Chimica farmaceutica e tossicologica 2

FARMACI CHE AGISCONO SULLE MEMBRANE NEURONALI EXTRA SINAPTICHE

Tra le idantoine troviamo la fenitoina, la fosfofenitoina e la fenitoina sale sodico.

Fenitoina. È tra i farmaci anticonvulsivanti più prescritti per crisi generalizzate tonico-cloniche parziali. Le idantoine sono poco solubili in acqua e hanno un basso indice terapeutico. Il pKa della fenitoina è 8 e per questo si possono ottenere soluzioni acquose di un suo sale. Inoltre la fenitoina mostra un andamento non lineare della farmacocinetica rispetto alla dose assorbita. Una piccola variazione di dose provoca una grande variazione di concentrazione ematica (basso indice terapeutico). Cinque diversi pazienti reagiscono in maniera diversa alla stessa dose: su alcuni può essere inefficace, su altri efficace e su altri provoca una over-dose. La fenitoina si lega ai canali del sodio e ne stabilizza lo stato inattivo, così blocca lo stimolo ripetuto che provoca la crisi ed evita che la scarica nervosa si.

trasmetta alle aree corticali adiacenti, ma interferisce solo minimamente con la normale depolarizzazione neuronale.
Fosfofenitoina. È molto solubile in acqua e fu sviluppata proprio per sostituire la fenitoina nelle soluzioni iniettabili intra muscolare e endovena.
Fenitoina sale sodico.
Tra i farmaci derivati dell'imminostilbene troviamo la carbamazepina, oxcarbazepina e l'eslicarbazepina acetato.
La carbamazepina è il farmaco di scelta per crisi parziali semplici o complesse e per le crisi tonico-cloniche secondarie a scarica focale. Ha un indice terapeutico più alto della fenitoina e il rapporto tra dose e concentrazione plasmatica è lineare. Ha meno effetti collaterali indesiderati di fenitoina e barbiturici.
Tra gli altri farmaci anticonvulsivanti che agiscono sulle membrane extra sinaptiche ci sono lamotrigina, lacosamide, zonisamide, ezogabina, e felbamato.
Lamotrigina. Esistono 22 specialità. Indicata nelle crisi parziali e in quelle

tonico-cloniche primarie e secondariamente generalizzate. Usata anche nelle crisi miotoniche, può essere provata nelle crisi di assenza della sindrome di Lennox-Gastault. È una malattia che riguarda i bambini prima di 10 anni e da forti crisi epilettiche e ritardo mentale con disturbi comportamentali. Può essere usata in monoterapia sia in terapia aggiuntiva.

Il meccanismo d'azione della lamotrigina non è del tutto chiaro. È stato dimostrato che la lamotrigina si lega selettivamente ai canali del sodio, stabilizzando le membrane neuronali presinaptiche e inibendo il rilascio di glutammato.

Lacosamide. Approvato nel 2008 dalla FDA per il trattamento aggiuntivo di crisi parziali e di età superiore ai 17 anni (pazienti adulti ed adolescenti con epilessia). Aumenta l'inattivazione dei canali del sodio lenti ma non quelli veloci diminuendo così il firing ripetitivo.

Attualmente, la lacosamide è l'unico farmaco antiepilettico

Nonotinella pratica clinica che esercita la sua attività anticonvulsivante principalmente aumentando selettivamente l'inattivazione lenta del canale del sodio. Esistono 8 specialità.

Zonisamide. Esistono 12 specialità. Viene usata in associazione dove altri farmaci non sono efficaci in pazienti con più di 16 anni. Blocca sia i canali del sodio che quelli T del calcio.

Ezogabina. Riduce l'eccitabilità neuronale dei canali del potassio allungando il loro tempo di chiusura. Sopprime il firing ripetitivo.

Felbamato. Esistono 2 specialità. Non è indicato come trattamento antiepilettico di prima scelta. L'uso di felbamato è raccomandato dopo un'accurata valutazione del rapporto rischio-beneficio in relazione alla discrasia ematica. Terapia aggiuntiva per il trattamento di adulti e bambini di età pari o superiore a 4 anni portatori di sindrome di Lennox-Gastaut e che siano refrattari a tutti gli altri medicinali.

antiepilettici.Blocca i recettori NMDA e i canali del calcio voltaggio dipendenti emodula anche la conduttanza del canale del sodio, ma non ha alcuneffetto sui recettori dell'acido gamma-amminobutirrico.

