Chimica farmaceutica e Tossicologica 2 (CFT2)2014-15

Cft2 anti-infiammatori non steroidei (FANS)

Sono farmaci con farmacodinamica diversa ma con simili effetti terapeutici:

• Analgesici
• Antipiretici
• Anticoagulanti (antiaggregate piastrinico)
• Antiinfiammatori
• Uricosurici (favoriscono l'eliminazione dell'acido urico)

Derivati del para-amminofenololo

1°. (Sottoclasse di FANS) Acetaminofene o Paracetamolo: Principalmente antipiretico e analgesico. Può metabolizzare in PARACHINONIMMINA molto tossica ma si lega al glutatione.

Salicilati

2° (Sottoclasse di FANS): Acido salicilico: Proprietà antiinfiammatoria, antipiastrinica. La proprietà antipiretica e antianalgesica è meno spiccata che nel paracetamolo. Oggi utilizzato solo a uso topico in quanto cheratolitico, è gastrolesivo e tossico ad alte concentrazioni. L'acido e l'OH sempre in orto, possibili sostituzioni in posizione 5 vedi Diflunisal. Si legano covalentemente all'enzima e operano con un meccanismo competitivo.

• Salicilammide: Funzione antipiretica e analgesica, no la antiinfiammatoria e la antiaggregante piastrinica.
• Acido acetilsalicilico: La funzione estere è facilmente idrolizzabile, la forma farmaceutica è sempre solida. Ha un meccanismo differente dai salicilati a causa del gruppo acetilico che viene trasferito all'enzima bersaglio. Meccanismo che giustifica la proprietà antiaggregante dell'aspirina.

Aspirina -> inibizione COX1 -> sintesi PGI2 (endotelio dei vasi, antiaggregante) -> sintesi TXA2 (piastrine, aggregante). La PGI2 viene riprodotta dopo poche ore, la TXA2 viene riprodotta solo dopo la formazione di nuove piastrine (inibizione a lunga durata).

Diflunisal: Meno gastrolesivo dell'aspirina ha applicazione antiinfiammatoria.

Derivati del 5-pirazolone

3° (Sottoclasse di FANS):

• Aminopirina: Fuori dal commercio per agranulocitosi ovvero riduzione dei granulociti neutrofili.
• Antipirina/Fenazone®: Somministrazione orale è un analgesico, antiinfiammatorio e antipiretico. Usato nei test comparativi tra vari antiinfiammatori.

Derivati 3-5 pirazolidindioni

4° (Sottoclasse di FANS):

• Fenilbutazone: Antiinfiammatorio più potente dell'aspirina. La sua natura acida lo stabilizza. La funzione acida H+ è in posizione 4, la sua base coniugata è stabilizzata dalla risonanza sull'ossigeno.

Modulazioni del Fenilbutazone:

• Feprazone (Zepelin®)
• Ossifemautazone: Il C6H5 centrale è un fenolo in para. Molto antiinfiammatorio e poco analgesico. L'OH rende la molecola polare aumentando l'attività uricosurica e diminuendo quella antiinfiammatoria.
• Sulfinpirazione: Protone in C4 molto acido, perde l'attività antiinfiammatoria ed è utilizzato come Uricosurico contro la Gotta. pKa = 2.8

Acidi fenamici

5° (Sottoclasse di FANS):

• Acido fenamico: Derivano dall'acido salicilico. Caratteristiche dell'Acido Mefenamico:
  • COOH e NH devono essere in ORTO
  • Non si può sostituire l'NH del ponte o si perde NH attività
  • Il secondo anello può avere sostituzioni solo META o ORTO rispetto all'NH, mai PARA. Più gli anelli sono sfalsati e non complanari maggiore è l'attività.
• Acido Mefenamico
• Acido Meclofenamico
• Acido Flumefenamico

Oxicam

6° (Sottoclasse di FANS):

Proprietà antinfiammatorie dovute ai centri acidi. Nucleo centrale Benzotiazinico.

• Piroxicam: Il centro acido attivo è in posizione 4 (H dell'OH), in quanto è in risonanza con l'ammide.

- All'amide dev'essere sempre legato un eterociclo. In posizione due (N-CH3) se sostituisco il metile con un altro gruppo alifatico perdo l'attività.

• Meloxicam: Viene utilizzato come trattamento contro il dolore moderato come nel caso del dolore ai denti o dismenorrea, contro malattie quali l'osteoartrosi e la spondilite anchilosante.
• Cinnoxicam: L'acido 3-fenil-2-propenoico si lega all'OH in posizione 4. Il cinnoxicam viene attivato in vivo, stile prodrugs. È utilizzato per stati febbrili lievi in quanto il rapporto beneficio/rischio non è ottimale.

