Chimica farmaceutica e tossicologica 2

CHIMICA

FARMACEUTICA E

TOSSICOLOGICA 2

Prof. Zagotto

Anna Pasinelli

Sommario

1.INTRODUZIONE AL CORSO ............................................................................................................................. 2

2. LEGAME FARMACO-BIOMOLECOLE E FARMACO-SOLVENTE ...................................................................... 10

3. TRASMISSIONE E AMPLIFICAZIONE DEL SEGNALE ...................................................................................... 17

4. IL METABOLISMO DEI FARMACI .................................................................................................................. 32

5. LA TRASMISSIONE NERVOSA MEDIATA DALL’ACETILCOLINA...................................................................... 40

6. ISTAMINA ..................................................................................................................................................... 61

7. FARMACI DEL SISTEMA ADRENERGICO ....................................................................................................... 83

8. GABA ............................................................................................................................................................ 99

9. ANTICONVULSIVANTI ................................................................................................................................ 110

10. SEROTONINA ........................................................................................................................................... 120

11. ANTIDEPRESSIVI ....................................................................................................................................... 130

12. ANTIPSICOTICI ......................................................................................................................................... 144

13. IL MORBO DI PARKINSON ........................................................................................................................ 153

14. TERAPIA DEL DOLORE .............................................................................................................................. 165

15. ANESTETICI LOCALI .................................................................................................................................. 190

16. DOLORE NEUROPATICO ........................................................................................................................... 206

17. FARMACI ANTINFIAMMATORI NON STEROIDEI ...................................................................................... 213

18. STEROIDI .................................................................................................................................................. 248

19. TIROIDE E FARMACI TIROIDEI .................................................................................................................. 272

20. SALUTE DONNA ....................................................................................................................................... 282

21. OMEOSTASI CALCIO ................................................................................................................................. 293

22. SALUTE UOMO ......................................................................................................................................... 302

23. LASSATIVI E ANTIDIARROICI .................................................................................................................... 306

24. TRASMISSIONE PURINERGICA. ................................................................................................................ 312

1.INTRODUZIONE AL CORSO

I farmaci vengono di solito classificati con il sistema ATC (classificazione anatomica terapeutica chimica). Nel

sistema ATC i farmaci sono suddivisi in gruppi in rapporto:

• All’organo bersaglio

• Alle caratteristiche terapeutiche

• Alle caratteristiche chimiche

Esistono cinque livelli gerarchici:

• Gruppo anatomico principale, contraddistinto da una lettera

• Gruppo terapeutico principale, contraddistinto da un numero di due cifre

• Sottogruppo terapeutico, contraddistinto da una lettera dell’alfabeto

• Sottogruppo chimico/terapeutico, contraddistinto da una lettera dell’alfabeto

• Sottogruppo chimico, contraddistinto da un numero di due cifre

I 14 gruppi anatomici principali sono:

• A: apparato gastrointestinale e metabolismo

• B: sangue ed organi ematopoietici

• C: sistema cardiovascolare

• D: dermatologici

• G: sistema genito-urinario ed ormoni sessuali

• H: preparati ormonali sistemici, esclusi gli ormoni sessuali

• J: antimicrobici generali per uso sistemico

• L: farmaci antineoplastici ed immunosoppressori

• M: sistema muscolo-scheletrico

• N: sistema nervoso centrale

• P: farmaci antiparassitari

• R: sistema respiratorio

• S: organi di senso

• V: vari

Nel sistema di classificazione ATC ad ogni preparato farmaceutico è associato un solo codice; i farmaci devono

essere classificati in rapporto al loro impiego terapeutico prevalente.

Esempio aspirina N02BA04

N: gruppo anatomico principale, sistema nervoso

02: gruppo terapeutico principale, analgesici

B: sottogruppo terapeutico, altri analgesici

A: sottogruppo terapeutico-chimico, acido salicilico

04: sottogruppo chimico, acido acetilsalicilico

La chimica farmaceutica si occupa:

• della scoperta.

• dello sviluppo.

• dell’identificazione ed interpretazione del meccanismo di azione molecolare di composti

biologicamente attivi.

Fasi dell’azione farmacologica:

• I fase: farmaceutica. Il farmaco viene assorbito, si disgrega e i principi attivi vanno in azione.

