Chimica farmaceutica e tossicologica - cefalosporine

NSN HOOCCOO- + OO N- NNH + N O CHN O 2CH3 33 ONO COOH OCOOH O - Nciclizzazione intramolecolare 2del diazocomposto HH SN+ +SN HOOC CHOOC OO N O CH 3N O CH 3 OO COOH OCOOH OH O2 SNH 2+ N O CH 3HOOC O O Olattone dell'acido COOH Oalfa idrossi adipico 7 - ACAII procedimento O HCHH C 3 SN3 Si Si CH H CH CH 3N CH3 3SN 3 NHH C H OSi O3 2COO- H C N O CH3 3ONH + OCHN O CH3 3sililazione protettiva3 OO O OCOOH O CHSi 3CHH C 33immino cloruro 1) PCl5immino etere 2) CH OH3SNHCH 23H C H O O3 CH 2 SNO SiSi 3 + N O CHH C H C33 3CH NHO - HCl3CH XSi O 23 H C N O CH3COOH O 3OCH7 - ACA 3 OO O CHSi 3+ CHH Cacido alfa-aminoadipico 33X = Cl o OCH 3HOOC NH COOH2Relazione struttura – attività H HR N S17La molecola offre più possibilità di variazioni (1,3,7) 3O R'Nrispetto alle penicilline (1,6). O COOHMODIFICAZIONI IN '7• La sostituzione dell'H in 7α con un gruppo:metossi (OCH ) da le cefamicine più resistenti alle β-lattamasi3formamidico

(NH-CHO) da le cefabacine, anch’esse più attive verso i ceppi produttori dilattamasi

Modificazioni al gruppo acilamminico danno una gamma di composti differenti per livello di attività ed ampiezza spettro.

Migliori risultati si hanno con un gruppo amminico acilato con derivati monosostituiti dell’acido acetico; una seconda sostituzione sul C in α dell’acido acetico è sfavorevole eccetto α-amino o α-idrossi fenilacetico derivati R = oNH OH2

Sostituzioni che aumentano la lipofilia sembrano aumentare l’attività sui GRAM (+) e ridurla sui GRAM (-).

L’introduzione di gruppi polari in α aumentano l’attività sui GRAM (-).

MODIFICAZIONI IN ‘3Tali variazioni determinano un aumento del livello di attività più che l’ampliamento dello spettro.

L’instabilità metabolica in vivo del gruppo acetossi (idrolizzato ad alcool) ha indirizzato la

ricerca versoderivati metabolicamente più stabili: )carbanoilossi (OCONH₂) + piridino derivati (C_HN)₆5

• Risultati interessanti sui GRAM (-) hanno dato tioli eterociclici aromatici: N N N NN N NS SN NS CHS₃ CH CH₃ 32-mercapto-1-metil-1,3,4,5-tetrazolo 2-mercapto-1-metil-1,3,4-triazolo 2-mercapto-5-metil-3,4-tiodiazolo

MODIFICAZIONI DEL NUCLEO DIIDROTIAZINICO

• Variazioni del nucleo diidrotiazinico sono spesso compatibili con l'attività antibiotica, infatti tra le 7-α-metossi cefalosporine (cefamicine) sono emerse alcune 1-oxacefalosporine.

• Svariati 1-carbacefem sono particolarmente attivi verso Staphilococcus Aureus e Pseudomonas Aeruginosa.

Classificazione

Ogni generazione comprende farmaci con simili -attività intrinseca-spettro-resistenza alle β-lattamasi

Indipendentemente dal periodo di immissione sul mercato

I generazione

Solo parenterali attività su stafilococchi ed enterobatteri deboli produttori di cefalosporinasi

oraliattività molto ridotta rispetto alle precedenti verso gli stafilococchi

II generazione

Attività intrinseca, verso gli enterobatteri, maggiore alle precedenti

Maggiore stabilità alle β-lattamasi

Attività sugli enterobatteri produttori di cefalosporinasi e resistenti alle cefalosporine di prima generazione

III generazione

Maggiore stabilità alle β-lattamasi

Spettro esteso a quasi tutti gli enterobatteri e talvolta a Pseudomonas

Attività anti stafilococcica inferiore a quella di prima generazione

IV generazione

Attività verso produttori di cefalosporinasi resistenti alle cefalosporine di terza generazione

Maggiore penetrazione dentro la cellula

Attività verso Pseudomonas

Attività anti stafilococcica maggiore rispetto a quella di terza generazione

I GENERAZIONE

Cefalosporine parenterali HR' N SN R''O COOHR' R''ON CCEFACETRILE O CH3O SintesiOCEFALOTINA OS Cloruro acilico + 7 - ACA + NaHCO o R N3 3O