Struttura arilalchilcarbossilica

7° (Sottoclasse di FANS):

Struttura Arilacetica:

• Indometacina (arilcarbossilico): Acido 1-(4-clorobenzoil)-5-metossi-2-metil-1H-indol-3-acetico. Deriva dall'indolo. Il sostituente acido p-clorobenzoico funge da gruppo lipofilo.
• Sulindac: La struttura base è l'indene e deriva dall'Indometacina. - Il benzene con il solfossido e il benzene con il fluoro sono tra loro in "cis", fossero "trans" avrei un'altra molecola priva di attività. - Il siulindac è inattivo ma dopo metabolismo di riduzione il Solfossido diventa tioetere. La molecola diventa così attiva.
• Tolmetin: In commercio
• Zomepirac (analogo del tolmetin): ritirato dal commercio a causa decessi e allergie, anafilassi.
• Diclofenac (Voltaren ®): Sodio 2-[(2,6-diclorofenil)amino]benzenacetato. Simile ad un acido fenamico.
• Nabumetone: Non ha funzione acida né carbossilica, viene attivata dopo metabolismo ossidativo con la perdita di aldeide acetica e formazione dell'acido carbossilico; è un biopercussore. L'assenza della funzione acida diminuisce drasticamente gli effetti secondari, soprattutto sullo stomaco.

Profeni o arilpropionici

8° (Sottoclasse di FANS):

Derivati degli acidi arilpropionici. L'enantiomero attivo, OVVERO L'Eutomero, è l'enantiomero S.

• Ibuprofene: Farmaco da banco, tra i FANS quello con minor effetti collaterali. Venduto come racemo.
• Ketoprofene: Come l'ibuprofene è venduto come racemo.
• Naproxene: Venduto esclusivamente come enantiomero S.
• Flurbiprofene
• Ketorolac (Toradol ®): Non è un acido propionico (acido pirroloacetico) ma è in questa classe per gli stessi effetti alle molecole derivanti dall'acido propionico. Fu utilizzato nel post-operatorio in quanto è un ottimo analgesico. Ritirato dal commercio a causa di un rapporto rischio/beneficio scarso, usato solo nei post operatori.

Metabolismo dei derivati proprionici: C'è un'inversione del centro chirale dopo metabolismo (epimerizzazione).

PROFENE (R) (esterificazione con acetilCoA sull'acido, formazione di un Tioestere) EPIMERASI (da R a S) IDROLISI (eliminazione del tioestere) PROFENE (S)

NB. Non avviene il processo S R.

Metabolismo con Acido Glucuronico (metabolismo di fase II dei Nucleofili):

α-UDPGA + profene/acido arilcarbossilico β-UDPGA (beta-glucoronide) + UDP

Il Glucoronide, nel caso dei FANS il β-acilglucoronide (acido glucuronico + xenobiotico) può avere diversi destini:

• Escrezione
• Idrolisi: Può accadere che grazie alle β-Glucoronidasi microbiche il farmaco con funzione acida torna libero + acido Glucuronico. Solo farmaci di notevoli dimensioni possono essere escreti per via biliare nell'intestino (non per i FANS), nell'intestino incontrano le β-Glucoronidasi e il farmaco essere riassorbito (ciclo enteropatico).
• Trasposizione: gli acil acilglucoronidi possono trasporre, il gruppo acilico può trasporre su un OH in posizione 2, 3 o 4 ci può così essere l'apertura dell'anello con formazione di un aldeide che reagisce con le ammine libere di alcune proteine quali la lisina e quindi avremo TOSSICITA'. Questo accade con tutti gli xenobiotici con gruppo carbossilico, la reazione non avviene se il farmaco non è legato all'acido glucuronico. L'NH2 delle proteine non si lega al gruppo carbossilico dei FANS in quanto l'OH è un pessimo gruppo uscente a differenza del β-acilglucoronide.

Meccanismo d’azione dei FANS

Acido arachidonico esterificato ai fosfolipidi di membrana

↓(fosfolipasi A2)

Acido arachidonico C → (cilossigensi COX) → Prostanoidi → PGI2

↓(lipossigenasi) → TXA2

PG- Leucotrieni → PGE2 → PGD2 → PGF2

Acido arachidonico: Precursore degli EICOSANOIDI: Prostaglandine, Trombassano, leucotrieni e prostacicline. I FANS agiscono a livello delle COX e dunque inibiscono la risposta dei Prostanoidi (prostaglandine e trombassano).

Effetti collaterali dei FANS

Principali effetti collaterali in reni e stomaco.

Mucosa gastrica: I fans agendo sull'inibizione delle prostglandine, inibiscono anche gli effetti che hanno le prostaglandine come messaggeri, una di queste è la stimolazione delle cellule mucipare dello stomaco. Il muco funge da barriera contro il pH acido dello stomaco, inibendolo si può andare incontro a una lesione, ad un ulcerazione della parete intestinale. Questo vale per tutti i FANS.