• II fase: farmacocinetica. Riguarda la cinetica dell’assorbimento, della distribuzione e dell’escrezione

del farmaco.

• III fase: farmacodinamica. Studia l’effetto terapeutico, cioè l’azione sui recettori nei tessuti bersaglio.

RICERCA DI NUOVI FARMACI . Se in una pianta si trova una proprietà, si isola il principio attivo e si

ottengono nuovi farmaci. Questo avveniva fino a 40 anni fa; oggi si cerca di usare delle tecniche più innovative

con l’industria farmaceutica.

La prima fase sono gli studi preclinici: si prende una proteina target e si vanno a cercare delle molecole che

possono essere agonisti o antagonisti che vadano a legarsi ad essa. Una volta selezionata la molecola si fanno

studi prima sulle cellule e poi sui topi; poi si fa la NDA, una richiesta di autorizzazione alla sperimentazione.

Un brevetto su un farmaco richiede circa 10 anni.

Inizia poi la fase degli studi clinici. La prima fase della sicurezza consiste nella sperimentazione su dei soggetti

sani che, sotto pagamento, si prestano alla sperimentazione.

Infine si ha la fase registrativa in cui si fa la richiesta di commercializzazione e si ha la valutazione da parte

delle autorità sanitarie.

Strategie per la ricerca di nuovi farmaci:

1. Miglioramenti di farmaci esistenti.

• Pro: maggiore potenza

• Profilo di attività più specifico: minori effetti indesiderati

• Adatti ad una migliore formulazione

• Costo ridotto rispetto alla ricerca di un farmaco originale

• Si è quasi certi dell’attività delle strutture sintetizzate

• Può essere utile per un’azione occupare un certo settore terapeutico

• Si conoscono già i protocolli sperimentali per dimostrare le proprietà

• Si può sempre scoprire una nuova entità chimica

• Contro: è un approccio che manca di originalità

• Si deve recuperare lo svantaggio iniziale rispetto a chi possiede il farmaco originale

• Si deve trovare un buco brevettuale

Esempio cimetidina. Dopo la produzione di questo farmaco venne prodotta la ranitidina. Vengono detti

farmaci me too. Il valore di mercato dei farmaci con meccanismo d’azione simile a farmaci noti è circa il 70%

di tutte le vendite di farmaci. Esempi di farmaci me too:

• Farmaci anti-H2: cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina

• Inibitori di pompa: omeoprazolo, esomeprazolo, lansoprazolo, pantoprazolo, rabeprazolo

2. Screening sistematico. Valutazione dell’attività di vecchie molecole su nuovi recettori o di nuove molecole

su vecchi recettori.

3. Valorizzazione delle informazioni biologiche.

• Il Warfarin venne scoperto casualmente come prodotto della fermentazione di una specie di trifoglio.

Il trifoglio, fermentando, produsse dicumarolo, che a causa del suo effetto anticoagulante causò una

moria di capi negli allevamenti. La vitamina K poteva essere un antidoto. Ora questo farmaco viene

utilizzato come antitrombotico

• Il curaro è un veleno di origine vegetale elaborato dagli indios del sud America. Questo veleno ha

un’azione antagonista non depolarizzante sul recettore nicotinico localizzato sulle placche

neuromuscolari del muscolo scheletrico. Come conseguenza il muscolo scheletrico si paralizzava.

4. Ricerca programmata di approcci razionali. Da una stima teorica si è visto che possono esistere 10^60

molecole “drug-like” con peso molecolare inferiore a 800g/mol. Per sintetizzare tutti i farmaci sarebbero

necessari 10^51 anni.

• Modeling: relazioni struttura attività (SAR). Si cerca una relazione tra la molecola e l’attività biologica.

Esiste una relazione matematica che collega le caratteristiche chimiche alle proprietà farmaceutiche.

Il problema lo si ha quando si studiano strutture a due o tre dimensioni. 3D-QSAR (quantitative

structure activity relationship)

• Sintesi: la sintesi in fase solida prevede la crescita di un polimero o di una molecola attaccati ad un

ancoraggio solido. Merrifield fu il pioniere con i peptidi, successivamente furono sintetizzate altre

librerie polimeriche (DNA e RNA) e si arriva così alla sintesi di librerie di piccole molecole. Sintetizzata

la libreria si può mettere il recettore legato a un supporto solido in una colonna e percolare la libreria.

