Chimica farmaceutica - le cefalosporine

CEFALOSPORINE

1. INTRODUZIONE

Le Cefalosporine rappresentano una classe di antibiotici ampiamente utilizzata in terapia

grazie all’ampio spettro d’azione, alla favorevole azione battericida, al basso indice terapeutico

(in quanto battericide solo sull’organismo infettante) e alla capacità di raggiungere la sede

d’infezione.

Prima fonte della classe delle Cefalosporine fu il Cephalosporium acremonium

(Acremonium chrysogenum) isolato nel 1945 da G.Brotzu a Cagliari. Da questo micete fu

estratta la Cefalosporina C, capostipite naturale della famiglia delle Cefalosporine, che si rivelò

subito interessante per il suo spettro di attività ampio, in quanto attiva sia verso i batteri Gram+

che verso i Gram-; inoltre, rispetto alla penicillina G, presentava il vantaggio di essere resistente

β-lattamasi.

alle In realtà, essa non trovò applicazione in sede terapeutica, ma fu di enorme

interesse industriale per produrre l’acido 7-aminocefalosporanico, composto base per

l’ottenimento delle Cefalosporine semisintetiche di uso clinico.[2]

Cefalosporina C

L’acido 7-aminocefalosporanico (7-ACA) è un composto biciclico provvisto di una

struttura diidrotiazino-β-lattamica (Fig. 1); si prepara dalla Cefalosporina C (facilmente ottenuta

per fermentazione) attraverso metodi chimici, visto che le amidasi batteriche non sono capaci di

scindere il legame amidico della catena laterale. Le varie Cefalosporine si ottengono per

acilazione del 7-ACA, eventualmente seguita da modifiche secondarie.[1]

Anello diidrotiazinico

Anello β-lattamico

Fig. 1. Acido 7-aminocefalosporanico Fig. 2. Struttura generale delle Cefalosporine 1

La realizzazione di questi antibiotici si è susseguita nel tempo, e ciò ha consentito di

a a a a

classificare le Cefalosporine in farmaci di 1 , 2 , 3 e poi anche di 4 generazione, in base al loro

spettro antibatterico verso i bacilli Gram-.

a

■ Le Cefalosporine di 1 generazione hanno maggiore affinità per PBP di stafilococchi, sono

le più attive contro Gram+ e hanno uno spettro antibatterico più ristretto per Gram- rispetto a

a

quelle di 2 generazione. a a

■ Le cefalosporine di 2 generazione sono più attive contro i Gram- rispetto a quelle di 1

generazione. β-lattamasi

Cefossitina, Cefmetazolo, Cefotetan e Cefurossima sono resistenti alle di Gram-.

a

■ Le Cefalosporine di 3 generazione hanno maggiore affinità per PBP di enterobacteri,

maggiore capacità di superare la membrana esterna dei Gram-, sono più attive e hanno uno

β-lattamasi

spettro antimicrobico ancora più ampio contro Gram-, sono più stabili alle di Gram-

a

e sono meno attive di quelle di 1 generazione contro batteri Gram+.

a

■ Le Cefalosporine di 4 generazione hanno uno spettro d’azione molto ampio, un’alta

β-lattamasi.

affinità per il bersaglio e un’elevata resistenza all’azione idrolitica da parte delle

Sono usate per infezioni scarsamente sensibili alle Cefalosporine più vecchie.[1]

La progressiva evoluzione della famiglia delle Cefalosporine ha quindi ampliato lo spettro

antibatterico iniziale che risultava essere limitato ai batteri Gram+, escluso l’enterococco ed a pochi

β-lattamasi e sui germi

Gram-, inducendo un ampio spettro d’azione anche sui germi produttori di

“difficili”, quali Pseudomonas, Serratia, Bacteroides.[2]