CH₃ Anidridi miste + 7 - ACA protettoO*CEFAPIRINA N S O CH₃OO +CEFALORIDINA NS

Nelle cefalosporine il gruppo 3-acetossipuò essere facilmente scambiato con altri gruppi nucleofili OO HH N pH = 6,5 NN SS O SS - CH COOH NN O CH +3 N3 OO cefaloridina COO-COOHcefalotinaCefalosporine orali OHOOC SNH(CH )₂ 3 7 3N O CHH N 32 O COOH OO -CH₃-H DESACETOSSI CEFALOSPORINE-ClNH 2 R R7 3O -CHCEFALEXINA 3NH 2O -ClCEFACLORO NH 2Ottenimento di 7-ADCA da 7-ACAS SNH NH2 2H , Pd/C2N O CH N3 CHO O 3COOH O COOH7-ACA 7-ADCANSi(Me) 3H N S2 H N OSi(Me) NHSi(CH )S2 3 S3 3N-O bis (trimetilsilil)acetamideH , Pd/C2N O CH N3 NO CH CHO 3 O 3COOH O COOH COOSi(CH )3 37-ACAHNaOOC N O CHH C1) 33CH OMe N3 PhN- benzildimetilamminaderivato della D (-) fenilglicina NH2) CH OH 2Cl-COOC H3 H2 5 N S+3) H dil. O N CHO 3COOHCEFALEXINAR' = R'' = O N2S SH HR' N R' NS KS OC H S S2 5 Zn, HCOOHO ON O CH N S3 OC H2 5O OCOOR'' O COOR'' HHH R' NR' NR' SN 1) O * SS 3 SOCl ,

DMF2) SO 22 OOO NNN ClOH OOO COOR''COOR''COOR'' CHCOOH O3 HH N O1) PCl , Py S25 N 1) p-tosOH / CH CNS 3CHN2) isobutanolo H C 33H 2) DMF, HCl, Zn+3) H ON NNHCl 2O ClN(C H ) O2 5 3COOR'' ClCOOC H COOR''2 5O OH S* ozonolisi S+N OS O OO ONNH2 ClO COOH SCEFACLORO OO+COII GENERAZIONEampio spettro d'azione N Nbuona stabilità alle beta-lattamasi anche ad alcune prodotte da Gram (-) N1)HHH N H SNS N2 S pH=6,9HCOOH, (CH CO) O CH3 2 3ON O CH N O CH3 3O O 2) HClCOOH O COOH Oformamido derivato7-ACA O O HHH N SN OS O N NN N D- anidre-o-carbossimaleico acido OO NNN SN NS N OOHpH=6,8NaHCOO 3 CHCOOHCH 3COOH 3 CEFAMANDOLOCOClNH OCH , HCl 1) , DMF2 3H O H ONaNO , HCl O-metil idrossilamminico COCl2CH 3 O O 2) 7-ACA, N(C H )O O O 2 5 3O O N OMe2-acetil furano acido 2 furil-gliossilicoO HN SO N N O CH 3MeO O COOH OPh CNII fase: introduzione del carbanoilossimetile in '3 2 2difenildiazometanoO OH HN NS S-OH o esterasiO ON NN O N OHCH 3MeO

MeOO OOO O O OPh Ph Ph Ph

1) ClSO NCO, CH CN

2 3clorosulfanilisocianatoO 2) H OO 2HH NN SS OCF COOHO 3 Nanisol N O CHN N O NH 3MeO2MeO OO OO O OO O Ph Ph

CEFUROXIMA Ph Phcefamicina ad ampio spettro

CEFOXITINA O H OMeO N ScomeH OMe cefalotinaN S N O NH 2HOOC NH 2 ON O NH 2 SO COOH OCOOH O CEFOXITINAcefamicina C carbanoilossimetile

Cefamicine : 7α-metossicefalosporine Isolate da StreptomycesMaggiore resistenza alle β-lattamasi dei GRAM (-)Cefamicina C: Poco attiva sui GRAM (+)Molto attiva sui GRAM (-)Le modifiche alla catena 7- β-acilamidica o a quella in ‘3 portano a numerosi derivati

H OMeH HOOC NMe SO ClOMe SHOOC 2N S cloruro di tosile NH O N O NHNH O 2N O NH2 2 OSOO 2 COOH OCOOH Ocefamicina c tosilato )(protezione funzioni -NH 2OMe MeO H OMeN SOCl OMe NH O N O NH + HCletere clorometilico 2OSO2 OOOMeO (protezione funzioni carbossiliche)Me sottratti all'equilibrioCl mediante setacci molecolariOStiofenaceticloruroSOMe OO + HClOMeN SO NH O N O NH 2OSO2 OOOMeOMe

riscaldamentoHCl/CH OH3H OMeO N S OMeO+ N SO2N O NH O2OS OOO O N-tosil-piperidoneMeO MeH OMeO deprotezione blandaN S della funzione carbossilicaN O NH 2OS COOH OCEFOXITINA