Chimica farmaceutica e Tossicologica 2 (CFT2)2014-15

FARMACI ANTI- ARTITRICI

Usati soprattutto per l’artrite reumatoide, malattia cronica e in FANS ne controlla la

sintomatologia assieme agli antinfiammatori stereoidei e ai DMARD (disease

modifyng antireumatic drugs) o SAARD che a differenza dei fans hanno un azione

lenta.

1° SALI D’ORO

Inibiscono enzimi lisosomici rilasciati nel processo infiammatorio

AuroTioGlucosio Usato nella crisoterapia, Au dev’ essere carico , i problemi sono

l’instabilità chimica, la carica positiva e la somministrazione è

solo parenterale.

AuroTioMalato sodico

Farmaco molto polare, la somministrazione può essere solo

parenterale.

AuraNofina Grazie all’acetilazione dei gruppi OH si

aumenta la lipofilia e grazie alla

complessazione dell’oro con la trietilfosfina

si ottiene un prodotto assimilabile per os.

2° D-PENICILLAMMINA

3-Mercaptovalina Il gruppo SH si lega a enzimi con gruppi –SH, formando

solfuri ed inibendo gli enzimi che causano l’artrite.

Viene anche usato per curare la CISTINURIA ( eccesso di

cistina) creando un prodotto solubile che è facilmente

escreto.

Cisteina nell’organismo: Cys-S-S-Cys -> poco solubile (precipita)

Cisteina + D-penicillammina -> Val-S-S-Cys molto solubile in acqua (non precipita)

3° IDROSSOCLOROCHINA

Idrossiderivato della clorochina

4°LEFLUNOMIDE Essendo l’ artrite reumatoide una malattia

autoimmune, questo farmaco limita la risposta

immunitaria, è un immunosoppressore (altro

esempio la ciclosporina).

Attivato dal metabolismo, inibisce il DNA.

FARMACI ANTIGOTTOSI

La gotta è una patologia dovuta all’accumulo di acido urico(derivato xantinico), che

cristallizzando provoca dolore, specie a livello delle articolazioni.

Acido Urico La gotta è dovuta all’aumento di acido urico dovuto a:

- Aumento della biosintesi dell’acido U.

- Diminuzione della capacita di escrezione dell’acido

- Combinazione delle due cause.

Biosintesi dell’acido urico:

ADENINA (deamminazione) IPOXANTINA (xantina ossidasi x.o.) XANTINA

(x.o.) ACIDO URICO GUANINA(deamminazione)↑

SulfinPirazione Farmaco uricosurico promuove l’escrezione

dell’acido urico nel rene.

Probenecid Oltre a prolungare l’attività degli acidi

deboli come le penicilline, è anche

uricosurico.

Colchina Antigottoso e per l’artrite reumatoide, è

velenoso (pastiglie da 1mg).

Aumenta il pH a livello dell’articolazione,

impedendo la formazione di acido lattico,

questo fa si che l’acido urico diventi Urato,

molto più solubile = non cristallizza.

AlloPurinolo Blocca la produzione di Acido Urico; compete con la xantina

ossidasi, quest’ultima reagisce con l’allopurinolo e non con la

xantina, si blocca cosi il processo di produzione dell’acido urico.

Il metabolita dell’allopurinolo è attivo e reagisce anch’essa con

la XO garantendo un’azione prolungata

I prodotti sono solubili.

A NUCLEO STEREOIDEO

Derivano dal colesterolo.

Nucleo stereoideo: Cilopentanperidrofenentrene.

Strutture base degli antinfiammatori Stereoidei:

5-α-Colestano C27 tutte le giunzioni

AB,BC,CD in trans

(Nucleo del

Colesterolo)

Colesterolo

C21 C19 C18

FARMACI STEREOIDEI

Cortisolo o Idrocortisone

11β,17α,21-Triidrossipregn-4-en-3,20-dione Nucleo pregnanico C21

Molecola endogena.

