Chimica farmaceutica e Tossicologica 2 (CFT2)2014-15

L'insulina è composta dalla catena A collegata alla catena B da ponti di solfuro

Intercatenari e da un ponte Intercatenario.

Se le catene si seprano abbiamo una perdità

dell'attività, nella produzione per via sintetica

dell'insulina, le catene vengono legate solo alla fine --

> via biotecnologica.

l'insulina è stata isolata nel 1924

INSULINE USATE IN TERAPIA ++

Insuline regolari: Soluzioni di insulina in Ioni di Zn , azione rapida e breve

++

Insulina - protammina: Soluzione di insulina in ioni di Zn e protammine ( proteine

basiche e poco solubili), le protammine vengono aggiunte in eccesso o in quantità

stechiometrica rispetto all'insulina (NPI = insulina-protammina neutra).

Hanno un azione lenta. ++

Insuline Lente: preparazione Insulina - Tampone acetato + Ioni Zn

++

Insuline Semilente: Sono le Insuline Lente con poco Zn ++

Insuline Ultralente: Sono le Insuline Lente con tanto Zn

Insuline Lispro: insulina modificata che presenta due ammino acid, la lisina e la

prolina. Nell'insulina umana la catena B terminale è : Pro-Lys-Thr

Nell'insulina modificata la catena B terminale è: Lys-Pro-Thr

l'insulina per agire dimerizza con una certa velocità, queste modificazioni portano a

liberare l'insulina più velocemente.

Esameri --> Dimeri --> Insulina Libera

FARMACI ANTISTAMINICI

Istamina Ha un ulteriore struttura del tautomero, con

l'idrogeno sul secondo azoto.

L'istamina si trova nei Mastociti cmpèlessata da

molecole di eparina. Entrambe si liberano quando

l'anticorpo IgE reagisce con un antigene, un allergene.

I recettori dell'istamina:

-Farmaci AGONISTI potenziano il legame con il recettore.

-Farmaci ANTAGONISTI Verso il recettore H1.

-Farmaci che bloccano la biosintesi di istamina.

FARMACI ANTAGONISTi ANTI-H1

Sono farmaci antiallergici.

Hanno struttura base: Ar : fenile o benzile anche fusi in sistema policiclico

Ar R Ar' : fenile o 2- piridile

X CH CH N - -

X : N ; CH O ; CH

2 2 R = R' : piccoli alchili o sistema ciclico

Ar' R'

FARMACI ETILENDIAMMINICI

X=N o Pirilamina

Mepiramina Da ricordare anche la

Tripelenammina

FARMACI ETANOLAMMINICI

X = O

Difenidramina

Non hanno selettività a livello del SNC per i recettori H1, si ha calo dell'attenzione e

sonnolenza, ecco perche gli antistaminici non vanno presi durante la guida.

Dimenidrinato L'azoto positivo della

difenidramina e l'azoto

negativo della

cloroteofillina li unisce.

Utilizzato come

Antistaminico e nella cura

della Cinetosi

DERIVATI DELLA PROPILAMMINA

X = C

Feniramina Il carbonio al posto di X, è chiralico.

Un enantiomero è più attivo dell'altro, viene

commercializzato il racemo.

In para al fenile C6H6, ci possono essere dei

sostituenti come il cloro da cui si ottiene la

Clorfeniramina

MODULAZIONI DELLA CLASSE X = C

- CH2 - CH2 - CH2 - N - -> - CH = CH - CH2 - N(intraciclico)

Triprolidina Azoto basico intraciclico e presenza del doppio

legame

- CH2 - CH2 - CH2 - N - -> (Doppio legame intraciclico) - CH = CH - CH2 - N

Dimentindene Esempio : introduzione del doppio legame dentro al ciclo

- CH2 - CH2 - CH2 - N - -> (Doppio legame intraciclico)- CH = CH - CH2 - N(intraciclico)

Fenindamina Esempio : inserimento del doppio legame e dell'azoto dentro a due

cicli

MODULAZIONI SULLA CLASSE X = N

- N - CH2 - CH2 - N - --> - N - CH2 - CH2 - N(intraciclico)

Antazolina Esempio : introduzione di un azoto nel ciclo

- N - CH2 - CH2 - N - --> -(intraciclico)N - CH2 - CH2 - N(intraciclico)

Clemizolo Esempio : Introduzione di due azoti in due cicli

- N - CH2 - CH2 - N - --> -(intraciclico)N - CH2 - CH2 - N(intraciclico)

|__________|

La ciclizzazione dei due azoti nello stesso ciclo ha portato alla formazione di una

nuova classe di antistaminici molto più attivi a livello del SNC:Derivati Piperazinici

Questa modulazione ha portato alla Classe dei Fenotiazidici, dove un atomo è

sempre l'azoto mentre l'altro è di zolfo S.

Prometazina La struttura base è la fenotiazina un neurolettico.

- Quando la distanza tra i due azoti è di due carboni

allora il farmaco è antistaminico (come la

prometazina)

-Se la distanza tra i due azoti è maggiore, l'attività

antistaminica scompare e prevale quella sul SNC.

I Fenotiazidici sono anche buoni Antiemetici e

Tranquillati.

MODULAZIONI SUI PIPERAZIDICI

Terfenadina

Dà meno sonnolenza, avendo minor effetti sul SNC. Questa molecola ha avuto

effetti collaterali cardiaci si è dunque modificata ottenendo la Fexofenafina.

Fexofenadina Al posto del terz-butile della

terfenadina, si è aggiunto un

gruppo carbossilico al posto del

CH3, questa molecola non ha

effetti cardiaci.

MODULAZIONE SUI FENOTIAZIDICI

Pimetixene Tioxantenico

E' un derivato

Ciproeptadina Ha sia attività anti H1 che anti-serotonina

Di solito fa aumentare l'appetito.

Azatadina Rispetto alla ciproeptadina ha un doppio in meno,

questo ha permesso di valorizzare l'effetto Anti H1 e

diminuire l'effetto antiserotonia.

Chetotifene Modulazione della Azatadina

Utilizzato molto nella terapia asmatica.

Loratadina Sempre modulazione della Azatadina, aggiunta di una

piridina e di un cloro, privo di attività sul SNC e non

presenta i tipici effetti collaterali degli antistaminici

come sonnolenza.

FARMACI ANTAGONISTI ANTI H2

Sono farmaci che agiscono principalmente come antiulcera.

Burinamide Non è un farmaco ma è simile all'istamina.

La selettività all'H2 deve avere l'idrogeno

intraciclico dell'imidazolo prossimale alla

catena senza doppio legame e con l'idrogeno,

Metiamide

Più simile all'istamina ma non è la molecola ideale, da

notare la struttura tioureica che dopo metabolismo

epatico, i metaboliti causano danni all'organismo, si è

cosi cambiata la struttura tioureica con una

Cianoguanidinica

Cimetidina Farmaco ideale come antagonista degli H2

utilizzato come anti-ulcera.

Ranitidina Modificazione della

cimetidina, miglior

attività.

Famotidina Cambia l'anello.

+ +

/K ATPasi

INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA H

Omeprazolo Farmaco Leader

Di per se non è attiva,

lattivazione avviene tramite un

meccanismo non reversibile che

consiste nel legame del

matabolita attivo con la

proteina che produce

+

H ↔ R-S-OH

L'attivazione è solo di tipo chimico e non ci sono enzimi coinvolti, prevede

+

l'intervento di ioni H . La piridina forma un legame

con il carbonio adiacente allo

zolfo. In H+ il solfone reagisce e

si stacca.

Questa è la molecola attiva e il

gruppo R-S-OH inibisce la pompa.

Processo di attivazione dell'omeprazolo :

Gli acidi sulfeinici reagiscono con gruppi -SH per dare Solfuri

R-S-OH + E-SH --> R-S-S-E + H2O (disolfuro)

Lo stesso processo avviene per la sulfenammide, molecola 4.

Quindi in presenza di un Enzima E-SH:

+ G-SH --> Omeprazolo ripristinato.

glutatione

L'omeprazolo vienne assorbito nell'intestino e passa al

sangue pH 7.4, il sangue va ad irrorare la mucosa gastrica, arriva alla pompa

H+/k+ ATPasica pH2

l'omeprazolo viene attivato a causa dell'ambienta acido (H+)

Analoghi dell'omeprazolo: Iansoprazolo, Pantoprazolo, Disuprazolo

Mantengono l'anello imidazolico e piridinico ma cambiano i sostituenti

Si stanno studiando farmaci che inibiscono la pompa H+/k+ ATPasica in modo

reversibile, sarebbero un intermezzo tra gli anti H2 (rapida durata d'azione) e

l'omeprazolo (lunga durata d'azione).

FARMACI PER PATOLOGIE GASTRICHE

In condizioni normali lo stomaco è rivestito da uno strato di muco che impedisce

all'acido cloridrico di erodere la mucosa gastrica.

Il muco viene prodotto dalla PGI1, ma le prostaglandine sono troppo labili per

essere somministrate per via esogena.

Misoprostolo Somministrazione per os, stimola la

produzione di muco.

Viene somministrato con i FANS

Sucralfato Questa molecola, una volta

somministrata, polimerizza e rilascia

Idrossido di Sodio, ha una

consistenza viscosa simile al muco.

FARMACI DEL SISTEMA COLINERGICO

ACETILCOLINA

Neurotrasmettitore implicato nel sistema colinergico.

recettori muscarinici recettori

Vi sono due tipi di recettori per l'ACh: i ed i

nicotinici.

Le azioni muscariniche corrispondono a quelle indotte dall'ACh rilasciata dalle

terminazioni nervose parasimpatiche postgangliari, con due significative eccezioni:

L'ACh provoca una vasodilatazione generalizzata, nonostante buona parte dei vasi

non sia innervata dal sistema parasimpatico.

L'ACh provoca la secrezione da parte delle ghiandole sudoripare, che sono innervate

da fibre colinergiche del sistema nervoso simpatico.

Le azioni nicotiniche corrispondono a quelle dell'ACh rilasciata a livello delle sinapsi

gangliari dei sistemi simpatico e parasimpatico, della placca neuromuscolare dei

muscoli volontari e delle terminazioni nervose dei nervi splancnici che circondano le

cellule secretorie della midollare del surrene. Fig.3.1 Funzionamento della

sinapsi colinergica.