FARMACI CHE AGISCONO SULLE SINAPSI INIBITORIE

Tra i barbiturici a lunga durata di azione ci sono il fenobarbitale, mefobarbitale e il primidone.Solo questi barbiturici sono usati come anticonvulsivanti, paradossalmente molti barbiturici causanoconvulsioni a dosaggi elevati. Il fenobarbitale (gardenale) viene dato dopo una benzodiazepina a causa di untempo piuttosto lungo per l'induzione dell'effetto. Il primidone viene usato in combinazione.

Tra le benzodiazepine ci sono diazepam, Lorazepam, clobazam e Midazolam.Diazepam (Valium) e Lorazepam sono usati per il trattamento iniziale dello stato di male epilettico maggiore.Sono date endovena, anche il Lorazepam ha un effetto antiepilettico più lungo. In alcuni casi il Clobazamviene usato nelle crisi tonico-cloniche o

In quelle parziali ma i suoi effetti sedativi possono essere molto forti. L'efficacia delle benzodiazepine diminuisce considerevolmente dopo settimane o mesi di terapia prolungata.

Tiagabina. Esistono 3 specialità. È impiegata come farmaco aggiuntivo nelle crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria. È un derivato dell'acido nipecotico e passa bene la barriera emato encefalica, si lega al trasportatore del GABA impedendo il riassorbimento del GABA nei neuroni o nelle cellule gliali. Viene usato anche per la patologia bipolare e per curare il dolore neuropatico: dolore in cui il male non è nel corpo ma nel nervo.

Acido valproico e sodio valproato. Sono approvati dalla FDA per la monoterapia o terapia aggiuntiva per convulsioni parziali. Il valproato è efficace e ben tollerato. È ampiamente utilizzato per trattare convulsioni miocloniche e atoniche ed è considerato un farmaco di scelta per convulsioni tonico-cloniche generalizzate primarie.

È approvato dalla FDA anche per il trattamento di emicranie edi episodi maniacali dovuti al disturbo bipolare. Non è ben chiaro ilmeccanismo d’azione, anche se sembra collegato a un’inibizionegabaergica indiretta.

Vigabatrin. Esistono 2 specialità. Usato nell’epilessia parziale, vieneprescritto in associazione con altri farmaci antiepilettici. Il 30%circa dei pazienti ha problemi di deficit nel campo visivo. Non èchiaro il meccanismo di azione anche se è un inibitoreirreversibile della GABA-transaminasi.

Ganaxolone. Usato per le convulsioni neonatali.

FARMACI CHE AGISCONO SULLE SINAPSI ECCITATORIE

Gabapentina. La sintesi della Gabapentina derivò dalla ricerca di un antiepiletticoGABA-agonista. La gabapentina somministrata oralmente entra nelsistema nervoso centrale ed è efficace nel controllare le crisi epilettiche.La gabapentina fu introdotta nel 1994 per trattare le crisi epiletticheparziali. In seguito fu approvata

anche per il trattamento del dolore neuropatico e delle emicranie. Di solito il dolore neuropatico non risponde al trattamento con FANS od oppioidi. La gabapentina appartiene alla classe di farmaci gabapentinoidi: derivati del GABA-3-monoalchil o 3-dialchil sostituiti. L'ultimo farmaco di questa classe è il pregabalin, che è circa 3 volte più potente della gabapentina sotto qualunque forma farmaceutica. Esistono 46 specialità ed è usata in associazione per il trattamento delle crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria non sufficientemente controllato dagli altri anticonvulsivanti. Non è noto l'esatto meccanismo d'azione della gabapentina. È stato approvato come trattamento aggiuntivo in pazienti di età pari o superiore a 12 anni con parziali convulsioni, con o senza generalizzazione secondaria. Poco dopo è stata approvata per il trattamento del dolore neuropatico, per la neuropatia diabetica e per la emicrania.post nevralgia erpetica. Di recente si è dimostrata un farmaco utile per l'anestesia. È anche efficace nel miglioramento dei sintomi della sindrome delle gambe senza riposo riducendo la frequenza delle gambe periodiche e migliora la qualità del sonno. La gabapentina sembra essere efficace per le vampate di calore nelle donne in menopausa. Viene anche utilizzata come profilattico per l'emicrania. Negli Stati Uniti ha registrato la percentuale più elevata di prescrizione. Brivaracetam. Esistono 7 specialità. È un farmaco analogo approvato di recente e indicato per la terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi ad esordio parziale con o senza generalizzazione secondaria in pazienti adulti e adolescenti. Levetiracetam. Esistono 68 specialità. È comunemente usato come monoterapia per convulsioni parziali e generalizzate e può anche essere efficace in convulsioni in assenza e nella sindrome di Lennox-Gastault. Il preciso