Influenza il metabolismo di carboidrati, proteine

e lipidi (azione glucocorticoide) ed ha solo una

debole azione mineralcorticoide.

Gli effetti antiinfiammatori e immunosoppressivi

costituiscono le sue principali azioni

terapeutiche

L'idrocortisone inibisce la sintesi delle prostaglandine sintetizzando un gruppo di

proteine (lipocortina o macrocortina) che inibisce l'attività della fosfolipasi A La

2.

produzione di lipocortina inibisce, inoltre, la sintesi del fattore attivante le piastrine

(PAF = platelet activating factor). Inoltre, l'idrocortisone modula la risposta

immunitaria, mentre la risposta umorale, alle dosi terapeutiche, è inibita solo

marginalmente.

Cortisone

17,21-diidrossipregn-4-en-3,11,20-trione

Azione Glucocorticoide e Mineralcorticoide R 1:1

Sia l’idrocortisone che il cortisone sono stati

commercializzati come 21-acetati.

Si sono anche fatti dei derivati esteri come

l’Idrocortisone Opionato e i rispettivi 21-acetati

Idrocortisone Opionato

Cortisone-21-acetato Idrocortisone-21-acetato

17α,21-Diidrossi-4-pregnen-3,11,20-trione acetato 11β,17α,21-Triidrossipregn-4-en-3,20-dione 21-acetato

Sono stati acetilati per essere immessi sul mercato.

Prednisone Ottenuto dal cortisone/cortisolo R 4 : 0.6

Il prednisone tal quale è un glicocorticoide

biologicamente inerte; per diventare attivo

deve infatti subire una biotrasformazione

epatica a prednisolone.

Prednisolone Ottenuto dall’idrocortisone R 4 : 0.6

La modificazione strutturale del cortisolo a

prednisolone e prednisone conduce ad un

aumento dell'attività immunosoppressiva e

antiinfiammatoria, mentre induce una

diminuzione delle proprietà mineralcorticoidi.

L'effetto risultante è quello tipico dei

glicocorticoidi sia a livello farmacodinamico

(es. attività antiinfiammatoria e

immunosoppressiva) che metabolico (es. aumentata sintesi di glicogeno, lipolisi,

ricambio azotato negativo, interferenza negativa sull'osso, azione antianabolica e

catabolica), alcalosi (aumento del pH dei liquidi fisiologici) e ipokaliemia

(ipopotassiemia).

Modificazioni con il Fluoro

Triamcinolone ( acetonide®) R 5 : 0

Fluoro in 9α Aumenta l’attività

antinfiammatoria e mineralcorticoide.

OH in 16α porta a una diminuzione

dell’attività mineralcorticoide.

Il farmaco agisce a diversi livelli: a)

Metabolismo dei carboidrati: incrementa

la gliconeogenesi, mantiene i livelli epatici

di glicogeno e diminuisce l'utilizzazione

periferica del glucosio per antagonismo nei

confronti dell'insulina. b) Metabolismo proteico: mobilizza gli aminoacidi da diversi

tessuti, ma principalmente da muscolatura scheletrica, ossa e cute. Gli aminoacidi

vengono poi trasformati a livello epatico a dare glucosio, immagazzinato come

glicogeno. c) Metabolismo dei grassi:

mobilizza i grassi e aumenta il loro

accumulo a livello di spalle, viso e

addome. d) Bilancio idrico ed

elettrolitico: non avendo praticamente

attività mineralcorticoide la ritenzione di

sodio e la deplezione di potassio

risultano scarse o nulle. e) Attività

antiinfiammatoria: impedisce o previene

lo sviluppo dei classici segni

Triamcinolone acetonide

dell'infiammazione, sia i segni iniziali (la dilatazione capillare, edema, migrazione di

leucociti e fagociti) sia i segni più tardivi (la proliferazione dei capillari e dei

fibroblasti e la deposizione di collagene). Alcuni di questi eventi si manifestano

grazie alla formazione di un inibitore della fosfolipasi, la lipocortina, che diminuisce

la disponibilità di acido arachidonico necessario per la sintesi di prostaglandine e

leucotrieni. f) Cellule del sangue e dei tessuti linfoidi: aumenta il numero degli

eritrociti e dei neutrofili e diminuisce il numero di basofili, eosinofili e linfociti.