ACh= acetilcolina

AChE = Acetilcolinesterasi

BuCh = butirrilcolina

BuChE = Butirrilcolinesterasi

ChAT = Colina acetil

tranferasi

M = muscarinico

N = nicotinico

L'Ach viene sintetizzata e immagazzinata in vescicole che sono in grado di fondersi

con la membrana del neurone rilasciando Ach nello spazio sinaptico.

L'Ach a questo punto può andare a reagire con i recettori colinergici e può diventare

substrato di un enzima l'acetilcolinesterasi ACCE o AChE che scinde l'Ach in ione

acetato e colina attacando l'estere dell'Ach.

La colina viene ricaptata dallo stesso neurone e rientra nel ciclo biosintetico

dell'acetilccolina, la colina è assimilabile direttamente dal cibo.

Sintesi dell'Acetilcolina. 2 3 COLINA

1 SERINA 4 ACETILCOLINA

- Tra la serina e la etanolammina abbiamo una decarbossilazione.

- Tra la colina e l'acetilcolina una acetilazione.

FARMACI UTILIZZATI

- Farmaci che bloccano l'acetilazione della colina

- Tossine ( come il botulino) che inibiscono il rilascio di Ach

- Sostanze che agiscono come agonisti o antagonisti dei recettori muscarinici e

nicotinici.

-Sostanze che agiscono sull'enzima Acetilcolinesterasi ACCE.

INIBITORI DELL' ACCE

Reazione dell'acetilcolina con l' ACCE in condizioni fisiologiche:

E-Ser-OH + --> -->

E-Ser- O- C=O - CH3 +

L'acetilcolina, reagisce con l'ACCE e si ottiene l'enzima acetilato facilmente

idrolizzabile e la colina che viene ricaptata dal neurone.

Gli inibitori si dividono in Reversibili ( reversibili e reversibili propriamente detti) e in

irreversibili.

Inibitori Reversibili

Carbammati o Uretani

R2 = Acilico o molto più spesso arilico in quanto più affine al

substrato.

Derivano dall'acido carbammico NH2 - COOH

I carbammati reagiscono con l'enzima ACCE inattivandolo:

+ E-SER-OH -->

Con l'inibizione dell'ACCE l'acetilcolina rimane in circolo.

= Eserina

Fisostigmina l'idrolisi del carbammato, porta al gruppo

alcolico sul benzene inattivando la molecola.

Questa sostanza è estratta dai semi della

"physostigma venenosum".

Il derivato alcolico è l'Eserolina, molecola inattiva

Modificazioni della Fisostigmina

Eptastigmina Al posto del metile legato al derivato carbammico c'è una

catena eptanica che rende la molecola molto più lipofila.

L'acetilcolina non può essere somministrata come farmaco

oltre che per la sua instabilità , perchè non supera la bariera

EE, a differenza della fisostigmina e della eptastigmina. che

sono più lipofile.

NeoStigmina = Prostigmina La funzione amminica quaternaria la rende molto

simile all'Aceticolina, non passa la bariera

ematoencefalica, viene utilizzato per miastenia

gravis (debolezza muscolare di origine

autoimmune)

Piridostigmina Derivato della Neostigmina, non attraversa la barriera

ematoencefalica.

Rivastigmina Non avendo l'ammina quaternaria passa la

barriera ematoencefalica, viene utilizzata

nella terapia all'Alzheimer.

Tutti gli inibitori dell'ACCE sono detti anche Colino Mimetici Indiretti

INIBITORI REVERSIBILI PROPRIAMENTE DETTI DELL'ACCE

Edrofonio Inibitore competitivo, Simile all'alcol corrispondente

alla neostigmina.

INIBITORI IRREVERSIBILI

Sono inibitori in grado di formare un legame covalente con l'enzima.

Composti organofosforici

X = F,CN,S-R ....

Y = Y' = O, C, N

R = R' = Alchile, Arile

Fluorofosfato

Y = Y' = O , X = F .

OH - SER - E , L'OH si lega al fosfato, con l'uscita dello ione fluoro. Rendendo l'ACCE

inattivo.

L'inibizione in questo caso è molto drastica, l'acqua per idrolizzare questo legame ci

mette circa 8 ore. Questo rende i composti organofosforici

molto tossici e non utilizzati come farmaci

ma come insetticidi o per la produzione di

gas nervini come il Sarin ®.

L'ACCE inattivata può andare incontro a

invecchiamento perdendo uno dei gruppi R

Sarin e lasciando l'ossigeno anionico, ciò rende il ripristino della Serina

-

attiva più difficile perchè l' O rende il fosforo meno elettrofilo, l'acqua non lo attacca

facilmente e quindi non lo trasforma in attivo.

FARMACI ORGANOFOSFORICI

Ecotiofato I Utilizzo solo per uso topico nella cura del glaucoma.

ANTIDOTI

Vengono utilizzati nel caso di sovradosaggio di carbammati o nel caso di

avvelenamento da composti organofosforici. Essi ripristinano la funzione enzimatica

dell'ACCE.

Idrosilammina Funziona ma ha effetti troppo tossici.

Pralidossima Detto PAM-OH

L'OH è reattivo è reagisce con il fosforo liberando l'enzima

ACCE. Si dava ai soldati in guerra assieme all'atropina che è

un antagonista dell' Ach.

+ PAM-OH -->

AZIONE SUI RECETTORI COLINERGICI

I recettori colinergici sono Muscarinici (M1, M2) e Nicotinici

L'acetilcolina agisce su entrambi allo stesso modo. Alcuni recettori muscarinici

hanno come agonista la Muscarina che è una sostanza naturale presente nei funghi.

La nicotina agisce sui recettori nicotinici.

Nicotina

Muscarina

Azione dell'acetilcolina sul recettore muscarinico

Sull’apparato tramite stimolazione del nervo vago aumenta il

gastrointestinale,

tono, l'ampiezza delle contrazioni e l'attività secretoria dello stomaco e

dell'intestino; gli sfinteri, invece, risultano rilasciati.

Sull’apparato determina broncocostrizione e stimolazione dei

respiratorio

chemocettori dei glomi aortico e carotideo, con conseguente iperpnea riflessa.

Sull’apparato tramite stimolazionesacrale parasimpatica provoca la

urinario,

contrazione del muscolo detrusore della vescica, aumentando la pressione di

svuotamento e la peristalsi ureterale; gli sfinteri, invece, risultano rilasciati.

Sulle stimola la secrezione di tutte le ghiandole esocrine che

ghiandole esocrine

ricevono un'innervazione parasimpatica, comprese le ghiandole lacrimali, tracheo-

bronchiali, salivari, digestive e le ghiandole sudoripare esocrine.

Sull’occhio determina miosi e accomodazione del cristallino nella visione da vicino,

inducendo la contrazione del muscolo sfintere della pupilla e del muscolo ciliare.

Sull’apparato determina erezione.

riproduttivo maschile

Sul non dà effetti perché non riesce ad attraversare (o lo

sistema nervoso centrale

fa in minima parte) la barriera ematoencefalica in quanto possiede una struttura con

un azoto quaternario.

Tramite recettori colinergici nicotinici, invece, l’acetilcolina permette:

Sui la contrazione.

muscoli scheletrici,

Sulle liberazione di adrenalina e noradrenalina.

ghiandole surrenali,

Sui attivazione del sistema simpatico con liberazione di

gangli simpatici periferici,

noradrenalina. Tutti i recettori muscarinici sono accoppiati a una

proteina G.

M1 ha alta affinità con l'antagonista pirenzepina.

M2 ed M3 Bassa affinità con l'antagonista pirenzepina.

Ha 7 domini transmembrana, la catena inizia

nell'ambiente extracellulare con un -NH2 e finisce

nell'ambiente intracellulare con un -COOH.

FARMACI CHE AGISCONO SUI RECETTORI MUSCARINICI

1) AGONISTI

Oltre alla Metacolina e al Betamecolo l'agonista per eccellenza è la muscarina ma

non ha attività farmacologica e l'Ach agisce sia sui muscarinici che sui nicotinici.

I farmaci agonisti si utilizzano per:

- Atonia grastrointesinale ( mancanza di tonalità) per esempio dopo operazione

chirurgica.

- Terapia del Glaucoma

-Terapia dell'Alzheimer

Pilocarpina Agonista parziale con preferenza per i recettori

M1, molto utilizzato per il glaucoma di estrae dalle

foglie del Pilocarpus jaborandi.

Arecolina Si estrae dall'Areca Catechu, è però molto instabile a causa

dell'estere facilmente idrolizzabile.

Aceclidina

Modificazione dell'arecolina

ANTAGONISTI

- Mediano le azioni sul SNC

Antagonisti nella terapia del Parkinson, squilibrio a livello centrale tra sistema

colinergico e dopaminergico, con aumento del colinergico che dev'essere

antagonizzato.

Si usano anche nel morbo di Alzheimer in cui la diminuzione del sistema colinergico

può essere antagonizzata a livello dei recettori M2 che se stimolati inibiscono il

rilascio di acetilcolina, se vengono inibiti promuoviamo il rilascio di acetilcolina con

aumento del tono colinergico stesso.

- Mediano le azioni sul SNP

Abbiamo farmaci antiulcera in quanto l'aceticolina media il rilascio di HCl

Riduzione delle secrezioni ghiandolari esogene

Diminuzione della motilità gastrointestinale farmaci spasmolitici o antispasmodici

Induzione della midriasi (dilatazione della pupilla) attività oftalmolgica.

Terapia della Cinetosi (mal d'auto)

ANTAGONISTI MUSCARINICI NON SELETTIVI

Antagonizzano l'acetilcolina e sono estratti dalle Solaracee in particolare da 3 specie:

- Atropa Belladona

- Hyclamus Niger

- Datura Stramorium o Stramonia

Tutte queste piante contengono alcaloidi che antagonizzano i recettori muscarinici.

Atropa Belladonna

Iosciamina Alcoloide presente nella foglia, l'attività è concentrata

sull'enentiomero "S"

Rapporto eudismico=S(-)attività / R(+)attività = 300 c.a.

Si utilizza Carbonato di Sodio per estrarla dalle foglie.

Il Racemo della Iosciamina è detto Atropina

La distanza tra il centro azotato e la funzione estere nell'atropina è uguale alla

distanza tra il gruppo ammonio e l'estere nell'acetilcolina per questo l'atropina si

lega bene ai recettori dell'acetilcolina.