Il meccanismo d'azione con cui Levetiracetam induce la protezione da convulsioni è sconosciuto, ma sembra non essere correlato ai meccanismi identificati per la corrente classe di farmaci. Studi in vitro mostrano che il Levetiracetam influenza i livelli intraneuronali di calcio. Esistono 46 specialità. Viene usato in monoterapia o in associazione nelle crisi tonico-cloniche generalizzate o nelle crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria. Il meccanismo d'azione sembra coinvolgere i canali del sodio, il GABA-a e i recettori per il kainato. È anche approvato dalla FDA per la profilassi dell'emicrania, ed è disponibile in combinazione a dose fissa con fentermina e per il controllo del peso. Altri effetti collaterali possono essere: sonnolenza, vertigini, mal di testa e mancanza di coordinazione muscolare (atassia).

Etosuccimide. Esistono 3 specialità. L'etosuccimide agisce sulla trasmissione nervosa a livello sinaptico,

Con una deplezione del trasmettitore al livello pre-sinaptico. L'esatto meccanismo d'azione non è del tutto capito, ma molto probabilmente l'etosuccimide esercita la sua azione antagonista sui canali del calcio.

Al 2008 tutti i farmaci erano in commercio sotto brevetto e solo una piccola parte erano come generici, poi iniziarono a scadere i brevetti e la parte venduta come generici divenne molto importante. L'unico che viene ancora venduto come specialità è il Pregabalin. Sono stati introdotti alcuni farmaci ma la ricerca è ancora attiva nel campo degli anticonvulsivanti. Siccome hanno diversi meccanismi d'azione a livello centrale hanno anche molti usi. Il topiramato ha una piccola quantità di uso come antiansia, poi nell'epilessia, nelle cefalee e anche nel dolore neuropatico. Anche il pregabalin è fortemente usato nel dolore neuropatico, nella fibromialgia, nell'antiansia e nel disturbo bipolare.

10.

o svolge un ruolo fondamentale nel regolare l'umore, il sonno, l'appetito e altre funzioni cognitive. È spesso chiamata "ormone del buonumore" perché contribuisce a promuovere una sensazione di benessere e felicità. La serotonina è un neurotrasmettitore che agisce nel sistema nervoso centrale, trasmettendo segnali tra le cellule nervose. È coinvolta nella regolazione dell'umore, dell'ansia, dell'aggressività e del sonno. Inoltre, la serotonina svolge un ruolo importante nella regolazione dell'appetito, poiché influisce sulla sensazione di sazietà. La carenza di serotonina può causare disturbi dell'umore come la depressione e l'ansia. Al contrario, livelli elevati di serotonina sono associati a una sensazione di felicità e benessere. Per aumentare i livelli di serotonina nel corpo, è possibile adottare alcune strategie. Ad esempio, l'esposizione alla luce solare può aumentare la produzione di serotonina. Inoltre, l'esercizio fisico regolare, una dieta equilibrata e il riposo adeguato possono contribuire a mantenere livelli ottimali di serotonina. In conclusione, la serotonina svolge un ruolo chiave nel regolare l'umore, il sonno, l'appetito e altre funzioni cognitive. Mantenere livelli adeguati di serotonina può contribuire a promuovere una sensazione di benessere e felicità.