Danno diretto: i FANS essendo lipofili vengono assorbiti dallo stomaco ed avendo una funzione acida danneggiano la parete in modo diretto, questo non vale per i FANS privi di funzione acida come il Nabumetone.

Rene: L'inibizione delle COX porta a danni renali in quanto le prostaglandine (PGE2) sono vasodilatatori che agiscono a livello del circolo ematico del rene.

L'aspirina, in particolar modo, lega il sito attivo delle COX con sostituzione del gruppo acetilico con l'enzima, in questo modo la COX-acetilata è irreversibilmente compromessa. Il PARACETAMOLO non ha la funzione acida e non interagisce con le COX. DICLOFENAC inibisce sia le COX che le idrolasi delle lipasi (fosfolipasi A2) e le LPO (lipossigenasi), ha un'azione antiinfiammatoria molto forte.

COX

Sintetizzano la seguente reazione:

Acido arachidonico + AH2 + 2O2 ↔ prostaglandina H2 + A + H2O

COX1: sono in tutti i tessuti, producono gli EICOSANOIDI (Leucotrieni, postanoidi: prostaglandine, prostacicline e trombassani), sono enzimi poco inducibili (ne è presente una quantità limitata, messaggeri secondari non né aumentano la produzione). Le COX1 controllano molte funzioni.

COX2: sono enzimi inducibili (nell'infiammazione le citochine e l'interleuchine fanno aumentare le COX2 di 10 – 18 volte) veri percussori della risposta infiammatoria. Un'inibizione di queste ciclossigenasi garantirebbe una risposta specifica all'infiammazione.

Inibizione delle COX

Le COX1 hanno un sito attivo formato dalla ISOLEUCINA ed è molto ingombrante. Le COX2 hanno un sito attivo formato dalla VALINA ed è meno ingombrante. Gli enzimi inibitori le COX1, inibiscono anche le COX2; gli enzimi inibitori delle COX2 NON inibiscono le COX1 in quanto il sito attivo è troppo ingombrante.

Inibitori delle COX2

Preferenziali:

• Derivati arilsulfammidici: Nimesulide (Aulin®)
• Derivati 1,2-diarileterocicli (inibitori selettivi): Celecoxib (Celebrex®), Rofecoxib (Vioxx®). Queste due molecole sono utilizzate contro patologie croniche come l'artrite reumatoide, hanno poca lesività gastrica. Ma studi epidemiologici constatarono problemi cardiaci a pazienti che assumevano questi due farmaci.

• FANS modificati
• 1,2-diariletilenderivati

Farmaci antiasmatici

Sempre FANS. Utilizzati per BPCO (broncopneumopatie cronicoostruttive (enfisemi, bronchite cronica ..)) ASMA BRONCHIALE bronchite cronica eosinofila.

• METILXANTINE
• STABILIZZANTI DI MEMBRANA
• FARMACI CHE INTERFRERISCONO CON I LEUCOTRIENI
• ANTINFIAMMATORISTEREOIDEI
• Β-2-AGONISTI SELETTIVI
• ANTICOLINERGICI

Metilxantine

Teofillina (1,3-metilxantina): 1,3-dimetilxantina. La base è simile a una purina senza 2 doppi legami. La scarsa solubilità in acqua ha portato alla Aminofillina.

Aminofillina ((teofillina)2 * etilendiammino): Più solubile in acqua della sola Tefillina.

- Meccanismo d'azione non molto conosciuto si presume:

• Inibizione delle fosfodiesterasi
• Inibizione del rilascio di PAF fattore attivante le piastrine.
• Azione diretta sulla muscolatura liscia, rilassandola.
• Possibile sostituzione in 7.

- Gli inconvenienti della teofillina è l'intervallo terapeutico ridotto e gli effetti collaterali come la tachicardia.

• Doxofillina (posizione 7 sostituita con anello 1,3-diossanico): Minor effetti collaterali della teofillina
• Teobromina
• Caffeina

Stabilizzanti di membrana

Impediscono il rilascio di sostanze infiammatorie e conseguentemente della risposta broncocostrittiva, usati come preventivo a una crisi asmatica imminente.

• Disodiocromoglicato: Stabilizza i canali ionici e ha come effetto collaterale la broncocostrizione. - Possibili sostituzioni in 5 e 5'
• Non sostituibile in 8 e 8'
• Nedocromil: Altro stabilizzatore di membrana.

Farmaci che interagiscono con leucotrieni

La 5'-lipossigenasi: Inserisce in posizione 5' dell'acido arachidonico un gruppo idroperossidico, questo gruppo viene trasformato in un LTA4 (leucotriene A4). Da qui si ottiene LTB4 e LTA4 legato al glutatione, ovviamente sul gruppo epossidico (metab. FASEII). Ed è così che si formano i leucotrieni peptidici LTC4, LTD4, LTE4, essi producono la contrazione della muscolatura liscia bronchiale, broncocostrizione.