L'idrolisi dell'atropina :

Tropina Acido tropico

Scopolamina (S(-)Ioscina)

N-metil-8azo-biciclo[3;2;1]ottano

Durante l'estrazione anch'essa va incontro a

racemizzazione. S(-) Ioscina/R(+) Ioscina

La R(+) Ioscina è anche detta Atroscina che è il

racemo della Scopolammina.

La polvere ottenuta è stata usata contro il

morbo del parkinson "cura Bulbara"

Considerazioni sull'Atropina

logP = 1.3 Viene modificato manipolando il centro azotasto e facendo il suo derivato

quaternario, metilando l'azoto ottenendo la Metilatropina (Buscopan®) logP = 0.05

molto più polare.

Con questa modificazione l'atropina ha azione locale, topica sul tratto

gastrointestinale senza andare nel sistema nervoso. Viene spesso utilizzata come

spasmolitico. Anche il clodinio e la scopolamina hanno quest'azione topica sul tratto

gastrointestinale

Viene anche impiegata a livello bronchiale sotto forma di Ipratropio o Tiotropio

vengono assunti per via aerea per depositarsi nella mucosa bronchiale, siccome

sono molto polari agiscono a livello locale e non sistemico come la metilatropina

Se si vuole modificare la lipofilia dell'atropina basta rimuovere o modificare

l'ossidrile del CH2OH. Se invece si modificano i cicli dell'atropina NON si modifica

l'attività.

Benzatropina LogP = 2400, alta lipofilia

Questa molecola raggiunge rapidamente il SNC e viene

utilizzata per la cura del Parkinson

Modulazione generale dell'atropina

Y = (-COO-) ; -O- ; -CH2-

n = 2 o 1 (Y = CH2)

X = H; OH; CH2OH

R/R' = Anello aromatico

R'' / R''' = gruppi alchilici (metili, etili, isopropili)

Se Y ha un estere avremmo un Amminoestere

Se Y ha un Etere avremmo un Aminoetere

Se Y ha un -CH2OH avremmoun Amminoalcol

(es. di amminoetere) Propantelina(es. di amminoestere

Orfenadrina ANTAGONISTI MUSCARINICI SELETTIVI

Agiscono sui recettori M1

Pirenzapina

Antiulcera agisce sui recettori M1 del tratto

gastrointestinale, un analogo è la Telenzepina

Oxibutinina agiscono sui recettori

Questa molecola come la Tolterodina

muscarinici a livello vescicolare antagonizzandoli, determinano

la contrazione del muscolo detrusore che governa l'apertura o

la chiusura dello sfintere urinario. Questi farmaci fanno

contrarre il muscolo e aprire lo sfintere.

RECETTORI NICOTINICI Recettore Nicotinico --> Periferico O Centrale

↓

- Postsinaptico Gangliare

- Postsinaptico Neuromuscolare

I Non Competitivi sono detti Depolarizzanti

I Competitivi sono detti Non Depolarizzanti

AGONISTI NICOTINICI

Non molto studiati perchè :

Non è stata trovata sufficiente selettività.

La nicotina (agonista) è tossica.

Agonista -Competitivo: agisce sullo stesso sito su cui agisce l'Ach come la Nicotina

Agonista non competitivo: se l'agonista agisce su altri siti

Modulando la molecola dell'Ach si possono ottenere degli agonisti sia nicotinici che

muscarinici

Modulazione dell'Acetilcolna: - Sostituzione dell'azoto con altri

eteroatomi l'attività decade.

- Sostituiamo l'azoto con Il C per rimuovere

la carica, l'attività decade.

- Sostituire un Metile sull'azoto con un

etile, l'attività decade.

-Sostituire con un ammina primaria -NH3, l'attività decade, la testa Cationica non

può essere sostituita in nessun modo.

-Aggiungere un carbonio in più, l'attività decade.

- Inserire dei sostituenti sul Carbonio

Metacolina Aggiunta di un C in α

Agonista muscarinico usato nel glaucoma.

Aggiunta di un C in β

Mantiene l'attività agonista con affinità per i

recettori nicotinici

- Modulazione della funzione estere

Carbacolo Sostituzione con funzione carbammato

Agiusce sia sui Nicotinici che sui Muscarinici come agonista, non

è selettivo.

Betamecolo Agonista selettivo dei recettori muscarinici

Sia il carbacolo che il betamecolo sono più stabili dell'acetilcolina, non possono

idrolizzate dall'acetilcolinesterasi.

Tutte le modiulazioni sul'Ach fanno ottenere molecole che hanno più azione

muscarinica che nicotinica, ci sono meno agonisti nicotinici.

ANTAGONISTI NICOTINICI

- Competitivi --> agiscono sullo stesso sito dell'Ach

- Non Competitivi --> agiscono sul recettore sia dentro, sia fuori ddal canale del

recettore, non sullo stesso sito dell'Ach

Recettori periferici:

- Recettori Nicotinici Gangliari --> Ganglioplegici

- Recettori Nicotinici Neuromuscolari --> Bloccanti Neuromuscolari.

Ganglioplegici

Competitivi: struttura Bis-onica e non competitivi struttura amminica (es.

Trimetafano)

Struttura Bis-Onica n = 6 massima attività di questi antagonisti

n = 6 R = CH3 Sali di Esametonio

n = 5 R = CH3 Sali di Pentametonio

Se n < 4 attività scompare

Se n > 6 diventa un bloccante muscarinico

Sali di Pentolinio

BLOCCANTI MUSCOLARI NON COMPETITIVI

LEPTOCURARI

Sali di Decametonio Servono a indurre il rilassamento completo

della muscolatura, utile negli interventi

chirurgici. I sali di decametonio sono della

Hard drugs, ovvero molecole difficilmente

attaccabili dagli enzimi, hanno una durata d'azione prolungata.

SuccinilColina

Ha la stessa attività dei sali di decametonio, avendo però due funzioni esteree risulta

aggredibile dall'idrolisi delle esterasi , la durata è inferiore ai sali di decametonio e

può essere modulata.

BLOCCANTI MUSCOLARI COMPETITIVI

PACHIRURARI

Sali di decaetonio Utili sempre nel rilassamento della

muscolatura, la stessa ttività è in alcuni

alcaloidi a struttura stereoidea.

Malouetina A partire da questa molecola sono stati ottenuti i Sali

di Pancuronio.

FARMACI DEL SISTEMA ADRENERGICO

Noradrenalina E' un ammina biogena ed è una catecolamina perchè

è presente una funzione catecolica ( 2 OH in orto sul

benzene).

Faremo riferimento solo alla struttura R(-) in quanto

ha attività biologica.

La molecola deriva dalla tirosina.

Tirosina idrossilasi --> L-Dopa decarbossilasi --> Idrossilasi stereospecifica

La noradrenalina non passa la barriera ematoencefalica, la biosintesi avviene

direttamente a livello neuronale.

La tirosina invece passa la barriera ematoencefalica. I primi due passaggi avvengono

a livello citoplasmatico, il terzo, che porta alla noradrenalina, avviene nelle vescicole

dove viene stacca la noradrenalina. Nelle vescicole la Nor viene complessata con

l'eparina per non essere attaccata dai vari enzimi. Queste vescicole possono

coalescere con la membrana neuronale e rilasciare la Noradrenalina nello spazio

sinaptico.

Ora la Nor può interagire con i suoi recettori. Dopo che la Nor viene ricaptata

all'interno dellal cellula neuronale, a livello citoplasmatico, una parte viene reimessa

nelle vescicole, mentre un'altra parte viene metabolizzata dalle MAO ( enzimi

mitocondriali). Questi enzimi catalizzano la Deamminazione ossidativa che porta alla

rimozione della funzione amminica della Nor che perde la sua funzione.

+

Noradrenalina --> MAO (deamminazione ossidativa) --> Aldeide + NH3

--> ossidazione --> Acido carbossilico

--> riduzione --> alcol

Sia l'aldeide che l'acido che l'alcol non hanno nessuna attività biologica.

La noradrenalina può essere metabolizzata anche da strutture extraneuronali

subendo una coniugazione e prerdendo la sua attività. Gli enzimi che catalizzano

questa reazione sono i COMT catecol o amminotransferasi.

Noradrenalina --> COMT --> Trasformazione di un ossidrile del catecolo in Metossi

Azione a livello della Biosintesi

Inibitori della catena biosintetica della Noradrenalina.

α - Metiltirosina Essendo molto simile alla tirosina compete con essa.

α - Metildopa Se blocchiamo la biosintesi della Nor con uno dei

due farmaci, diminuiamo il tono adrenergico

Se invece blocchiamo il metabolismo dalla Nor ,

per esempio inibendo le MAO e il blocco della

ricaptazione, aumentiamo il tono Adrenergico.

Azione sul Metabolismo della Noradrenalina

1- Falsi Neurotrasmettitori

Amfetamina Compete con la Noradrenalina per il processo di ricaptazione

2 - Sostanze che bloccano il sistema di pompaggio della ricaptazione della Nor.

Cocaina

Azione sulle vescicole

Reserpina Alcaloide di tipo Indolico, si estrae dalla rauwolfia

serpentina. E' in grado di intercalarsi nella

membrana di queste vescicole rendendole

instabili. Quindi la noradrenalina viene rilasciata

all'interno delle citosol dove viene metabollizata.

Questo processo dura a lungo, le vescicole non riescono a sistemarsi in breve

tempo, si deve aspettare la sintesi di nuove vescicole.

Azione sui Recettori Adrenergici

La funzione e posizione dei recettori α e β ha importanti

implicazioni, in quanto queste caratteristiche sono molto

importanti ai fini dei loro effetti fisiologici.

α : È un recettore di tipo eccitatorio postsinaptico presente

1

in prevalenza sulla muscolatura liscia dei piccoli vasi

(resistenze periferiche) la sua stimolazione genera

contrazione della muscolatura di queste resistenze

generando un aumento della pressione. Presente anche sulla

muscolatura del sistema urogenitale e degli sfinteri. Il suo

antagonista prazosin è un farmaco anti ipertensivo. Stimolazione da FenilEfrina

(agonista),Prazosina antagonista selettivo.