Nelle tabelle seguenti sono riportate le cefalosporine attualmente usate in terapia. [1]

a

Cefalosporine di 1 generazione

R1 R3 R4

S O CH H Cefalotina

3

O

S S CH 3 H Cefazolina

N N N

N N S S

N H Ceftezolo

N N Continua… 2

S O CH 3 H Cefapirina

N O

CH H Cefalessina

3

H NH 2

H O CH H

3 Cefadroxil

H NH 2 H Cefradina

CH 3

H NH 2 a

Cefalosporine di 2 generazione

R1 R3 R4

H O S H Cefatrizina

NH

N N

H NH 2 H Cefprozil

O NH 2 H Cefmandolo

O

H OH

O O NH H Cefurossima

2

O

N OCH 3 H Cefaclor

Cl

H NH 2 Continua… 3

COOH

S N N H Ceforanide

N N

NH 2 SO H

3

S N H Cefonicid

N

H N N

OH a

Cefamicine di 2 generazione (R =OCH3)

2

R1 R3 R4

S O NH

2 H Cefossitina

O

O S CH 3

S S N H Cefotetan

H N

2 N

N N

O OH CH 3

S N H Cefmetazolo

S N

N N N

a

Cefalosporine di 3 generazione

R1 R3 R4

H Cefotassima

O CH 3

S O

H N

2 N H Ceftisossima

H

N CH

3

OCH 3 S N NH H Ceftriaxone

N CH 2

O Continua… 4

S

H N H

2 + Ceftazidima

N

N COOH

CH 3

N O CH 3

S COOH

S S H Cefodizima

H N

2 N N

N OCH CH

3 3

S

H N

2 N H Cefissima

N COOH

O

H

O CH

3

S N N H Cefoperazone

H NH O N N

O

O N N CH

3

S

H N

2 H Ceftibuten

H

N COOH

S

H N

2 H Cefetamet

CH

N 3

N OCH 3

S H Cefdinir

H N CH

2

2 N N OH a

Cefalosporine di 4 generazione

R1 R3 R4

S N O

H N

2 H Cefclidina

N NH 2

+

N N

O

CH

3 Continua… 5

H C H Cefepima

3 +

N

S

H N

2 N H Cefpirone

N +

N

O

CH 3 +

N H Cefoselis

NH 2

N OH

2. MECCANISMO D’AZIONE

2.1. INIBIZIONE TRANPEPTIDAZIONE

Il meccanismo d’azione delle Cefalosporine consiste in un’inibizione della sintesi della parete

cellulare batterica per interferenza sul processo enzimatico di transpeptidazione, che catalizza la

formazione delle reticolazioni polimeriche peptidoglicaniche (Fig. 3).[1-2]

Fig. 3 Struttura del Peptidoglicano.[1]

La biosintesi del peptidoglicano può essere schematizzata in 3 stadi:

Il I° stadio, consiste nella produzione di unità base UDP-acetilglucosamina e UDP-muramil-

pentapeptide, dentro il citoplasma.

Il II° stadio, procede con la condensazione delle unità base e il loro trasferimento sulla struttura

peptidoglicanica in fase di formazione, a livello della membrana cellulare batterica.

Il III° stadio, coinvolge la formazione di legami trasversali (cross-linking) fra le catene

peptidoglicaniche neoformate (Fig. 4). 6

Fig. 4 Cross-linking.[1]

Quest’ultimo stadio, che si compie al di fuori della membrana citoplasmatica, è catalizzato da una

transpeptidasi, enzima che usa un ossidrile serinico per attaccare la penultima unità di alanina

formando un legame covalente, mentre l’alanina terminale è allontanata. Il complesso enzima-

peptidoglicano è attaccato dal gruppo amminico terminale dell’unità pentaglicinica adiacente, che

rigenera il sito attivo della transpeptidasi rendendolo disponibile per l’ulteriore azione catalitica e

produce un nuovo legame ammidico che lega fra loro le due catene adiacenti (Fig. 5).[2]

Fig. 5 Meccanismo catalitico delle Transpeptidasi batteriche.[1] Continua… 7

β-lattamici

Gli antibiotici funzionano da inibitori irreversibili delle transpeptidasi batteriche.

Modelli stereochimici dimostrano che la loro struttura mima il frammento Acetil