Chimica farmaceutica e tossicologica - cefalosporine

Cefalosporine

Storia delle cefalosporine

1948

Notevole resistenza alla penicillasi HH N N S₂

Fine anni '50

Sintesi dell’acido 9-aminocefalosporanico (dal 7-APA) COOH O O CHN 3O OCOOH H R CO

Cefalosporine semisintetiche

Cefalosporina C

Attività: Inizialmente buona verso microrganismi GRAM (+) anche β-lattamasi produttori. Discreta verso microrganismi GRAM (-) escluso Pseudomonas. Recentemente resistenza a quasi tutte le β-lattamasi di GRAM (-) e (+), allargamento anche a Pseudomonas.

Fermentazione del cefalosporina C

Cefalosporium Acrenonium

• Via enzimatica: Non si ottiene il 7-ACA
• Via chimica: Si ottiene il 7-ACA

Cefalosporine semisintetiche

I procedimento HH NOCl, HCOOH SNSN HOOCCOO- + OO N- NNH + N O CHN O 2CH3 33 ONO COOH OCOOH O - Nciclizzazione intramolecolare 2del diazocomposto HH SN+ +SN HOOC CHOOC OO N O CH 3N O CH 3 OO COOH OCOOH OH O₂ SNH 2+ N O CH₃HOOC O O Olattone dell'acido COOH Oalfa idrossi adipico 7 - ACA

II procedimento O HCHH C₃ SN₃ Si Si CH H CH CH₃N CH₃ 3SN₃ NHH C H OSi O₃ 2COO- H C N O CH₃ 3ONH + OCHN O CH₃ 3sililazione protettiva3 OO O OCOOH O CHSi 3CHH C 33immino cloruro 1) PCl5immino etere 2) CH OH3SNHCH 23H C H O O3 CH 2 SNO SiSi 3 + N O CHH C H C33 3CH NHO - HCl3CH XSi O 23 H C N O CH3COOH O 3OCH7 - ACA 3 OO O CHSi 3+ CHH Cacido alfa-aminoadipico 33X = Cl o OCH 3HOOC NH COOH2

Relazione struttura–attività

H HR N S₁₇La molecola offre più possibilità di variazioni (1,3,7) 3O R'Nrispetto alle penicilline (1,6). O COOH

Modificazioni in '7

• La sostituzione dell’H in 7α con un gruppo: metossi (OCH₃) da le cefamicine più resistenti alle β-lattamasi
• Formamidico (NH-CHO) da le cefabacine, anch'esse più attive verso i ceppi produttori di lattamasi
• Modificazioni al gruppo acilamminico danno una gamma di composti differenti per livello di attività ed ampiezza spettro.
• Migliori risultati si hanno con un gruppo amminico acilato con derivati monosostituiti dell’acido acetico; una seconda sostituzione sul C in α dell’acido acetico è sfavorevole eccetto α-amino o α-idrossi fenilacetico derivati R = oNH OH₂
• Sostituzioni che aumentano la lipofilia sembrano aumentare l’attività sui GRAM (+) e ridurla sui GRAM (-).