Inibitori della 5'-LPO:

• ZIleuton
• Altri farmaci che agiscono con i leucotrieni:
• Montelukast
• Verlukas
• Zafirlukast

Farmaci anti-artritrici

Usati soprattutto per l'artrite reumatoide, malattia cronica e in FANS ne controlla la sintomatologia assieme agli antinfiammatori stereoidei e ai DMARD (disease modifyng antireumatic drugs) o SAARD che a differenza dei fans hanno un'azione lenta.

Sali d’oro

• 1° AuroTioGlucosio: Usato nella crisoterapia, Au dev' essere carico, i problemi sono l'instabilità chimica, la carica positiva e la somministrazione è solo parenterale.
• AuroTioMalato sodico: Farmaco molto polare, la somministrazione può essere solo parenterale.
• AuraNofina: Grazie all'acetilazione dei gruppi OH si aumenta la lipofilia e grazie alla complessazione dell'oro con la trietilfosfina si ottiene un prodotto assimilabile per os.

2° D-PENICILLAMMINA 3-Mercaptovalina: Il gruppo SH si lega a enzimi con gruppi –SH, formando solfuri ed inibendo gli enzimi che causano l’artrite. Viene anche usato per curare la CISTINURIA (eccesso di cistina) creando un prodotto solubile che è facilmente escreto. Cisteina nell’organismo: Cys-S-S-Cys -> poco solubile (precipita) Cisteina + D-penicillammina -> Val-S-S-Cys molto solubile in acqua (non precipita).

3° Idrossoclorochina: Idrossiderivato della clorochina

4° Leflunomide: Essendo l’artrite reumatoide una malattia autoimmune, questo farmaco limita la risposta immunitaria, è un immunosoppressore (altro esempio la ciclosporina). Attivato dal metabolismo, inibisce il DNA.

Farmaci antigottosi

La gotta è una patologia dovuta all’accumulo di acido urico (derivato xantinico), che cristallizzando provoca dolore, specie a livello delle articolazioni.

Acido Urico: La gotta è dovuta all’aumento di acido urico dovuto a:

• Aumento della biosintesi dell’acido U.
• Diminuzione della capacità di escrezione dell’acido
• Combinazione delle due cause.

Biosintesi dell’acido urico:

• ADENINA (deamminazione) IPOXANTINA (xantina ossidasi x.o.) XANTINA (x.o.) ACIDO URICO GUANINA (deamminazione) ↑

• SulfinPirazione: Farmaco uricosurico promuove l’escrezione dell’acido urico nel rene.
• Probenecid: Oltre a prolungare l’attività degli acidi deboli come le penicilline, è anche uricosurico.
• Colchina: Antigottoso e per l’artrite reumatoide, è velenoso (pastiglie da 1mg). Aumenta il pH a livello dell’articolazione, impedendo la formazione di acido lattico, questo fa sì che l’acido urico diventi Urato, molto più solubile = non cristallizza.
• AlloPurinolo: Blocca la produzione di Acido Urico; compete con la xantina ossidasi, quest’ultima reagisce con l’allopurinolo e non con la xantina, si blocca così il processo di produzione dell’acido urico. Il metabolita dell’allopurinolo è attivo e reagisce anch’essa con la XO garantendo un’azione prolungata. I prodotti sono solubili.

A nucleo steroideo

Derivano dal colesterolo. Nucleo stereoideo: Cilopentanperidrofenentrene.

Strutture base degli antinfiammatori Stereoidei:

5-α-Colestano C27 tutte le giunzioni AB, BC, CD in trans (Nucleo del Colesterolo)

• Colesterolo
• C21 C19 C18

Farmaci stereoidei

• Cortisolo o Idrocortisone: 11β,17α,21-Triidrossipregn-4-en-3,20-dione Nucleo pregnanico C21 Molecola endogena. Influenza il metabolismo di carboidrati, proteine e lipidi (azione glucocorticoide) ed ha solo una debole azione mineralcorticoide. Gli effetti antiinfiammatori e immunosoppressivi costituiscono le sue principali azioni terapeutiche.

L'idrocortisone inibisce la sintesi delle prostaglandine sintetizzando un gruppo di proteine (lipocortina o macrocortina) che inibisce l'attività della fosfolipasi A La2. produzione di lipocortina inibisce, inoltre, la sintesi del fattore attivante le piastrine (PAF = platelet activating factor). Inoltre, l'idrocortisone modula la risposta immunitaria, mentre la risposta umorale, alle dosi terapeutiche, è inibita solo marginalmente.