Chimica farmaceutica - antifungini

Introduzione ai miceti

Nel campo delle malattie infettive, le patologie di origine fungina hanno sempre occupato in passato posizioni di secondo piano rispetto a quelle batteriologiche. Attualmente, però, le infezioni fungine stanno acquistando sempre maggiore rilevanza e pongono una serie di problemi, sia in ambito clinico che a livello di progettazione di nuovi farmaci. I funghi si distinguono in patogeni e non a seconda della loro capacità o meno di determinare stati patologici; la maggior parte di essi sono non-patogeni. Tutti i funghi appartengono ad una classe di organismi che vanno dalle strutture monocellulari, visibili solo al microscopio, a quelle pluricellulari, facilmente visibili ad occhio nudo.

I funghi possono essere “saprofiti” o “parassiti”. I saprofiti traggono il loro nutrimento da sostanze morte, mentre i parassiti si nutrono in genere di materia vivente. I funghi sono in grado di prosperare in un’ampia varietà di ambienti; li ritroviamo nell’uomo, negli animali, sulle piante e anche nel suolo, se “arricchito” da escrementi di animali oppure da vegetazione in via di decomposizione.

Organismi fungini

Lieviti

Esaminati al microscopio, i lieviti si mostrano come organismi di forma tonda o ovale costituiti da una sola cellula (unicellulari). I lieviti si riproducono per un processo detto di gemmazione; nel corso della gemmazione il nucleo della cellula “madre” si divide, ed un nucleo “figlia” passa nel germoglio. Le cellule vengono separate con la formazione di setti, o pareti divisorie. Dopo breve tempo il germoglio si stacca. Ci saranno ora due microrganismi unicellulari identici dove in precedenza ce ne era solamente uno.

Muffe

Molti funghi sono muffe o ifomiceti, cioè organismi pluricellulari composti da più cellule unite che formano strutture lunghe e tubulari dette ife. Le ife crescono principalmente allungandosi all’apice, anche se alcune formano delle diramazioni laterali. Crescendo, le ife si intrecciano tra loro formando un micelio; si può formare così una colonia di muffe visibile ad occhio nudo.

Ogni rete di ife si divide in un “micelio vegetativo” che penetra nel mezzo nutritivo per fornire nutrimenti al fungo, ed un “micelio riproduttivo”, che partecipa alla riproduzione della specie attraverso la formazione di “spore”, con metodi asessuati e sessuati (la riproduzione asessuata implica solo la partecipazione di una cellula madre come nella gemmazione, mentre quella sessuata prevede la partecipazione di due cellule separate).

Dermatofiti

I dermatofiti appartengono alla classe degli ascomiceti, sono cheratinofili e cheratinolitici, capaci di lisare le strutture cornee della cute, le unghie e i peli per mezzo dell’enzima cheratinasi e capaci di utilizzarne, come nutrimento, i prodotti di demolizione. Nei terreni di coltura i dermatofiti si riproducono per vie asessuata per mezzo di spore, dette comunemente conidi, che danno luogo allo sviluppo di un micelio tubulare semplice (tallo) che successivamente si moltiplica e si ramifica in modo dicotomico.

Micosi

Le malattie fungine si possono dividere in due grandi classi, dermatomicosi, localizzate alla cute o alle mucose, da una parte e micosi profonde o sistemiche dall’altra, non tanto per ragioni microbiologiche, ma perché presentano dei problemi di approccio clinico completamente differenti. Infatti, nel campo delle dermatomicosi oggi si possono ottenere rapidi successi grazie al recente sviluppo di agenti antifungini topici, altamente attivi e con appropriate caratteristiche farmacocinetiche.

