetrasostituito legato all'azoto dell'anello imidazolico. Il carbonio centrale lega tre fenili di cui uno o-clorosostituito;
• Miconazolo: presenta una catena etilica legata all'azoto imidazolico. La catena è sostituita in C2 con un fenile o,p-diclorosostituito e con un benzilossi o,p-diclorosostituito.

Questi due composti non presentano tossicità dal punto di vista del meccanismo d'azione, ma il loro metabolismo genera metaboliti tossici e non li rende adatti ad un utilizzo sistemico: restano comunque utilizzati.

all'interno dei medicinali antifungini ad uso topico come CANESTEN (clotrimazolo, utile nelle micosi della pelle come il piede d'atleta) o DACTARIN (miconazolo, presente in forma di polvere, schiuma o soluzione). Clotrimazolo è sintetizzato per alchilazione di imidazolo con 1-cloro-2-[cloro-(difenilmetil)]benzenein acetone e in presenza di trietilammina come base. Miconazolo è invece sintetizzato a partire da un derivato del 2-bromoacetofenone che presenta due atomi di cloro sull'anello aromatico. Il trattamento con imidazolo in ambiente basico permette di ottenere un derivato carbonilico che, per riduzione con NaBH produce il corrispondente derivato alcolico che, per trattamento con 4-bromuro di 2,4-diclorobenzile porterà al composto desiderato. Analoghi del miconazolo Gli analoghi del miconazolo differiscono da esso solamente per la porzione arilica legata alla catena etilica dell'anello imidazolico. Presentano un metabolismo simile e, per pari motivo,

Sono utilizzati tutti per uso esterno e sono presenti in diverse specialità medicinali come, ad esempio, PEVARIL (econazolo), TRAVOCORT (isoconazolo) e LOMEXIN e FALVIN (fenticonazolo).

Ketoconazolo

Come tutti i derivati, anch'esso presenta un anello imidazolico: in questo caso è collegato tramite ponte metilenico ad un anello diossolanico che lega in C2 un diclorofenile e in C4 una metossifenilpiperazina, legata sull'azoto piperidinico ad un'acetammide.

Risulta un antifungino molto utilizzato in quanto prevede anche un uso sistemico: il metabolismo non produce metaboliti tossici e può essere utilizzato per micosi interne.

Una specialità medicinale a base di ketoconazolo è NIZORAL, disponibile sia in compresse (ad uso orale per micosi interne) sia in shampoo per il trattamento delle micosi esterne che causano la forfora.

Itraconazolo

Presenta una struttura identica al ketoconazolo, ad eccezione dell'acetammide sulla porzione piperidinica:

Itraconazolo lega qui un triazolone connesso ad una catena metilpropilica. Inoltre, a differenza dei precedenti derivati, itraconazolo non presenta più un anello imidazolico, ma un anello triazolico. Presenta proprietà simili a quelle del ketoconazolo e la specialità medicinale a base di questo farmaco è SPORANOX, capsule ad uso orale per micosi interne.

Fluconazolo. Anche questo composto è un triazolo, presentando due anelli triazolici all'interno della struttura. Una catena propilica centrale vede i due anelli triazolici in C1 e C3, mentre in C2 è presente un difluorofenile e un gruppo -OH: la struttura risulta particolarmente simmetrica ed entrambi gli anelli concorrono nel disattivare l'enzima 14-α-demetilasi fungina. Rispetto a itraconazolo e ketoconazolo, fluconazolo può superare la BEE e intervenire in caso di criptococcosi: si tratta di micosi profonde che si originano a livello polmonare, raggiungendo poi linfonodi e meningi.

generando meningite criptococcica e interferenza con le funzioni centrali perencefaliti.
Fluconazolo è disponibile all'interno di specialità medicinali come DIFLUCAN, usato per criptococcosi e candidiasi sistemiche delle mucose, anche in pazienti affetti da AIDS.
DERIVATI ALLILAMMINICI
Questi composti sono caratterizzati dalla presenza di un gruppo allilico all'interno della struttura molecolare, in particolar modo una porzione naftalenica ed una porzione amminica.
Sono molecole lipofile che agiscono sempre sulla biosintesi dell'ergosterolo ma prendendo come target un enzima diverso da quello dei derivati imidazolici.
Naftilina subisce un metabolismo che origina metaboliti tossici e, per questo motivo, utilizzata solo per uso esterno in caso di micosi come la tigna: terbinafina è invece utilizzato anche per via orale ed è molto utilizzata in caso di onicomicosi.
Tolnaftato presenta un meccanismo analogo agli altri due composti della classe ma non

presentastruttura allilica, essendo infatti un derivato dell’acido tiocarbonico.Naftilina è commercializzato all’interno della specialità medicinale SUADIAN, terbinafina èpresente all’interno di DASKIL mentre tolnaftato è presente commercializzato come TINEDARM.

Il meccanismo d’azione di questi composti è l’inibizione dell’enzima squalene-2,3-epossidasi, ilprimo passaggio nella sintesi dello squalene in ergosterolo: il blocco dell’enzima porta all’arresto40nella produzione di ergosterolo con alterazione delle membrane fungine e all’accumulo disqualene con effetti tossici ad alte concentrazioni.

ANTIFUNGINI POLIENICI

Sono molecole di origine naturale, la cui origine risale al 1950 circa: rispetto agli altri composti adazione antifungina, i polieni presentano un differente meccanismo d’azione e, per questo,risultano utili laddove gli altri non hanno successo.

Tra i composti principali si ricordano

Nistatina e amfotericina B sono due lattoni con un'importante porzione lipofila ben separata da quella idrofila: questa porzione è ben rappresentata da un gruppo carbossilico, uno zucchero e diversi gruppi ossidrilici, a differenza della porzione polare rappresentata da una serie di doppi legami coniugati (4 doppi legami coniugati nella nistatina, 7 nell'amfotericina B).

In questi composti, all'aumentare dell'attività è associata una ridotta tossicità, entrambe strettamente collegate al numero di doppi legami coniugati presenti nel composto: da questo punto di vista, nistatina è meno attiva e più tossica di amfotericina B.

Al pari dei tensioattivi, la presenza ben distinta di una porzione polare ed una lipofila permette al farmaco di intercalarsi nella membrana cellulare e alterarne la funzionalità, con un'alta affinità per le membrane a base di sterolo e, in particolare, alle membrane fungine ricche di.

ergosterolo.41Nistatina è stato il primo composto della classe ad essere utilizzato, ma solo per via topica per la sua tossicità sistemica: in aggiunta a questo, il farmaco è scarsamente assorbito per via orale agendo quindi solo a livello del cavo orale e del tratto gastrointestinale.

Nistatina è commercializzata come MYCOSTATIN, specialità medicinale per la profilassi e per il trattamento delle infezioni da candida dovute ad un prolungato trattamento antibiotico per via orale.

Amfotericina B è stata scoperta in seguito ed è utilizzabile per via parenterale in caso di micosi molto gravi e diffuse per la sua ridotta tossicità rispetto a nistatina: non è in grado di attraversare la BEE e, per un trattamento centrale, occorre somministrare il farmaco per via intratecale nell'liquido cefalorachidiano.

Il farmaco è commercializzato all'interno delle specialità medicinali FUNGILIN e FUNGIZONE.

FLUCITOSINA

Il mec