Commercializzato come Triamcinolone acetonide.

Budesonide Usato per l’asma tramite

inalazione e

assorbimento al ivello

della mucosa

bronchiale,attivo dopo

metabolismo in loco con

idrolisi dell’estere,

l’idrolisi è lenta e fa i che

poco farmaco venga

distribuito nel circolo

sistemico, questo è un vantaggio.

Desametasone In 16α si sostituisce l’OH con un metile. R 30 : 0

E’ il triamcinolone con in 16α un metile al posto

dell’ossidrile.

Betametasone Ha il metile in 16β come il desametasone ma

in beta. R 35 : 0

Parametasone Acetato Come il betametasone ma con il fluoro in

6α. Se il fluoro è messo in 12 α, l’attività

antinfiammatoria sparisce.

Altri farmaci ottenuti dalla modulazione dei precedenti

Fluprednisolone Fluocinolone Acetonide Fluorometolone

Modificazioni con altri alogeni Beclometasone

Derivato clorurato del betametasone (Cl

in 9α)

L’effetto antinfiammatorio locale del

beclometasone dipropionato è circa 5000

volte superiore a quello

dell’idrocortisone, 500 volte superiore a

quello di betametasone o desametasone

e 5 volte superiore a quello di

fluocinolone o triamcinolone.

Clobetasolo Proprionato Fluoro in 9α + CH2Cl sul C20.

Alcinonide Come il clobetasone Fluoro in 9α +

CH2Cl sul C20.

Meccanismo d’azione degli antinfiammatori a nucleo stereoideo

1- Attività antinfiammatoria

Inducono la poduzione di LIPOCORTINA, quest’ultima inibisce le fosfolipasi A2 che

esterifica l’acido arachidonico, attivandolo. Quindi, a differenza dei fans, bloccano

tutta la cascata delle prostaglandine e dei leucotrieni.

2- Attività sul sistema immunitario.

Inibiscono la produzione di Interleuchina, TNF e PAF. L’interleuchina è una citochina

responsabile della risposta infiammatoria ed è un agente pirogeno. TNF citochina

coinvolta nell’apoptosi cellulare e il PAF è il fattore attivante le piastrine.

3- Impediscono il richiamo di Leucotrieni e monociti sul sito d’infiammazione.

Essi contribuiscono a prolungare all’infiammazione.

4- Blocco del metabolismo degli zuccheri.

Impieghi terapeutici

• Terapia sostitutiva in caso di deficit di cortisone o idrocortisone

• Cura dell’artrite reumatoide e patologie annesse

• Trattamento delle manifestazioni allergiche

• Terapia antiasmatica 8budenoside)

• Cura della Psoriasi

• Cura del morbo di Addison e Cushing

FARMACI AD AZIONE ESTROGENICA (steroidi)

Controllano il ciclo riproduttivo.

Vie Biosintetiche

Nucleo Estranico (C18)

Estradiolo

β)-Estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diolo

(17 L'estradiolo e i suoi esteri semisintetici sono quindi

usati principalmente nel trattamento dei sintomi

della menopausa e della post-menopausa e nel

trattamento dell'insufficienza ovarica di qualsiasi

origine. L'estradiolo è stato usato anche nel

trattamento palliativo del carcinoma della prostata e

del carcinoma della mammella in donne in periodo

post-menopausale. È importante ricordare che

l'associazione di estradiolo con progestinici è utilizzata nella contraccezione orale.

Estriolo Simile all’estradiolo ma con un OH in più sul

16 α.

Chiama Estra-triolo per la presenza dei 3

gruppi ossidrilici.

Estrone Come l&