Chimica farmaceutica e tossicologica

Chimica farmaceutica e tossicologia (2015/2016)

Introduzione

La chimica farmaceutica è una materia che tratta delle proprietà chimiche delle molecole in relazione a aspetti biologici, medici e farmaceutici; quindi mette in relazione le caratteristiche chimiche della molecola con le caratteristiche della cellula. Anche la cellula è costituita da molecole che assemblate in una certa maniera danno caratteristiche diverse alla cellula. Quindi si mette in relazione le proprietà chimiche di una molecola che arriva nell'organismo come farmaco e come migliora o peggiora le caratteristiche delle cellule in relazione alla loro struttura.

Questo porta a conseguenze sia da un punto di vista medico (effetti sull'individuo, tossicità...) sia da un punto di vista farmaceutico (aspetto farmaceutico: compressa, capsula, iniezione, via orale, via endovenosa...). Il chimico farmaceutico si deve occupare della scoperta di un nuovo farmaco, sfruttando conoscenze di chimica, chimica organica, biologia... Il chimico farmaceutico quindi deve:

• Scoprire il farmaco
• Progettarlo
• Produrlo
• Migliorarlo se necessario

Queste molecole scoperte possono essere di origine naturale (estratte direttamente dalla pianta) o prodotte per via biotecnologica (ingegneria genetica, nel caso di proteine vengono fatte produrre da batteri) o di tipo sintetico (la maggior parte). Quindi delle sostanze prodotte per via sintetica con determinate caratteristiche sono dette farmaci. Un esempio, l'aspirina, è una molecola organica che è un farmaco perché quando entra nel nostro organismo è in grado di trattare una malattia; quindi non è una semplice molecola organica.

Un farmaco è una sostanza in grado di prevenire, trattare o curare una malattia. Anche delle sostanze naturali hanno effetti sul nostro organismo; non tutte le sostanze naturali però hanno effetti benefici sul nostro organismo (es: la morfina è sia farmaco che tossica). Un farmaco ideale deve dare l'effetto atteso, non deve dare effetti collaterali e deve essere facile da assumere. Purtroppo quasi tutti i farmaci danno effetti collaterali, che può essere più o meno grave.

L'aspirina per esempio dà problemi a livello gastrico perché limita la produzione del muco a livello dello stomaco che ha la funzione di proteggere la mucosa gastrica dall'attacco dell'acido cloridrico; questo però è insito nell'azione dell'aspirina che è un antinfiammatorio. L'effetto antinfiammatorio è dovuto alla diminuzione della produzione delle prostaglandine; l'aspirina inibisce la ciclo-ossigenasi che serve a formare le prostaglandine. Le prostaglandine hanno varie funzioni nel nostro organismo tra cui quella di sostenere l'infiammazione, cioè se diminuisco la produzione di prostaglandine l'infiammazione diminuisce; hanno anche la funzione di favorire la produzione del muco a livello gastrico e quindi se diminuisco la produzione di prostaglandine diminuisce la produzione del muco e quindi diminuisce la produzione a livello gastrico e quindi aumenta l'acidità.

Per questo motivo l'aspirina va presa a stomaco pieno, perché il cibo modifica il pH gastrico e quindi diminuisce l'azione dell'aspirina. L'assunzione migliore è quella orale, perché è più semplice di quella parenterale. Ogni farmaco ha i suoi pro e i suoi contro, non esiste un farmaco ideale. Molto importante è ovviamente la dose, perché alcune sostanze se assunte in dosi basse hanno effetti positivi e in dosi alte effetti negativi. L'arsenico per esempio è un veleno ma è stato utilizzato in passato come antibatterico, uno dei primi utilizzati.

Quindi è molto importante il rapporto tra effetti benefici e effetti tossici, ed è detto indice terapeutico. Tanto maggiore è la differenza tra i mg che portano all'effetto tossico rispetto ai mg che portano all'effetto benefico più è sicuro il farmaco; se la differenza è minima il farmaco è pericoloso. Il paracetamolo (tachipirina), usato anche nei bambini, se preso in grandi quantità e consecutivamente diventa tossico perché non può essere eliminato dal nostro organismo, si accumula e dà tossicità a livello epatico.