Le molecole che hanno affinità per il recettore si legano e vengono trattenute. Si ottengono così i

“lead compounds”.

o PEPTIDI. Merrifield prese il polistirolo, lo trattò con un acido di Lewis e fece un alchilazione.

Utilizzando un amminoacido con il cesio questo si attacca al polistirolo. Dopo numerosi cicli

ottengo il peptide. Si chiama sintesi chimica combinatoria in quanto facilmente si trovano le

librerie. Uso 20 bicchieri con i 20 amminoacidi, li faccio reagire in modo che in un unico

bicchiere avrò tutti e 20 i bicchieri uniti alla resina. Divido poi in 20 soluzioni in ognuna delle

quali metto un amminoacido diverso. In questo modo in ogni bicchiere ottengo tutti i

dipeptidi possibili per l’amminoacido aggiunto.

o ACIDI NUCLEICI. Le librerie di acidi nucleici possono derivare dalla sintesi chimica o da pezzi

di acidi nucleici naturali (frammenti di restrizione).

o PICCOLE MOLECOLE. Dopo le librerie polimeriche sono nate le librerie di piccole molecole.

Secondo le regole di Lipinski sono quelle più interessanti dal punto di vista farmaceutico. La

regola di Lipinski o regola del 5 stabilisce che per avere una molecola che abbia buone

possibilità di diventare farmaco la molecola deve:

▪ Peso molecolare < 500

▪ clogP <5

▪ Gruppi donatori di legami idrogeno < 5

▪ Gruppi accettori di legami idrogeno < 10

▪ Legami ruotabili <10

Elman lega una fenolo ad una resina ed aggiunge un amminoacido attivato fino a sintetizzare

una benzodiazepina.

Dopo l’individuazione e l’ottimizzazione del “lead compound” si devono iniziare le fasi cliniche.

FARMACEUTICA E BIOTECNOLOGIE

FARMACEUTICA BIOTECH

Grosse industrie Piccole industrie

Stabili Volatili

Risorse immense Risorse finanziarie limitate (meno di 2 anni)

Sviluppano piccole molecole Basate sulla biologia

Attente alla scoperta di bersagli farmacologici e

Sono attente allo sviluppo farmaci

Affrontano dei rischi Devono correre dei rischi

Limite minimo di rientro con il mercato 500M Limite minimo di rientro con il mercato 20M

I farmaci biotech sono farmaci attuali nella cui progettazione, valutazione e produzione sono usate le

biotecnologie (DNA ricombinante). Tra questi ci sono per esempio ormoni come l’insulina o l’ormone della

crescita, enzimi, anticorpi per i tumori e vaccini.

Nomenclatura degli anticorpi, terminano con:

• …momab: di topo

• …ximab: chimerici

• …zumab: umanizzati (sono i più diffusi)

• …mumad: umani MOLECOLE IN DUE DIMENSIONI

Smiles (Simplified Molecular Input Entry Specification) è una trascrizione in testo delle formule di struttura

disegnate con il modello di valenza. La descrizione dell’atomo contiene le informazioni sull’elemento della

tavola periodica, isotopo, carica formale, valenza. I legami singolo, doppio e triplo e aromatico vengono

rappresentati con i simboli “-“, “=”, “#” e “:”. Quando non è indicato il legame tra due atomi adiacenti o è un

legame singolo o è un legame aromatico. Le ramificazioni sono indicate includendole in parentesi che

possono essere annidate o impilate. La chiusura di un anello è indicata aggiungendo lo stesso numeri ai 2

atomi collegati dal legame che chiude l’anello. La configurazione dei doppi legami è indicata da “/”.

Amminoacidi da sapere:

Amminoacidi acidi: acido aspartico, acido glutammico

Amminoacidi basici: istidina, lisina, arginina

Amminoacidi con gruppi OH: tirosina, treonina, serina

MOLECOLE IN TRE DIMENSIONI

L’informazione principale contenuta nel database Protein Data Bank (PDB) consiste nei files contenenti le

coordinate di molecole biologiche. TERMINOLOGIA

Droga: indica una miscela di sostanze biologicamente attive. Nel linguaggio corrente si intende un farmaco

dotato di effetti psicotropi, generalmente assunto a scopi voluttuari e che spesso produce dipendenza.

