Chimica farmaceutica e tossicologica

LEGAMI COINVOLTI NELL'AZIONE DEI FARMACI

Le proprietà chimico-fisiche influenzano il comportamento delle molecole farmaco. Vediamo adesso come queste proprietà influenzano l'azione dei farmaci. Sono i gruppi presenti nella molecola che influenzano l'interazione con la macromolecola biologica.

Dobbiamo distinguere fra:

• Farmaci specifici
• Farmaci aspecifici

I farmaci aspecifici sono, ad esempio, i tensioattivi, che disgregano una membrana senza legarsi direttamente, o anche quelli che agiscono grazie al loro potenziale ossido-riduttivo o quelli che usiamo come lassativi osmotici o gli alcalinizzanti usati per combattere l'acidità gastrica. Quelli aspecifici non hanno un'azione specifica sulle macromolecole biologiche. I farmaci aspecifici sono pochi.

La maggior parte dei farmaci sono specifici, cioè si legano con una macromolecola biologica e a questo legame si deve l'effetto. I farmaci specifici si possono legare a più

macromolecole biologiche e quindi si deve modulare il più possibile questo legame con un determinato tipo di macromolecole.

Ma perché i farmaci si legano alle macromolecole biologiche?

Queste molecole farmaco devono essere in grado di avvicinarsi alla macromolecola biologica e dare con questa l’interazione; ci sono due componenti principali:

• La presenza di determinati gruppi in grado di fare le interazioni
• La forma della molecola che riesce a raggiungere i gruppi funzionali della macromolecola (complementarità strutturale)

Nella maggior parte dei casi queste macromolecole fanno più di una interazione; maggiore è il numero di interazioni, maggiore è l’affinità della molecola per la macromolecola biologica.

Generalmente si instaura un equilibrio reversibile, cioè il farmaco si attacca e si stacca dal suo recettore senza alterare la molecola farmaco. La velocità con cui si attacca e si stacca condiziona l’effetto.

Perché più è duraturo cioè maggiore è il tempo che sta legato alla macromolecola, maggiore è l'effetto (tanto più piccolo è Kd, tanto maggiore è la concentrazione del farmaco). Si possono formare sia legami deboli sia legami più stabili; la formazione di questi legami dipende dalla complementarità strutturale e dalla presenza di certi gruppi funzionali e dalla loro disposizione. Questi gruppi funzionali messi in determinati punti della molecola condizionano anche le caratteristiche chimico-fisiche; possono condizionare la farmacodinamica e la farmacocinetica. Il legame ionico si instaura tra due ioni; soltanto le molecole che hanno un gruppo ionizzabile riescono a dare un legame ionico. Le proteine e gli acidi nucleici hanno un gruppo ionizzabile a pH fisiologico. L'ACh entra nella tasca del recettore e si forma un legame forte tra l'azoto ammonico quaternario carico positivamente e il carbossilato.

dell'acido aspartico e altri tipi di interazioni. Questa interazione è tanto più forte quanto più vicini sono gli ioni; se l'ACh entra nella tasca di ha un legame forte, se non riesce a entrare non si instaura un legame forte. È importante la presenza di determinati gruppi disposti in una maniera ben precisa per poter permettere l'accesso. Da qui si capisce anche il perché c'è un'elevata specificità, perché tutto dipende da come è fatta la tasca del recettore e la struttura della molecola. È una molecola piuttosto piccola. L'ACh forma un legame ionico fra il suo N quaternario carico positivamente e il carbonio carbossilico dell'acido aspartico. A pH fisiologico il COOH è sotto forma di COO- e forma il legame ionico con l'N carico positivamente dell'ACh. Il legame ionico si instaura fra due ioni di carica opposta che si attraggono grazie a forze elettrostatiche;

è tanto più forte quanto più vicine sono le cariche. L'energia di legame tra due ioni di carica opposta è data dall'equazione: il prodotto tra le due cariche diviso per la costante epsilon moltiplicato per la distanza tra le cariche. Tanto maggiore è la distanza, tanto più piccola è epsilon. L'energia di legame è inversamente proporzionale alla distanza. I farmaci si trovano in un ambiente acquoso e quindi lo ione non si trova libero, ma può essere solvatato. Il legame ionico tra farmaco e proteina non ha la stessa forza del legame ionico tra due ioni in un cristallo. Il legame ionico è importante perché le proteine sono fatte di amminoacidi che contengono numerosi gruppi acidi e basici. Le molecole farmaco non contengono molte cariche, normalmente solo una. Quindi si instaura una sola interazione. Se ho un farmaco basico, quindi con un azoto protonabile, formerà un legame ionico con l'acido aspartico di.

una proteina.Se ho un farmaco acido darà un legame ionico con un AA basico, come la lisina.Non è il farmaco basico che reagisce con il farmaco acido.Il legame cardine è il legame che guida l'interazione tra le due molecole. Questo legame ha un'energia di circa 5 kcal/mol, che può salire a 10 se è rinforzato da un legame a idrogeno.Una volta che l'ACh si è legata con l'aspartato formando il legame a 5 kcal/mol, le altre parti della molecola si adagiano nella tasca e formano delle interazioni con altri AA (es: legami a H, legami di Wan der Walls...). Il legame ionico generalmente è uno, gli altri tipi di legami sono molteplici.Gli ioni presenti maggiormente nelle macromolecole biologiche sono:

Il legame a idrogeno è dovuto alla presenza di eteroatomi che hanno dei doppietti elettronici liberi che possono formare un'interazione con un idrogeno legato a un altro eteroatomo. L'atomo di idrogeno

legato attraverso un legame covalente ad un atomo con maggiore elettronegatività (O, N,S…) sviluppa una parziale carica positiva e può attrarre un altro atomo che possiede una parziale carica negativa. Si ha una polarizzazione del legame. Ogni molecola di acqua fa 4 interazioni e per questo ha un punto di ebollizione maggiore dell’etanolo che fa meno legami a idrogeno. I legami a idrogeno singolarmente non sono molto forti, ma poiché se ne possono formare tanti perché sono presenti più eteroatomi è fondamentale per una molecola farmaco. Un limite del legame a H è l’inclinazione degli atomi tra di loro; per avere il massimo dell’interazione i due atomi si devono trovare sulla stessa linea; questo è influenzato dalla struttura della molecola e quindi dall’ingombro sterico. Il legame a idrogeno è l’interazione di un idrogeno legato a un atomo più elettronegativo con il doppietto elettronico.

di cui alcuni possono agire come donatori o accettori di legami a idrogeno. Alcuni esempi sono: serina, treonina, tirosina, asparagina, glutammina, lisina, arginina, istidina. Questi gruppi funzionali sono fondamentali per la struttura e la stabilità delle proteine, in quanto possono formare legami a idrogeno con altri gruppi presenti nella stessa proteina o con molecole esterne. Inoltre, i legami a idrogeno sono importanti anche in altri contesti biologici, come nel DNA e nell'RNA, dove contribuiscono alla formazione della struttura a doppia elica e alla stabilità delle basi azotate. In conclusione, i legami a idrogeno sono interazioni fondamentali nella chimica e nella biologia, che contribuiscono alla formazione di strutture molecolari complesse e alla stabilità di numerosi composti.che funzionano sia da donatori che da accettori: - Arginina: donatori - Lisina: donatori - Cisteina: donatori - Aspartato: accettori - Glutammato: accettori - Metionina: accettori - Cisteina: accettori Esempi di legami: Il legame a idrogeno non è importante solo per le interazioni tra farmaco e molecola biologica. Esempio: nel metotressato c'è un gruppo NH2 che forma due legami a H, uno con un gruppo carbonilico dell'ammide e un altro con un gruppo carbonilico di un'altra ammide. Altri NH2 formano altri legami a idrogeno. Affinché la molecola possa dare il maggior numero di legami a idrogeno deve avere una struttura ben precisa. Per questo motivo il metotressato riesce a dare un maggior numero di legami a idrogeno perché si inserisce bene nella tasca della diidrofolato reduttasi (DHFR). Il metotressato fa almeno sei legami a idrogeno. Il legame a idrogeno è molto importante anche per la stabilizzazione della doppia elica del DNA e anche per la

Struttura terziaria e secondaria delle proteine

È un legame che a livello biologico si ritrova moltissimo e quindi anche nelle molecole farmaco. Legame ionico, legame a idrogeno e legami dipolari sono interazioni elettrostatiche, cioè dovute a un'alterazione fra cariche opposte o parziali cariche opposte.

I legami dipolari sono dovuti a una differenza di elettronegatività tra gli atomi. Se per esempio abbiamo un carbonile, la differenza di elettronegatività è fra C e O, in cui l'O è più elettronegativo e quindi attira gli elettroni e si forma una parziale carica positiva sul C e una parziale carica negativa sull'O. Si può avere un'attrazione tra parziali cariche negative e parziali cariche positive di molecole diverse. Si può avere, ad esempio, un gruppo amminico con carica netta positiva.

È la carica positiva che induce lo spostamento degli elettroni su un carbonio. Anche questi legami presi singolarmente non

Sono forti, ma nel complesso stabilizzano la molecola. L'energia di interazione dipende dalla geometria della molecola quindi è molto importante che ci sia complementarità. Sono più importanti i dipoli locali che quello totale della molecola.

Esempio: l'acetone ha un carbonile; il punto di ebollizione è di 56°C. L'isobutano che pesa circa come l'acetone, ma non ha la separazione di carica e quindi è un gas, ha un punto di ebollizione di -12°C.

Anche le catene carboniose possono avere dei piccoli dipoli detti interazioni di Van der Waals. Sono interazioni tra dipoli transitori che si possono creare anche in catene alchiliche. L'energia di queste interazioni è in funzione della distanza interatomica e decresce esponenzialmente con la distanza.

Il massimo dell'attrazione si ha quando i due elementi sono il più vicino possibile. La distanza minima è quella che corrisponde al raggio di Van der Walls.

on hanno importanza singolarmente, ma messe tutte insieme sì. Queste interazioni