α : È un recettore presinaptico, presente sulle terminazioni nervose, è deputato alla

2

regolazione della secrezione di neurotrasmetitori sia catecolaminergici che

colinergici: la sua attivazione determina una diminuzione della produzione di

noradrenalina (feedback negativo) e acetilcolina. Inoltre, la sua attivazione a livello

pancreatico diminuisce la secrezione di insulina. Il suo antagonista selettivo

yohimbina è utilizzato per la cura dell'eiaculazione tardiva. la Clonidina lo stimola.

:

β È un recettore di tipo eccitatorio, importantissimo per l'attività cardiovascolare,

1

è principalmente presente a livello cardiaco e renale, la sua stimolazione genera a

livello cardiaco un effetto inotropo e cronotropo positivo mentre a livello renale

stimola la secrezione di renina da parte delle cellule juxtaglomerulari. L'atenololo,

antagonista di questi recettori, è usato nella cura dell'ipertensione.

β : È un recettore di tipo inibitorio, presente a livello della muscolatura liscia di

2

alcuni apparati: Muscolatura liscia bronchiale, muscolatura liscia gastrointestinale, è

inoltre presente sulla muscolatura liscia di coronarie e grandi vasi che irrorano

muscolatura scheletrica. L'attivazione di questo recettore genera rilassamento della

muscolatura tra cui rilassamento bronchiale e gastrointestinale e dei grandi vasi

periferici. Sono inoltre importanti per il metabolismo glucidico. L'agonista

salbutamolo si usa come broncodilatatore nella terapia dell'asma. Questo recettore

sembra essere il mediatore degli effetti di vasodilatazione ortosimpatica che si

evidenziano al livello del tessuto muscolare scheletrico.

:

β È un recettore di tipo eccitatorio, presente soprattutto a livello del tessuto

3

adiposo. Qui attivano l'enzima lipasi che libera acidi grassi dai trigliceridi. Eventuali

agonisti di questo recettore potrebbero essere target terapeutici potenziali per la

cura dell'obesità

Sui recettori α Noradrenalina o Norepinefrina

sui recettori β Isoprenalina

Il sito di interazione della Noradrenalina è il 7° dominio. C'è un residuo di acido

aspartico , carico negativamente, che reagisce con la funzione amminica della Nor,

carica postivamente. Sul 5° dominio ci sono due funzioni seriniche che interagiscono

con la prozione catecolica della Nor.

Adrenalina o Epinefrina Agonista dei recettori alfa e beta.

Ha più un azione ormonale che da

neurotrasmettitore.

Isoprenalina Di origine sintetica

Trasduzione del segnale

Tutti i recettori adrenergici sono accoppiati a proteina G.

α1 - ProteinaG - PLC↑ (fosfolipasi C) --> IP3(inositoltrifosfato) & DAG

2+

(diacilglicerolo) --> Aumento del Ca --> aumento di P

α2 - Proteina G - ADC↓(adenilato ciclasi inibita) --> AMPc ↓

β- proteina G - ADC↑ - AMPc ↑

FARMACI CHE INTERAGISCONO SUL SISTEMA ADRENERGICO

L'Adrenalina viete utilizzata come farmaco solo nelle emergenze come shock

anafilattico ( diminuzione della pressione sanguinea, diminuzione della gittata

cardiaca. Gli α hanno un azione ipertensiva con l'adrenalina, mentre i β aumentano

la gittata cardiaca.

Modificazioni sulla Noradrenalina

R1

Se R1 = CH3 si ha l'adrenalina. Azione sigli alfa

Se R1 = Isobutile si ha isoprenalina. Azione sui Beta

Se R1 = gruppo ingombrante azione sugli alfa.

Esempi

Dobutamina Ha due enantiomeri con attività diversa,

farmaco che viene utilizzato come racemo e

nelle urgenze, come nell'infarto per

rivitalizzare il cuore.

R2 è un α2

Se R2 = CH3 Si ha α- metilnoradrenalina,

agonista selettivo.

CI sono due centri chirali, 2 diastereoisomeri, 2

enantiomeri.

Le MAO sono in grado di staccare la funzione amminica e fanno perdere l'attività al

farmaco

R3

Fanilefrina Rimuovendo l' OH in para si ottiene la Fenilefrina.

Diminuisce l'affinità con i recettori adrenergici ma

induco un maggior selettività per gli α1. L'OH rimosso

in para ha un azione selettiva per i recettori β.

Rimuovendo un OH, sparisce la funzione catecolica,

le COMT non reagiscono più e la durata d'azione della genilefrina è maggiore

rispetto alla Noradrenalina.

Atri esempi di modificazione: Metaraminolo, Amidefrina.

Farmaci α- Agonisti

1- Aminotetraline Classe di farmaci dove la funzione amminica è stata

bloccata in un ciclo, ottenendo una molecola più rigida.

QUeste molecole hanno selettività si Alfa 1 che 2,

dipende dai sostituenti.

Sostituenti in 6,7 selettività in α2

Sostituenti in 5,8 selettività in α1.

2- Imidazoline Struttura generale.

Nafazolina Xilometazolina Azione mista sulle

α1 e α2, si usa per il

trattamento locale

delle congestioni

nasali.

Differenze tra derivati Feniletilamminici e Imidazolici.

- Gruppi OH sui Fenietanolamminici si favorisce l'interazione con i recettori.

Mentre sui derivati imidazolinici questo non avviene

- L'OH benzilico delle fenietanoilammine come nella fenilefrina è importante.

L' OH nelle Imidazoline fa perdere l'attività.

-I derivati imidazolinici sono degli Agonisti Parziali

I derivati fenitetanolanammidici sono Agonisti Pieni.

Clonidina Derivato Imidazolinico selettivo per gli α2 nel SNC.

Con la prototropia, il doppio legame imidazolinico intraciclico

esce dal ciclo e si lega all'azoto sulla catena. Le due formule

sono in equilibrio.

L'attività di questa molecola è un anti-ipertensivo.

Studi di SAR:

1- Anello Aromatico.

In posizione 2,6 Ci sono due clori che fungono da ingombro sterico e mantengono la

struttura sfalsata tra anello aromatico e imidazolinico. i due clori non si possono

togliere.

2- L'azoto che fa da ponte non può essere sostituito, altrimenti si perde l'attività

3- Se al posto del nucleo imidazolinico si inserisce un nucleo ossazolico l'attività

permane . Se lego l'azoto in catena con un azoto intraciclico dell'imidazolo, ottengo

un biciclo attivo. Se si fa la stessa operazione con il ciclo benzoico l'attività

scompare. Analoghi della Clonidina Guanfacina

Guanabenz

α-Metildopa α2 - Agonista.

Per agire dev'essere modificato a α-

Metilnoradrenalina (non arriva al SNC quindi

deve essere modificato, Somministrazione di α-

Metildopa --> entra nel SNC --> traformazione e

azione.

FARMACI ANTAGONISTI DEI RECETTORI α2

yohimbina

Però non è un farmaco.

ANTAGONISTI DEI RECETTORI α1

Benzidiossani

Idazoxan

β-Aloetilammine

Fenossibenzammina Catena β-cloroetilammina, possibile formazione di ione

-

Azeridinio + Cl . I recettori hanno un gruppo nucleofilo che

reagisce con lo ione azeridinio, aprendo il ciclo e formando

un legame covalente. Hanno però molti effetti collaterali.

Struttura 6,7-dimetossi-2,4-diammino chinazolinica

Prazosina molecola leader.

-Ha una struttura molto simile alla Noradrenalina ciclizzata.

- L'azoto che si protona è quello in posizione 1 .

- Se sostituiamo l'azoto in posizione 1 con un C l'attività

diminuisce drasticamente.

- L'azoto in posizione 3 può essere tolto ottenendo un analogo della prasozina

sempre attivo.

- L'NH2 in posizione 4 è stato sostituito con un CH3, attività in diminuizione.

- La parte piperazinica non va modificata.

- La prazosina è poco solubile in acqua, si sono fatti degli analoghi.

Terazosina Idrogenazione dei doppi legami

all'interno del ciclo furano.Rende la

molecola più solubile.

Doxazosina Ha un tempo di emivita biologico maggiore

rispetto alla prazosina.

RECETTORI β

AGONISTI β2 SELETTIVI

I recettori β2 sono espressi a livello della muscolatura liscia bronchiale.

Gli agonisti di questi recettori provoca un rilassamento della muscolatura liscia

bronchiale.

Isoprenalina Agonista β2 ma non selettivo.

Non viene utilizzato come farmaco in quanto non selettivo

e instabile. Non è possibile una somministrazione per os, il

gruppo catecolico vene aggredito dalle Cont.

Orciprenalina Più stabile della Isoprenalina e può essere

somministrata per os, non viene aggredita dalle cont e

ha una durata maggiore. Non è però β2 selettivo.

Terbutalina Selettivo β2

può essere somministrato per os ed è abbastanza stabile.

Salbutamolo Non avendo la funzione catecolica non viene

attaccato dalle Cont. Spesso si somministra per via

aerea, inalatoria. A livello bronchiale sono presenti

le esterasi che liberano la funzione catecolica,

prima che agiscano le cont, si è fatta dunque una

modifica a questa molecola con il gruppi OH

esterificati.

Bitolterolo

ANTAGONISTI β1 NON SELETTIVI O β-BLOCCANTI

I β1 sono presenti principalmente a livello cardiaco, hanno alcune problematiche

come la non specificità tra β1 e β2, ed essendo simili agli agonisti possono avere un

residuo di attività.

I β2 antagonisti non saranno trattai.

Dicloroisoprenalina Non è un farmaco

La isoprenalina (agonista) ha il gruppo catecolico, qui

sostituito dai due clori ottenendo l'antagonista.

L'azoto deve sempre essere sostituito con con

l'isopropile o con il terzbutile per avere un azione sui β e

non sugli α.

Prometanolo Non ha β1 selettività ed è un leggero agonista, solo

l'enantiomero R ha attività antagonista.

Dal prometalolo si sono ottenuti:

Propranololo Anch'esso ha due enantiomeri ma in questo caso quello

attivo come antagonista è l' S.

Non ha più attività agonista, non è garantita la

selettività.