Farmacologia: branca delle scienze biomediche che studia i farmaci. Studia i meccanismi generali che

sottendono alla loro azione a livello molecolare e le interazioni che hanno luogo tra questi e gli organismi

viventi. In particolare lo studio può essere condotto a livello molecolare, cellulare, di organo, di sistema, di

individuo, di popolazione e di ambiente. Viene comunemente suddivisa in:

• Farmacologia generale

• Farmacologia molecolare

o Farmacodinamica: ciò che il farmaco fa al corpo

o Farmacocinetica: ciò che il corpo fa al farmaco

La farmacologia molecolare affronta il problema di comprendere: le proprietà dell’organismo, tessuto,

cellula, macromolecolare con cui i farmaci interagiscono. Inoltre comprende gli eventi molecolari che

sottendono agli effetti cellulari e/o sistemici dei farmaci.

Tossicologia: studia gli effetti dannosi su uomo, animali e piante di sostanze esogene (xenobiotiche) come

farmaci, prodotti naturali, contaminanti, additivi e fitofarmaci. Gli studi tossicologici sono essenziali e

irrinunciabili per la caratterizzazione e la commercializzazione di un farmaco. La legge attuale prescrive che

la caratterizzazione tossicologica sia condotta per qualunque sostanza che si intenda immettere nel

commercio, anche se i criteri di ammissibilità sono notevolmente più restrittivi per i farmaci ad uso

terapeutico.

Chemioterapia: terapia condotta con sostanze di sintesi chimica. Il termine ha accezione ampia e sta ad

indicare quelle forme di terapia (effettuate con sostanze estratte da sorgenti naturali) che mirano alla lesione

di cellule viventi dannose per la salute: i parassiti o le cellule neoplastiche.

Farmacovigilanza: è la branca della farmacologia che tiene sotto controllo la sicurezza d’uso di un farmaco

monitorando, a livello ospedaliera e di popolazione, l’insorgenza di effetti collaterali o tossici per l’individuo

o per la popolazione.

Recettore: indica la molecola la cui funzionalità è modificata dall’interazione con un farmaco. Il concetto di

recettore si rifà al principio “corpora non agunt nisi fixata”. Recentemente si è sviluppata la tendenza a

limitare il termine recettore a quelle molecole che in natura sono adibite a trasmettere ad una cellula

un’informazione portata da una sostanza diffusibile liberata nello spazio extracellulare (primo messaggero,

neurotrasmettitore, ormone).

Range terapeutico. L’intervallo di concentrazioni ematiche di un farmaco entro il quale si manifestano

normalmente gli effetti terapeutici senza effetti tossici dose-dipendenti.

Concentrazione minima tossica. La concentrazione ematica di un farmaco al di sopra della quale compaiono

gli effetti tossici dose-dipendenti. Corrisponde al limite superiore del range terapeutico.

Concentrazione minima terapeutica. La concentrazione ematica di un farmaco al di sotto della quale non si

hanno effetti terapeutici. Corrisponde al limite inferiore del range terapeutico.

Picco ematico. La concentrazione massima raggiunta da un farmaco. Si correla al tempo. Ad esempio il picco

ematico dell’aspirina somministrata per via orale si ottiene, generalmente, dopo 2 ore dalla

somministrazione.

Emivita. Il tempo necessario perché la concentrazione ematica di un farmaco diventi la metà. Normalmente

si esprime in ore.

Tempo di latenza. Il tempo necessario, dopo la somministrazione, per ottenere l’inizio dell’effetto del

farmaco. Quindi il tempo necessario ad ottenere la minima concentrazione terapeutica.

Fine dell’effetto terapeutico. Il tempo trascorso dalla somministrazione alla fine dell’effetto del farmaco.

Quindi il tempo per raggiungere nuovamente una concentrazione ematica al di sotto di quella minima

terapeutica.

Durata d’azione. L’intervallo di tempo tra l’inizio e la fine degli effetti terapeutici di un farmaco. Quindi il

tempo in cu i livelli ematici sono all’interno del range terapeutico.

Indice terapeutico. L’indice terapeutico di un farmaco è rappresentato dal numero derivante dal rapporto

tra la dose tossica e la dose terapeutica. Ad esempio per un farmaco che ha una dose tossica di