Scopi della chimica farmaceutica

Gli scopi della chimica farmaceutica sono da un punto di vista applicativo:

• Conoscere e progettare un nuovo farmaco
• Con i migliori effetti terapeutici possibili
• Con la minor frequenza di effetti collaterali
• Con la miglior farmacocinetica (riguarda la distribuzione del farmaco nell'organismo separatamente dall'effetto terapeutico)

Tutto questo processo richiede anni di lavoro (circa 20); si ottiene così la molecola migliore che diventerà farmaco.

Gli scopi conoscitivi della chimica farmaceutica sono:

• Capire il perché proprio quella struttura dà quell'effetto, e quindi chiarire le Relazioni Struttura Attività (SAR)
• Capire il meccanismo di azione, cioè capire perché un determinato gruppo organico mi dà un'azione piuttosto che un'altra

La parte di studio viene fatta nelle industrie, mentre l'aspetto conoscitivo è quello che viene fatto nelle università. L'università infatti non è in grado di produrre farmaci ma può dare contributi grazie a nuove scoperte.

I farmaci sono piccole molecole organiche che vanno a legarsi alle macromolecole biologiche (enzimi, recettori, canali ionici) attraverso una serie di legami semplici (a idrogeno, ionico...); i legami sono quasi sempre reversibili. Nel momento in cui sono legati, la macromolecola biologica non può più fare le funzioni che faceva prima e quindi viene alterata. Gli enzimi normalmente vengono inibiti dai farmaci.

Farmaci e cellule

Nel caso dei batteri (cellula procariota), ad esempio, i farmaci bloccano enzimi che ne consentono la sopravvivenza. Le penicilline bloccano gli enzimi (transpeptidasi) che formano la parete batterica e sono farmaci specifici perché le cellule umane non hanno la parete batterica. Nella cellula eucariota i farmaci possono modulare la biosintesi. Nel caso di un blocco, come visto prima, si possono formare anche legami irreversibili perché io devo bloccare una determinata azione.

Se invece si agisce su enzimi o recettori del nostro organismo, un blocco non è mai positivo perché mettere fuori gioco un enzima o un recettore a lungo o per sempre può portare ad altri effetti collaterali; per questo motivo si parla di modulazione. Un esempio sono le statine, dei farmaci che modulano (rallentano) un enzima che va a sintetizzare il colesterolo; il colesterolo deve essere sempre prodotto, ma in determinati casi ne deve essere prodotto meno, come nel caso di persone che hanno un dismetabolismo che riguarda la sintesi di colesterolo. Queste statine formano dei legami reversibili.

Lo stesso avviene per i recettori, che però a differenza degli enzimi possono essere bloccati o attivati; avremo quindi farmaci che funzionano da agonisti (attivano i recettori) e altri da antagonisti sui recettori. Nell'Alzheimer si ha una diminuzione dell'attività del sistema colinergico a livello centrale che porta a una degradazione dei neuroni e quindi a una minor quantità dei recettori colinergici; non c'è una cura per l'Alzheimer ma per diminuire gli effetti della malattia si danno dei farmaci che stimolano l'azione dei pochi recettori rimasti; quindi si danno degli agonisti dei recettori.

Nel caso dei farmaci antiipertensivi, essi vanno a legarsi ai recettori al posto della noradrenalina; questo neurotrasmettitore quando si lega al recettore porta alla contrazione del tessuto ma con questi farmaci diminuisce l'effetto vaso-costrittore.

Classificazione dei farmaci

La stragrande maggioranza dei farmaci può essere divisa in:

• Farmaci che modulano o bloccano la funzione degli enzimi
• Farmaci che interagiscono con i recettori dei neurotrasmettitori modulandone l'effetto

Il meccanismo si riduce a molecole chimiche, perché enzimi e recettori sono proteine, costituite da amminoacidi. Il sito attivo o sito catalitico è la proteina nella forma tridimensionale in cui ci sono delle zone dove si affacciano gli amminoacidi che sono legati attraverso legami peptidici e hanno gruppi funzionali attaccati. Queste proteine funzionano perché si legano a qualcosa; l'enzima ad esempio funziona perché si lega al substrato e viene trasformato; il substrato si lega sempre nello stesso posto. Se voglio modulare l'azione di un determinato enzima devo usare qualcosa che si lega allo stesso sito catalitico oppure qualcosa che si lega da un'altra parte ma modifica il sito attivo in modo tale che l'enzima non sia più in grado di legarsi in quel sito attivo. Con il recettore è la stessa cosa, devo alterare l'interazione del recettore con il suo agonista endogeno (acetilcolina o adrenalina) oppure deve andare a legarsi allo stesso sito dove si lega acetilcolina o adrenalina ma dare lo stesso effetto attivarlo.