Viene facilmente metabollizato dal metabolismo epatico

di fase 1. Entrambi gli enantiomeri non hanno attività

antiaritmica. Timololo e

Altri farmaci β1 antagonisti non selettivi: Pindololo

Nadololo Il primo anello è stato idrogenato, perde

l'aromaticità, essendo una molecola più polare delle

precedenti è facilmente solubile in acqua ed è meno

affine alle CYP450 del metabolismo epatico.

β1 ANTAGONISTI SELETTIVI

β1 Antagonisti di tipo ammidico ( leader Atenololo)

β1 Antagonosti con funzione eterea ( leader Metoprololo)

Atenololo Metoprololo

Practololo

E' un agonista residuale del β1 selettivo. Quanto la funzione amminica dell'atenololo

è legata direttamente a un ciclo la molecola diventa un β1 selettivo. Questa classe è

stata modificata in orto.

Metoprololo

Permane l'attività β1 selettiva, scompare l'attività residuale agonista perchè la

funzione eterea non è legata direttamente all'anello (mettossi).

SNC

1.ANESTETICI GENERALI

Deprimono le funzioni del SNC in modo tale che il paziente non sia in grado di

rispondere anche agli stimoli nocivi e lo mantiene immobile, caratteristiche

necessarie alle operazioni chirurgiche. Si hanno due classi di anestetici:

1- Induttori dell'anestesia : Somministrazione per via endovenosa, generalmente.

2- Prolungatori e mantenitori dell'anestesia: somministrazione per via inalatoria,

sono quindi gas o liquidi con alta tensione di vapore.

ANESTETICI GASSOSI

Cloroformio Fortemente epatotossico.

Etere Etilico Forma miscele esplosive con l'aria.

Questi due farmaci non si utilizzano più e non si conoscono i meccanismi d'azione.

Si ipotizza un meccanismo che si basa sulla buona lipofilia di gas e liquidi e che

penetrano nella membrana delle cellule nervose disorganizzando la struttura della

membrana alterandone la funzionalità recettoriale.

La lipofilia è un parametro importante per gli anestetici e la si è confrontata con il

MAC = Minima copncentrazione alveolare

Lipofilia = Log (olio/gas)

Per mettere in relazione gli anestetici, la loro lipofilia e il MAC è stato costruito il

grafico di MAYER OVERTONE ↑ Lipofilia - ↑ Anestesia

↓MAC - ↑ Anestesia

* Il MAC è stato calcolato come la

concentrazione necessaria per far si

che almeno il 50% dei soggetti non

risponda più agli stimoli nocivi. Più il

MAC è piccolo, migliore è il potere

dell'anestetico.

GAS

Protossido d'azoto

N2O

MAC = 104%.

Non è un anestetico potente, significa che per far si che il 50 % dei soggetti non

rispondano più agli stimoli nocivi, bisognerebbe somministrare il 100% di questo

gas, cosa impossibile in quanto porterebbe asfisia, ci vuole un minimo di 20% di

ossigeno . Si usa con altri gas. N2O ha una bassa solubilità in sangue e tessuti.

LIQUIDI MOLTO VOLATILI

Alotano MAC = 0.75 %

Molto potente ma subisce metabolismo ossidativo del fegoto che

determina la formazione di cloruro di trifluoro acetile, molecola

molto reattiva che acila i siti biologici delle proteine, questo causa

patologie molto gravi, questo anestetico e poco utilizzato.

Metabolita reattivo: CF3 - C=O - CL

Isofurano Desfurano Sevofurano

MAC 1.15% 6% 1.5%

l'Isofurano, desfurano e il Sevofurano sono principalmente utilizzati per mantenere

l'anestesia in quanto molto più potenti del protossido d'azoto.

La Metabolizzazione: Alotano --> 45% Isofurano --> 0.2% Sevofurano --> 0.02%

L'uso di questi anestetici è legato anche al loro riciclo, il paziente inala e poi esala

l'anestetico assieme ad ossgieno, azoto e anidride carbonica.

La CO2 deve essere intrappolata da basi forti come NaOH o BaOH, in questo

processo potrebbe formarsi CO monossido di carbonio.

Un buon anestetico generale oltre ad avere un buon metabolismo, deve anche

essere stabile, non deve esplodere o essere infiammabile a contatto con l'aria( il

fluoro è poco reattivo) , deve anche a vere un tempo di recupero buono e breve.

I tempi di recupero si basano sulla solubilità del farmaco nel sangue e nei tessuti,

ovviamente più è bassa , meglio è. Se si somministra un

anestetico, con alta

solubilità nel sangue, esso

andrà negli alveoli e

passerà nel sangue.

Servirà molto anestetico

per saturare il sangue e

per farlo passare nel SNC,

tempo di induzione lungo.

Se invece somministriamo

un anestetico a bassa solubilità, nè basterà poco per saturare il sangue e passare al

SNC, tempo di induzione breve.

La molecola deve avere anche un basso impatto ambientale, non deve favorire il

buco dell'ozono.

INDUTTORI DELL'ANESTESIA

Propofol - Somministrato come emulsione.

- Bassa solubilità, buona qualità

- Tempi di induzione brevissimi (meno di 1 minuto)

- Tempi di recupero brevi, nel postoperatorio non c'è

nausea, il propofol di per se è un antiemetico ed

euforizzante che non dà allucinazioni, fa star bene il paziente. il Propofol favorisce

l'effetto gabaergico.

Ketammina Si utilizza il racemo, anche se l'enantiomero attivo è solo

uno.

- Tempo di induzione breve

- Al risveglio il paziente può avere allucinazioni che

richiedono un trattamento terapeutico specifico per

evitarle. E' molto simile alla fenciclidina, sostanza

stupefacente.

Agisce inibendo i recettori NMDA, deprime il SNC.

2. SEDATIVO - IPNOTICI

Barbiturici

Acido Barbiturico o malonilurea

Struttura base dei barbiturici

Posizione 1,2,3 Residuo dell'urea.

Posizione 4,5,6 residuo dell'acido malonico.

E' acido perchè ha i protoni dissociabili nelle poszioni 1,3 e

5 pKa = 3.1, se sostituito la pKa aumenta.

SAR dei barbiturici.

Posizione 5 :

Quelli attivi sono i 5,5 disostituiti e 1,5,5 - trisostituiti.

- Attività farmacodinamica massima se sostituisco la posizione 5 con un C6 fino a un

C10

- Se ci sono ramificazione l'attività aumenta.

- L'introduzione di insaturazioni fa aumentare l'attività farmacodinamica.

- Tra una struttura lineare e una ciclica, la ciclica fa aumentare l'attività.

- La lipofilia è positiva per l'attività farmacodinamica

- Se introduco dei gruppi polari( OH, ammine ... ) sulla catena o ciclo l'attività

diminuisce.

- Se introduco dei sostituenti Alogeni (come il cloro) sulla catena o ciclo, la lipofilia

aumenta cosi come l'attività.

Posizione1 :

- Presenza di un H sostituibile.

- Se metto un propile o un etile la molecola diventa un convulsivante.

- Per essere attiva l'N deve essere sostituito con un H o un Metile.

Posizione 2 :

- E' possibile sostituire l'ossigeno , con lo zolfo. ottengo i Tiobarbiturici.

Sono molecole ad azione ultrabreve sia l'azione che il decadimento. Sono utilizzati

come induttori dell'anestesia per somministrazione endovenosa.

- Se si sostituisce anche l'ossigeno in 4 con lo zolfo, l'attività decade.

Caratteristiche chimico-fisiche:

pKa 7 - 8 pKa 11-12 Foruma sfavorita.

Molecola acida perchè il protone in 1 è dissociabile.

FARMACI CON STRUTTRA BARBITURICA

Pentotal o Tiopentale sodico

Tiobarbiturico 5,5 disostituito. E' in forma di sale perchè molto

solubile, somministrazione per via endovenosa, Si usa per indurre

l'anestesia in tempi ridotti.

Fenobarbitale Non è utilizzato come sedativo-ipnotico ma è un

antiepilettico e anticonvulsivante.

E' un 5,5 disostituito.

Ha un azione di lunga durata anche perchè non

è presente lo zolfo.

Mefobarbitale E' un biopercusore del fenobarbitale, perchè una volta introdotto

nell'organismo, il metile in posizione 1 viene staccato dagli enzimi

epatici, quello che poi agirà è il fenobarbitale.

I barbiturici sono meno usati come sedativo-ipnotici perchè sono forti induttori

enzimatici, fanno aumentare i livelli di P450 cambiando il metabolismo di altri

farmaci come per esempio il worfarin (anticoagulante).

i barbiturici inoltre hanno un margine di sicurezza molto limitato, un sovradosaggio

può portare al decesso.

2. CLORALIO IDRATO

Classe a se di sedativo - ipnotico.

E' un aldeide completamente idratata, deriva dalla tricloroacetaldeide

+ Acqua. Questa molecola di solito è stabile nella forma carbonilica, in

realtà a causa dell'effetto sul carbonio in α con la presenza di tre clori,

è più stabile nella forma idrata. Per tornare all'aldeide serve un forte disidratante.

Una volta entrato nell'organismo subisce metabolismo.

tricloroacetaldeide --> metabolismo riduttivo --> alcol primario

tricloroacetaldeide --metabolismo ossidativo --> acido carbossilico.

Utilizzato come ipnoinducente, ovvero induce il sonno, molto utilizzato in terapia in

quanto non ha gli effetti collaterali e i limiti dei barbiturici.

3. BENZODIAZEPINE Nucleo centrale Chinazolina N--> ossido.

Il cloruro benzilico ( CH2Cl) può essere sostituito

con un nucleofilo, soprattuto ammine alifatiche:

R -NH- R, R - NH2, CH3- NH2

L'idroduzione di gruppi basici garantisce un'attività

biologica: - CH2Cl + R-NH2 --> -CH2-NH-R

Clordiazepossido (Librium®)

Presenza della metilammina.

Diazepan (Valium®)

Strutture delle benzodiazepine

Nucleo centrale delle 1,4 - benzodiazepine.

Da questa struttura ottengo 1 e 2

1 2

Posizione 3 idrogenata

Struttura della

clordiazepossido.

Dalla struttura 2 ottengo:

A. B. C.

A - Sottostruttura delle benzodiazepine non ossigenate

B - Sottostruttura delle benzodiazepine a truttura lattamica

C - Sottostruttura delle benzodiazepine a struttura idrossi-lattamica

SAR BENZODIAZEPINE

- Posizione 7 è sempre sostituita ma occorre sempre mettere

sostanze elettronaattratrici ( Cl, NO2, F ..)

Se in 7 metto gruppi elettrondonatori o gruppi molto

ingombranti, l'attività cala drasticamente.

- Posizioni 6,8,9 non vengono sostituite.

- Posizione 1 può essere non sostituita o sostituita con un

metile.

- Posizione 2 possibile presenza di un carbonile, effetto positivo. Tra 1 e 2 è meglio

se non c'è doppio legame.

- Posizione 3 può anche non essere sostituita

-Posizione 4 può avere il legame N-ossido o meno, se non ci fosse il doppio legame

4-5 l'attività scompare

- Posizione 5 è sempre sostituita o d aun fenile o da un eterociclo, il fenile può

essere o non essere sostituito, nella posizione 2-orto con gruppi elettronattrattori,

Se metto un elettornattrattore in posizione 4 l'attività decade.

- Possibilità di formare un intraciclo con le posizioni 1 e 2.

Confronto tra Clordiazepossido e Diazepam

Il Clordiazepossido ha caratteristiche basiche per l'azoto in posizione 2( -NH-CH3)

Il diazepan non ha caratteristiche basichye, l'azoto che si potrebbe protonare in

particolari condizioni è quello in posizione 4

Attività delle Benzodiazepine: Anticonvulsivanti, miorilassanti, ansiolitici, ipnotici,

sedativi

BENZODIAZEPINE LATTAMICHE

Flunitrazepam (Roipnol ®)

Ottimo ipnotico

Nitrazepam Bromazepam

BENZODIAZEPINE LATTAMICHE

Lorazepam

BENZODIAZEPINE A TRE ANELLI FUSI

- Imidazobenzodiazepine

Midazolam Utilizzato in anestesia generale.

- Triazolobenzodiazepine

Triazolam (Halcion®)

Il meccanismo d'azione delle benzodiazepine, si esplica al livello del GABA, in

particolare sul GABA.A, non sul suo sito d'azione ma sui siti allosterici favorendo

l'azione del GABA. I GABA a ha diversi sottotipi di

recettori omega Ʊ 1,2,3 le

benzodiazepine agiscono un po' su

tutti.

Altri farmaci reagiscono sui sottotipi di

recettori del GABA:

Imidazopiridine (es. zolpedem), agisce

solo sul Ʊ 1.

Cliclopirroloni (es. zopiclone) agisce

solo su Ʊ 2 e 3 ed è solo ansiolitico e

ipnotico.

I barbiturici agiscono direttamente sul

sito del GABA A, a prescindere dalla

presenza o meno dello stesso GABA.

Le benzodiazepine sono molto

utilizzate, perché a differenza dei

barbiturici si possono assumere con

altri farmaci e un overdose non porta

alla morte.

ANALGESICI NARCOTICI

Trasmissione Peptidergica, mediata da neurotrasmettitori di natura peptidica,

chiamati "peptidi oppioidi".

La via peptidergica è differente dalle precedenti, il pre-pro-petide, viene sintetizzato

a livello del citosol neuronale ed è formato da vari amminoacidi. Essi vengono scissi

formando il pro-peptide. Questo migra lungo l'assone del neurone raggiungendo il

bottone sinaptico, qui il pro-peptide subisce un ulteriore scissione e diventa peptide,

il neurotrasmettitore vero e proprio.

Nella trasmissione peptidergica, i recettori dei peptidi oppioidi non si trovano in

prossimità della membrana presinaptica, sono lontani dal luogo di rilascio dei

peptidi oppioidi.

L'estinzione del segnale, non è come l'Ach che viene degradata dal l'ACCE e non c'è

ricaptazione ma avviene per diluizione.

PRE-PRO-PEPTIDI

Ci sono tre classi:

- Pre-pro-oppiomelanocortina (β-endorfina)

e Leu-Encefalina)

- Pre-pro-encefaline ( Met- encefalina

- Pre-pro-dinorfine (Dinorfina A e α- Neoendorfina)

RECETTORI +

µ --> 1 e 2 mu, collegato alla proteina G, controlla il canale del K ++

K --> 1,2 e 3 kappa, collegato alla proteina G, controlla il canale del Ca

δ --> 1 e 2 delta, collegato alla proteina G, controlla i livelli di AMPc.

Tutti questi recettori, legati a peptidi oppioidi determinano un azione analgesica, ci

sono delle azioni secondarie:

µ media la depressione del centro respiratorio.

2

µ diminuisce la motilità intestinale.

µ inimiscono lo stimolo della tosse.

Queste sostanze vengono chiamate peptidi oppiodi perchè queste sostanze hanno

un azione molto simile alle sostanza provenienti dall'oppio.

Incisioni sulla capsula dei papaveri somniferum, il lattice ottenuto

viene essiccato, ottengo l'oppio.

Nell'oppio si trovano molti Alcaloidi divisi in due categorie

1- Alcaloidi con struttura fenantrenica ( morfina, codeina e tebaina : analgesici)

2- Alcaloidi con struttura benzil-isochinolinica (papaverina non analgesico)

Morfina Struttura Fenantrenica, l'anello E = piperidinico.

Se la disegno in modo tridimensionale noto che, come

tutti gli alcaloidi, ha una struttura a T.

A,B,D sono sul piano verticale.

C,E sono sul piano orizzontale.

LogP = 0.76 non molto lipofila.

SAR della Morfina:

- Posizione 3 ossidrile fenolico: è un centro leggermente acido pKa 9.9, questo OH è

µ

molto importante per l'azione sui recettori , non si deve ne bloccare (ad esempio

esterificandolo) ne rimuovere se no l'attività diminuisce drasticamente.

- Posizione 6 ossidrile alcolico, non è essenziale la sua presenza, può essere

esterificato senza modificare l'azione analgesica. Può essere anche ridotto a

chetone.

- Ammina Terziaria rappresenta l'unico gruppo basico della molecola pKa 8, non è

una base forte.

Modificazioni della Morfina

µ-agonista,

La morfina è un potente e media un'azione analgesica, un abuso della

sostanza può portare a decesso per asfissia in quanto deprime profondamente il

sistema nervoso. Causa anche stipsi, perchè inibisce la motilità intestinale.

-Posizione 6 se si aggiunge un gruppo chetonico e si rimuove il doppio legame in 7 e

8 l'attività aumenta. Se si elimina l' OH in questa posizione è positivo per l'attività.

- Posizione 14 Se sostituisco l'idrogeno con un OH l'attività aumenta.

- Azoto basico con metile, se tolgo il metile l'ammina passa da terziaria a secondaria,

non è buono per l'attività. Anche se aggiungo un metile ottenendo un ammima

quaternaria, l'attività diminuisce. µ-agonista µ-antagonista:

Con sostituenti diversi l'azoto terziario cambia da ad

µ-antagonista

- Sostituente Ciclopropilmetilico da µ-antagonista

- Sostituente Allilico da µ-agonista

-Sostituente a più atomi di carbonio (es. -NHCH2CH2- Phe)

Modulando i sostituenti si modifica potenza e attività .

Metabolismo della Morfina

Gli idrossidi in 3 e 6 possono essere glucuronati.

Il metabolita glucuronato in posizione tre dà origine a una molecola inattiva.

Il metabolita glucuronato in posizione 6 invece ha un'attività pari alla molecola di

morfina originaria.

Solitamente la glucoronazione fa aumentare l'escrezione del farmaco a livello

renale, ma non in questo caso.

Analoghi della Morfina

Codeina - Posizione 3 metilazione del gruppo ossidrile.

- logP = 1.1 più lipofila della morfina

- l'attività analgesica è fortemente ridotta per la metilazione

all'ossidrile

- Azione antitussiva.

Eroina - 3,6 di- acetilmorfina.

- logP 1.58 Più lipofila e maggiormente

assorbita a livello del SNC

- Solo in posizione 3, dopo

metabolismo, viene scisso l'estere e

torna a idrossile. La posizione 6 rimane

tale aumentando l'attività del farmaco.

Si è scoperta cercando un analogo della

morfina che desse meno dipendenza

ma l'eroina è una potente droga non

utilizzata in terapia.

Idromorfone Posizione 6 da un idrossi a un chetone.

Riduzione del doppio legame in posizione 7, 8.

Queste caratteristiche fanno dell'idromorfone una molecola più

attiva della morfina.

Idrocodone Più attivo della codeina, utilizzato più come antitussico

che analgesico.

Tebaina Oripavina

La tebaina + CH2=CH- C=O - CH3 --> dies-alder --> derivato 6,14 etenoderivati

da questa reazione si sono ottenuti i seguenti derivati:

Etorfina µ Agonista mille volte più potente della morfina come

analgesico, viene utilizzato per la sedazione di grossi animali.

Buprenorfina Agonista parziale sia sui recettori µ che K, utilizzato per

ridurre la dipendenza psicofisica da morfina.

Ossimorfone Idrogenazione del doppio legame nell'anello C.

L' OH in 14 fa diminuire l'attività antitussica.

Se metiliamo in 3 l'ossimorfone otteniamo l'Ossicone che è

meno potente

µ - ANTAGONISTI

Naloxone Naltrexone

Controllano l'azione della morfina sui recettori µ, servono:

- sovradosaggio di morfina

- nei casi di utilizzo della morfina come stupefacente.

ALTRI OPPIACEI

Sono tutti µ Agonisti. e sono ottenuti da una semplificazione della morfina.

Morfiniani - rimozione dell'anello D

Levorfanolo µ e K agnonista

6,7 - Benzomorfanici - rimozione degli anelli C e D

Pentazocina Non induce dipendenza psicofisica.0

4- Fenilpiperidine - rimozione degli anelli B,C,D

Meperidina o Petidina µ- agonista, ha una durata d'azione molto breve, non

deprime il SNC ma ha un azione convulsivante, è poco

utilizzato.

Fenilpropilammina - rimozione dell'anello B

Metadone µ - agonista, l'enantiomero S è quello attivo.

Ha un'attività prolungata nel tempo a differenza

della petidina. Questo è dovuto anche dal

metabolismo che determina il distacco del

metile legato all'azoto ottenendo NOR derivati e

la riduzione del chetone in 14 che porta alla

formazione di alcoli detti Metadoli, si possono

invertire le cose ottenendo NOR-metadoli. Sono

tutti metaboliti attivi con azione prolungata.