Quindi è importante conoscere questa parte delle proteine perché si capisce quali devono essere le caratteristiche del farmaco:

• Dimensioni adatte per entrare nel sito attivo
• Funzioni in grado di fare delle interazioni, quindi rimanere nel sito attivo

Non è sempre facile conoscere la struttura dei siti attivi. Per gli enzimi è relativamente semplice perché spesso sono enzimi solubili e quindi si trovano nel citoplasma o nel sangue (ambiente acquoso) e quindi posso estrarre l'enzima dall'ambiente biologico, ricreare una situazione artificiale simile a quella dell'ambiente biologico e andare a studiarlo una volta che si è legato al substrato per vedere dove si lega. Vedendo dove si lega al substrato capisco dove è il sito catalitico e quindi posso vedere quali AA sono presenti nel sito attivo e quindi capisco come dovrà essere l'inibitore, che deve essere in grado di legarsi ma non di essere trasformato.

Per i recettori di membrana e gli enzimi di membrana non si può fare questo procedimento. Queste proteine se stanno in ambiente acquoso si dispongono con la parte idrofila verso l'esterno e quella idrofoba verso l'interno. Se si trovano nella membrana citoplasmatica la struttura della proteina sarà diversa e quindi se tolgo il recettore o la proteina dalla membrana per studiarlo la struttura cambia. In questo caso invece di partire dal sito per costruire il farmaco, si parte dalle molecole che si legano e studio quali residui devono essere presenti per poter avere una determinata attività.

Non c'è una classificazione ben precisa dei farmaci ma si fa riferimento a una classificazione mista. I metodi di classificazione possono basarsi su:

• Effetto farmacologico (es: anestetici, antiasmatici, antiipertensivi, diuretici...)
• Struttura chimica (penicilline, barbiturici, steroidi...)
• Bersaglio molecolare, cioè secondo il recettore su cui vanno ad agire (anticolinesterasici, antiH1...)

L'effetto terapeutico è dato dall'interazione di una molecola organica con una macromolecola biologica. Di macromolecole biologiche ne esistono tante, quindi una molecola organica si può legare a varie macromolecole biologiche che non sono il target (lo stesso enzima è presente in più tessuti). Quindi si può aumentare la selettività. Se la molecola non è selettiva ad esempio si possono fare delle somministrazioni locali (iniezione, pomata...); una via topica molto usata per il cortisone è per via locale. Ogni farmaco deve essere assunto in una certa maniera a seconda dell'effetto terapeutico.

Posso progettare la struttura di un farmaco in maniera che anche se lo assumo per via orale possa comunque dirigersi verso un tessuto piuttosto che verso un altro. Le molecole che devono agire a livello del sistema nervoso centrale devono passare la barriera ematoencefalica che è molto lipofila; quindi se voglio che un farmaco vada al sistema nervoso centrale devo introdurre nella sua struttura dei gruppi che gli danno lipofilia (alogeni, anelli aromatici, benzeni...). Se non voglio che il farmaco vada al cervello ma voglio che agisca soltanto in via periferica cercherò di diminuire il più possibile la lipofilia in modo tale che non arrivi al cervello. La scopolamina ad esempio è un anticolinergico che viene usato contro le coliche addominali; ma non è scopolamina come tale perché passerebbe la barriera emato-encefalica dando amnesia; se voglio che agisca solo sul tessuto periferico metto un ammonio quaternario, si aggiunge un metile sull'azoto che quindi diventa protonato, la molecola diventa idrofila e non passa più la barriera ematoencefalica. Se voglio che agisca a livello renale ad esempio la rendo ancora più idrofila.

Un'altra somministrazione topica è l'aerosol; chi ha problemi di asma assume il cortisone per aerosol per limitare l'assunzione sistemica del cortisone. I farmaci quindi sono molecole organiche; nella maggior parte dei casi sono eterocicli con tanti eteroatomi perché ogni eteroatomo ha centri di azione. I farmaci hanno un peso molecolare molto basso rispetto alle molecole biologiche. Per studiare i farmaci da un punto di vista chimico farmaceutico non è tanto necessario conoscere il metodo di sintesi dei farmaci quanto le proprietà dei composti organici per poter capire il meccanismo di interazione farmaco/organismo.