La riduzione del chetone ad alcol porta a una

molecola con caratteristiche di stereoselettività

di substrato e di prodotto della worfarina.

4-Anilidopiperidine

Fentanil o Fentanile Analgesico, è anche induttore di anestesia.

E' un µagonista 80 volte più potente della morfina.

Da ricordare anche Sulfentanile 600 - 800 volte più

potente della morfina e il Alfentanile.

FARMACI ANTICONVULSIVANTI O ANTIEPILETTICI

L'attacco epilettico è un disturbo improvviso e transitorio delle funzioni celebrali.

Può manifestarsi in soggetti sani a causa di un agente fisico o chimico , che in

soggetti malati con patologie celebrali.

Epilessia : 1. Iodopatica (causa sconosciuta) 2. Dovuta ad altre patologie ( es.

effetto secondario del tumore al cervello).

L'epilessia ha un origine anatomica a livello corticale o del tronco encefalico. I

farmaci si differenziano a seconda del tipo di epilessia.

Barbiturici

Fenobarbital Farmaco leader.

Idantoine

Fenitoina Framaco leader

Mefenitoina

Le Idantoine agiscono sui siti del canale del sodio a livello degli ioni Calcio

intracellulare, ciò porta a una depressione delle funzioni neuronali.

La Fenitoina richiede il monitoraggio dei livelli ematici a causa della sua

farmacocinetica che presenta saturazione enzimatica.

Ossazolindindioni

Trimetadione Presenta molti effetti collaterali è un farmaco di seconda scelta

con meccanismo d'azione simile alla fenitoina.

Sucinimmidi

Etosuccinimmide Sono farmaci che derivano dall'anello 2,5 - pirrolidindionico

++

Agisce sui canali del Ca

Classe a se

Primidone Non appartiene a nessuna classe specifica.

E' molto simile al Fenobarbital, agisce attraverso il suo

metabolita, con modificazione in posizione 2 ovvero la

formazione di un gruppo carbossilico diventa cos'ì il

fenobarbitale.

Benzodiazepine

-Diazepan

-Lorazepan

-Clonazepam

-Clobazam

Agiscono sul GABAa allosterico.

Acido Valpronico

Valproato di sodio Utilizzato come cosolvente per diluire altri farmaci, si dimostrò

così efficace nella cura di tutte le epilessie, specie nei periodi

iniziali della malattia. Scoperta casuale.

Il suo meccanismo d'azione è nell'inibizione del GABA-T

Il GABA, acido ɣ - amminobutirrico viene prodotto dall'acido glutammico tramite

una decarbossilazione. I livelli del GABA vengono regolati da queste decarbossilasi e

dal GABA-T che, rimuovendo la funzione azotata forma l'emisemialdeide succinica

priva di attività biologica, dunque il GABA-T determina una diminuizione dell'attività

gabaerrgica. L'acido valpronico inibendo il GABA-T fa aumentare l'attività gabaergica

diminuendo le funzioni neuronali.

Acido glutammico GABA

--> decarbossilasi -->

Semialdeide succinica.

--> Deamminazione OX / GABA-T--> H-C=O - CH2 - CH2 - COOH

Vigabatrin Ha una buona affinità per il GABA-T, bloccandolo.

Gabapentin Anche se assomiglia al GABA non agisce su esso, agisce sui

canali del calcio come le succinimmidi.

Progabide Agonista dei recettori del GABA, mina l'azione del gaba pur

avendo un considerevole ingombro sterico.

Carbamezapina Antiepilettico molto utilizzato nonostante la natura teratogena.

Agisce sui canali del sodio come la idantoine.

Oxacarbazepina Molto usato nei soggetti allergici alla carbamazepina,

anallergico, molto probabilmente alla mancanza del doppio

legame nel nucleo eptanico centrale.

Ha lo stesso meccanismo d'azione della carbamazepina.

Felbamato Fa parte della classe dei carbammati, ma non agisce

sull'acetilcolina, il suo meccanismo d'azione riguarda l'

interferenza con le funzioni della glicina, un neurotrsmattitore

con funzione eccitatoria. Agisce deprimendo le funzioni

neuronali controllando gli attacchi epilettici.

FARMACI ANTIPSICOTICI - NEUROLETTICI

Detti anche tranquillanti maggiori, utilizzati nella cura delle psicosi e patologie come

la schizofrenia. Hanno un effetto tranquillante minore rispetto alle benzodiazepine.

Gli antipsicotici agiscono sul sistema dopaminergico, e sulla via biosintetica della

noradrenalina.

Agiscono come antagonisti sui recettori della dopamina D1 e D2, il D2 è quello

interessato. Sono recettori associati a una proteina G che inibisce l'adenilato ciclasi, i

recettori D1, invece, sono sempre associati a una proteina G, ma stimolano

l'adenilato ciclasi.

Litiocarbonato

Li2CO3

++

Il Li è la funzione attiva della quale non si conosce il meccanismo, lacura prevede

un monitoraggio terapeutico dei livelli di litio.

Fenotiazine Antagonista dei recettori dopaminergici D2

Clorpromazina Antipsicotico molto utilizzato ed efficacie contro le

psicosi, usato nei trattamenti di ansia grave, quando i

farmaci classici non agiscono. Ha anche un azione

antiemetica e antistaminica, ha però molti effetti

collaterali cosi si sono studiate delle modulazioni.

In realtà la catena va verso l'anello con il cloro.

Modulazioni Clorpromazina Struttura generale.

Triflupromazina Proclorperazina Flufenazina

Nella flufenazina l'idrossile terminale permette l'esterificazione con acidi a catena

più o meno lunga, questo si fa per modulare il rilascio del farmaco tramite idrolisi.

Tioridazina ha anche funzione antiemetica, gli agonisti dopaminergici

invece causano il vomito.

Altre modulazioni

TIOXANTENI

Clorprotixene La catena laterale sta verso destra, cis, l'isomero ha

un meccanismo differente

Altri farmaci: Tiotixene, Flupentixolo

BUTTIROFENONI

Aloperidolo

SAR

- Il chetone se trasformato a tiocarbonilico perdo l'attività. Se lo riduco a CH2,

diminuzione dell'attività, con un ponte etereo decade l'attività.

- Il fluoro non dev'esser emodificato

- La catena tra il C carbonilico e l' azoto intraciclico, sia se allungata che ridotta fa

decadere l'attività

Droperidolo Non utilizzato come Antipsicotico ma come

antiemetico e come pre-anestetico.

DIFENILBUTILPIPERIDINICI

Pimozide Ha una durata d'azione prolungata dovuta

alla maggior lipofilia dovuta ai due fluoro-

benzeni.

TRICICLICI Struttura generale

Clozapina Loxapina Clotiapina

Olanzapina Modificazione della Clozapina

Rispetto al fenotiazide e butirrifenone, oltre ad essere

antagonista D2 lo è anche su recettore 5-HT2, bersaglio

dell' LSD. Ha un buon spettro d'azione sui fenomeni

depressivi e non.

In Italia è venduto come Zyprexa ®

BENZAMMIDI

Sulpiride Farmaco leader

Molecola poco lipofila, ma attraversa la

bariera EE, è un antipsicotico

pocopotente ma ha pochi effetti

collaterali, il meccanismo d'azione è

sempre legato all'antagonismo dei

recettori dopaminergici D2.

Metoclopramide Utilizzato come antiemetico e non come

antipsicotico.

Alizapride

Da ricordare: Bromopride,

ANTIPARKINSON

Il morbo di parkinson è una degenerazione dei neuroni dopaminergici nelle aree

locus cerebrus e substantia nigra. E' uno squilibrio tra sistema dopaminergico e

colinergico, quest'ultimo prevale sul primo. Le cause possono essere molteplici,

anche fisiche, come i colpi in testa.

I recettori dopaminergici:

Le terapie sono:

- Controllo del tono colinergico

- Aumento del tono dopaminergico

AUMENTO DEL TONO DOPAMINERGICO

(Mantadan ®)

Amantadina Farmaco antivirale utilizzato contro il parkinson.

- favorisce il rilascio di dopamina

- blocco della ricaptazione della dopamina

Non dovrebbe superare la bariera ematoencefalica a cusa della

carica positiva sull'azoto ed è leggermente più basica della

dopamina, ma riesce a superare la BEE in quanto la truttura a gabbia

maschera la carica positiva.

Levodopa Dopamina mascherata da amminoacido, una volta

superata la BEE, le decarbossilasi la riportano a

dopamina.

Le dopa-decarbossilasi possono comunque trasformare la

levodopa in dopa prima che passi la BEE, la dopamina

periferica può causare effetti collaterali. Si è studiato un metodo per inibile gli

enzimi dopa-decarbossilasi al di fuori del SNC.

Benserazide

Carbidopa

Il meccanismo d'azione è pittosto semplice, l'ingombro sterico di queste molecole

inibiscono l'azione enzimatica della dopa-decarbossilasi.

Questi farmaci permettono somministrazioni a basse dosi con la riduzione degli

effetti collaterali riportati dalla dopamina periferica.

I Farmaci antiparkison trattati sono sintomatici e non curativi, in quanto la

degenerazione neuronale continua.

La dopamina ha sia la funzione catecolica che amminica, subirà ossidazione dalla

COMT (metilazione dell'OH in meta con disattivazione della dopamina) e MAO

( rimozione dell'ammina).

Inibitori COMT

Tolcapone Farmaco da aggiungere alla terapia con levodopa o

carbidopa, è epatotossico con effetti collaterali quali nausea,

confusione, urine arancioni, diarrea ...

Entacapone Altro farmaco inibitore COMT - formula da non sapere.

Inibitori MAO

8

Selegilina Può causare insonnia se presa di giorno.

Le MAO danno metabolismo nelle aree celebrali,

8

bloccandole si nota una diminuzione del metabolismo della

dopamina, quindi la Selegilina inibendo la MAO , fa

8

aumentare le concentrazioni di dopamina, ma non solo, questo farmaco previene

anche la formazione di specie potenzialmente neurotossiche per i neuroni

dopaminergici. Si potrebbe bloccare la neurodegenerazione dei neuroni

dopaminergici con la DesmetilSelegina, ma questo può creare un problema, ovvero

il metabolismo della Tiramina da parte delle MAO in una reazione nota come

"cheese reaction", che aumenta notevolmente la pressione sanguinea , un

ipertensione che può portare alla morte.

La Selegilina non ha questo poroblema di " Cheese reaction" perchè la tiramina è

metabolizzata dalle MAOa e MAOb e non dalle MAO . Viene somministrata assieme

8

alla levodopa.

AGONISTI DOPAMINERGICI

Ci sono due categorie:

1° Derivati Ergot (ergot simili, sotto accusa in quanto causa di possibili fibrosi)

2° Derivati di Sintesi ( non ergot simili )

Hanno una struttura indolica molto complessa, come l' Ergotamina.

1°

Bromocriptina --> Agiscono sui recettori D2 dopaminergici , hanno diversi effetti

Cabergolina collaterali: nausea, vomito, stipsi, esofagite da reflusso,

Lisuride ipotensione posturale, aritmie, disturbi mentali, cefalee,

discinesie, congestione nasale, eritromelalgia.

2°

Pramipexolo (Mirapexin ®) Ha sempre azione sui recettori D2 .

Utilizzato anche per la RLS, sindrome delle gambe

senza riposo, colpisce sopratutto le donne.

Apomorfina Non appartiene a nessuna delle classi trattate

precedentemente, fa un classe a se.

La Propilnorapomorfina è più potente e lipofila, ha un

propile sull' azoto intraciclico.

Viene somministrata in cerotti per un rilascio più

graduale, ed è utilizzata anche contro l'impotenza.

Ha gli effetti collaterali degli agonisti D2, nause ,

vomito (solitamente antagonizzato dal

, allucinazioni etc..

domperidone

)

FARMACI ANTIDEPRESSIVI

Inibitori delle MAO

Le MAO sono nelle membrana esterna dei mitocondri, sono ossido riduttasici e

hanno il FAD come cofattore di reazione.

+

R-CH2-NH2 --> MAO --> R-CH=O + NH4 Reazione di deamminazione ossidativa.

Inibitori Irreversibili delle MAO

Idrazine

Fenelzina Diazene

--> MAO/OX -->

--> Radicale feniletilico, si lega in maniera irreversibile al

cofattore FAD, o alla parte proteica, ciò determina la

perdita della funzione enzimatica della MAO.

Propargilamina

Formazione della specie radicalica dalla struttura generale della Propargillamina, la

specie radicalica può reagire con il FAD e la parte proteica delle MAO alchilandole e

inattivandole.

Ciclopropilammina

Anche questo radicale lega il FAD e la parte proteica delle MAO, alchilandole e

inattivandole.

INIBITORI IRREVERSIBILI DELLE MAO, NON SELETTIVI: PRIMA GENERAZIONE

Fenelzina Tranilcipromina Pargilina (esempio)

INIBITORI IRREVERSIBILI DELLE MAO SELETTIVI: SECONDA GENERAZIONE

Selegilina Appartiene alla classe delle propargilammine, selettivo

per le MAO-B.

INIBITORI REVERSIBILI E SELETTIVI DELLE MAO : TERZA GENERAZIONE

Moclobenide Selettivo per le MAO-A. Utilizzato come antidepressivo , non

dà la cheese reaction perchè è un inibitore reversibile.

Essa inibisce il metabolismo della serotonina, aumentandone

la concentrazione in circolo.

SEROTONINA - 5 IDROSSI TRIPTAMINA (5-HT)

Metabolismo / Catabolismo della Serotonina.

La serotonina ha due funzioni una amminica, l'altra fenolica.

Le MAO agiscono sulla funzione amminica formano l'aldeide

corrispondente attraverso una deamminazione ossidativa ,

successivamente l'aldeide può essere trasformata nel

corrispondente acido o nel corrispondente alcol, tutte queste

strutture sono prive di attività biologica.

Serotonina --> MAO --> --> ~ CH2 - OH oppure ~ COOH

Sulla funzione fenolica invece agiscono le solfo - transferasi che formano il solfato

della serotonina che è privo di attività.

Serotonina --> SolfoTransferasi -->

Ricaptazione della Serotonina Il segnale della Serotonina si spegne

con la sua ricaptazione, una volta

ricaptata andrà a ricostituire il pool di

serotonina. il blocco della

ricaptazione aumenta la

concentrazione di serotonina nello

spazio sinaptico aumentandone il

segnale. Alcune molecole come le

amfetamine o simili favoriscono il

rilascio di serotonina in modo

contrario, ovvero non la fanno

ricaptare.

I recettori 5-HT , 5-HT , 5-HT e 5-HT fanno parte della superfamiglia dei recettori

1 2 4

accoppiati alle proteine G. Il recettore 5-HT , invece, è un recettore-canale che

3

permette il flusso di Na+ e K+ e ha una struttura simile a quella del recettore

colinergico nicotinico.

Farmaci che agiscono sui recettori della serotonina

Farmaci trattati

5HT1 A

Buspirone

Utilizzato come ansiolitico è un agonista causa una diminuzione del sistema

serotoninergico.

5HT1 D

Agiscono come inibitori del rilascio di neurotrasmettitori di tipo classico e peptidico

che causa una diminuzione del rilascio di sostanze vasodilatatrici

Sumatripan Farmaco a struttura Triptanica, utilizzato nella cura

dell'emicrania.

5HT2

Farmaci antipsicotici e antidepressivi.

5HT3

Particolarmente espresso nel centro del vomito, su questi recettori agiscono farmaci

la cui molecola leader è:

Ondansetron

Tropisetron Modulazione dell' anello triciclico dell' Ondansetron,

riducendolo all'indolo.

altro farmaco di questa famiglia.

Granisteron

I farmaci trattati antagonizzano il recettore 5HT3, sono importanti antiemetici

utilizzati nella terapia antitumorale, hanno soppiantato in parte la Metoclopramide,

un antipsicotico con forte attività antiemetica con azione sui recettori D2 e 5HT3.

Questi farmaci non agiscono sul sistema dopaminergico, non hanno effetti

extrapiramidali.

5HT4

Su questo recettore agiscono farmaci che favoriscono lo svuotamento gastrico,

peristalsi intestinale.

Cisapride

Metoclopramide (Geffer®)

Agonista dei recettori 5HT4

Antagonista D2 e 5HT3

FARMACI BLOCCANTI LA RICAPTAZIONE DELLA SEROTONINA

Bloccano la ricaptazione della serotonina e altri neurotrasmettitori come la

noradrenalina e la dopamina, hanno un'attività farmacodinamica antidepressiva.

ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI

Non sono selettivi, hanno diversi effetti collaterali

1.Dibenzocicloeptadiene (sottostruttura base)

Struttura base

Amitriptilina Nortriptilina

2.Dibenzocicloeptatrienica (sottostruttura)

Struttura base

Protriptillina

3.Dibenzodiidroazepinico Struttura base,

Il nucleo centrale è l'azepina

Imipramina Desimipramina Clorimipramina

Questi farmaci sono poco selettivi e vanno ad interagire su molti recettori.

H1 dell'istamina --> nel SNC provoca sedazione

α-1 adrenergico --> azione ipotensiva

Muscarinici --> secchezza delle fauci

INIBITORI SELETTIVI DELLA RICAPTAZIONE DELLA SEROTONINA SSRI

Sono farmaci antidepressivi selettivi.

Fluoxetina Venduto come racemo, il rapporto eudismico S/R=1

I due enantiomeri hanno la stessa attività.

Fluvoxamina Molto selettivo nel bloccare la Serotonina.

I Farmaci SSRI non hanno gli effetti collaterali degli antidepressivi triciclici in quanto

sono strettamente selettivi per la serotonina.

Bupropione Inibisce la ricaptazione della dopamina.

Altri antidepressivi da ricordare:

Paroxetina, Sertralina, Citaloram, Mirtazapina, Mioanserina.

ANESTETICI LOCALI

Gli anestetici locali bloccano la conduzione del segnale a livello delle fibre nervose,

viene soppressa la sensazione dolorosa.

Gli anestetici locali non agiscono sui recettori o sull'inibizione del rilascio di

mediatori chimici che sono coinvolti nella conduzione dello stimolo doloroso ma

agiscono sul blocco dei canali del sodio voltaggio dipendenti.

I canali del sodio possono essere:

- Aperti --> canali conduttivi

- Chiusi --> canali non conduttivi

- Inattivati --> canali non conduttivi (evolve in forma chiusa)

Solitamente gli anestetici generali agiscono sulla forma inattivata del canale.

Cocaina Alcaloide tropanico.

Anestetico locale e ottimo vasocostrittore.

Se iniettata si ha una anestesia locale in quanto la

forte vasocostrizione non permette al farmaco di

essere distribuito a livello periferico.

La cocaina ha effetto sul SNC, è considerato un grave effetto collaterale, per questo

motivo non viene utilizzata come anestetico. L'idrolisi dei due esteri della cocaina

porta alle seguenti 3 molecole:

Ecgonina Ha una funzione carbonilica ed una alcolica .

Ha modeste proprietà anestetiche.

Benzoiltropina Rimozione della funzione carbossilica della cocaina.

Non ha azione a livello centrale = non dà

tossicodipendenza. La molecola presenta una parte

lipofila sulla parte amminica e una idrofila sull'estere.

Procaina Presenza dell'ammina terziaria e dell'estere.

La funzione esterea viene facilmente attaccata dalle

esterasi, ha quindi una durata d'azione limitata.

Non ha attività vasocostrittrice, per ovviare ciò viene

somministrata assieme all'epinefrina in modo da non avere un'azione sistemica ma

solo locale, in caso di somministrazione parenterale.

Benzocaina Manca l'ammina terziaria mentre permane quella esterea.

Non è però un amminoestere.

non è dunque accertato che la parte lipofila (ammina

terziaria) sia indispensabile. La Benzocaina viene utilizzata

a uso topico.

Tetracaina Più potente della procaina come anestetico

locale, in quanto il doppietto sull'azoto benzilico

è in risonanza con l'anello benzenico e con la

funzione esterea. Sull'anello aromatico conviene

mettere gruppi elettron attratori in orto o in

para.

Propossicaina In questa molecola la funzione estere, non è così

accessibile come per la procaina, avrà dunque una

maggior durata d'azione.

Esilcaina Il metile rende meno accessibile l'azione delle esterasi,

avremmo una maggior durata.