Scoperta e sviluppo dei farmaci

La scoperta di un farmaco coinvolge prima un chimico, poi un farmacologo e poi un medico. Il chimico-farmaceutico è quello che si occupa di scoprire il farmaco (fase della scoperta); si parte sempre da un composto guida, il LEADS, si migliora, si modifica... Il composto guida può provenire da fonti naturali, dalla sintesi organica o da processi biotecnologici. Segue poi la fase di ottimizzazione in cui si migliora e si modifica il composto guida. Si arriva poi alla fase di sviluppo se si ottiene la molecola desiderata (poco tossica, di facile assunzione, pochi effetti collaterali...).

È però necessaria la presenza del farmacologo, che testa praticamente la molecola trovata. Se la molecola ottenuta per ottimizzazione del composto guida supera la fase di test del farmacologo, si inizia a sintetizzarla in maggior quantità per poterla studiare meglio. Si iniziano quindi a fare le prove in vitro, sugli animali, si ottimizzano tutti gli aspetti, si deve prevedere cosa potrebbe accadere... A questo punto finisce il ruolo del chimico-farmaceutico e interviene il farmacologo che fa tutti gli studi preclinici e successivamente c'è la fase clinica. Dopo anni di fase clinica, in cui il farmaco viene testato su gruppi di persone, se la molecola supera i test può essere immessa in commercio.

Farmacodinamica e farmacocinetica

Le fasi principali del comportamento del farmaco nel nostro organismo sono due:

• Farmacodinamica (FD): la capacità che il farmaco ha di dare l'effetto farmacologico; è il momento in cui ad esempio l'aspirina interagisce con la ciclo-ossigenasi.
• Farmacocinetica (FK): l'aspirina viene assunta come compressa, entra nell'organismo, passa dallo stomaco, la compressa si deve dissolvere, deve liberare gli eccipienti, viene assorbita dallo stomaco, passa nel sangue e arriva al tessuto target, fare l'azione, ritornare nel sangue, va al fegato, viene metabolizzata e poi eliminata.

Il farmaco deve essere in grado di agire sull'enzima target e deve avere una buona farmacocinetica:

• Deve essere ben assorbito (assorbimento)
• Deve essere capace di distribuirsi bene (distribuzione)
• Deve rimanere nel target il tempo sufficiente per dare l'azione (metabolismo)
• Deve essere eliminata una volta terminata l'azione (eliminazione)

Talvolta farmaci molto potenti sperimentati in vitro, possono avere un'elevata affinità in vitro, ma non agiscono in vivo. La farmacocinetica viene dopo la farmacodinamica, ma è ugualmente importante. La farmacocinetica è quella che condiziona la dose di assunzione del farmaco e la frequenza di assunzione, in base alla durata del farmaco. Se un farmaco viene assorbito lentamente mi dà un effetto dopo molto che è stato assorbito. Il chemioterapico per esempio deve garantire una copertura antibatterico sul soggetto abbastanza lunga per evitare ripetute somministrazioni. Una buona farmacocinetica quindi permette di fare poche assunzioni.

Un altro aspetto importante è se assumo un farmaco per uso cronico o occasionalmente. Se prendo un farmaco occasionalmente non ho bisogno di una copertura molto lunga. Se prendo un farmaco per una malattia cronica (statine, anti-ipertensivo) devo ridurre l'assunzione a una volta al giorno. Queste caratteristiche dipendono dalle proprietà chimico-fisiche e quindi si può cambiare la farmacocinetica di un farmaco cambiando la struttura chimica.

Fasi dell'attività dei farmaci

Le fasi principali dell'attività dei farmaci sono:

• Fase farmaceutica
• Farmacodinamica
• Farmacocinetica

La diversa via di somministrazione può dipendere:

• Dal fatto che un farmaco viene assorbito solo in un determinato modo
• Per i farmaci che possono essere assunti con varie vie, si sceglie una via in base alla rapidità della risposta che vogliamo

La formulazione in soluzione è per la via endovenosa, la formulazione in sospensione può essere per la via intravenosa, la formulazione solida è per la via orale.

Target dei farmaci

I target possono essere:

• DNA
• Enzimi
• Recettori

Ci sono pochi farmaci che agiscono sul DNA impedendogli di replicarsi e quindi la cellula muore e gli impedisco la trascrizione e quindi la formazione di proteine; sono pochi perché il DNA si trova ovunque. I farmaci che agiscono sul DNA generalmente sono gli antitumorali, cioè farmaci che vogliono uccidere una cellula.