Micosi profonde

Nella terapia delle micosi profonde, al contrario, si è ancora lontani dal raggiungere un definitivo successo clinico. Normalmente la cellula fungina infetta preferenzialmente tessuti poco vascolarizzati e quindi difficilmente raggiungibili da parte dei farmaci, inoltre essendo ridotte le differenze tra le cellule eucariotiche fungine ed umane si presenta un problema di selettività d’azione del farmaco. Le micosi profonde di solito prendono il loro nome dal genere cui appartiene il microrganismo che le provoca. Ad esempio, il Blastomyces dermatidis causa la blastomicosi, il Coccidioides immitis causa la coccidioidomicosi, l’Histoplasma capsulatum causa l’istoplasmosi ecc.

Ogni singolo organo è particolarmente suscettibile ad uno specifico agente patogeno o gruppo di agenti patogeni; ad esempio la Candida spesso infetta il fegato, le valvole cardiache e i polmoni nei pazienti trapiantati, mentre l’Aspergillus causa principalmente infezioni polmonari, ma può estendersi fino al cervello. I polmoni sono inoltre il sito principale delle infezioni da Cryptococcus, che poi evolve in meningite, fatale quando non curata. In alcuni pazienti immunodepressi scompare questa preferenza per particolari siti e tutti gli organi possono essere infettati da vari funghi patogeni.

Agenti patogeni primari ed opportunistici

Gli agenti delle micosi profonde possono essere divisi in due gruppi: i patogeni primari, come Coccidioides, Histoplasma, Blastomyces e Sporotrix, che sono in grado di infettare un ospite sano e immunocompetente e i patogeni opportunistici, come Aspergillus, Candida, Mucor, Rhizopus, Absidia, Trichosporon che causano infezione solo quando la difesa immunitaria non è perfettamente funzionale. La maggior parte dei funghi può essere posta in una delle due categorie, talvolta con qualche incertezza, come nel caso del Cryptococcus neoformans, che è stato per tanto tempo classificato come patogeno primario, mentre oggi si tende a classificarlo come patogeno opportunistico.

Diagnosi delle infezioni fungine

Un aspetto della micologia ancora molto discusso è quello della diagnosi. Infatti, per una prova assoluta della presenza di una infezione fungina si richiede un esame istologico, ma talvolta tale metodo risulta troppo invasivo per il paziente. Una diagnosi rapida ed alternativa potrebbe essere rappresentata dall’uso dei metodi sierologici, ma nel campo delle micosi questi metodi presentano alcuni problemi.

La mancanza quindi di diagnosi rapide e sicure è certamente un grande ostacolo alla battaglia contro le micosi profonde, rendendo difficile decidere quando e come la terapia debba essere iniziata. Questo problema, associato alla mancanza di un antifungino sicuro con uno spettro d’azione ampio, ha portato ad una situazione in cui gli antimicotici molto spesso vengono somministrati solo quando l’infezione sconosciuta non risponde ad un trattamento antibatterico, ma ciò per alcuni pazienti si risolve in un intervento ormai tardivo.

Il fattore principale dell’aumento delle micosi sistemiche è senza dubbio la deficienza immunitaria. Sia tra i giovanissimi che tra gli anziani e i soggetti colpiti da varie malattie, il numero di persone con il sistema immunitario indebolito o addirittura inesistente, in questi ultimi anni, è aumentato enormemente. Sebbene i viaggi in aree endemiche siano sempre più comuni e siano sempre più spesso riconosciute le malattie causate da patogeni primari, l’aumento delle infezioni opportunistiche ha completamente cambiato il significato della chemioterapia antifungina. Ciò ha anche in qualche modo offuscato la divisione tra patogeni primari ed opportunistici, poiché un’infezione asintomatica può degenerare in una malattia letale in un ospite il cui sistema immunitario si sia indebolito anche alcuni anni dopo aver lasciato l’area endemica.

Le infezioni fungine opportunistiche possono essere quindi suddivise in quelle che si avvantaggiano di carenze di una difesa non specifica basata su leucociti polimorfonucleati e quelle che si manifestano allorché l’immunità acquisita dalla cellula mediatrice è assente. Questi due gruppi sono spesso trovati in quadri clinici distinti, ma in alcuni casi, per esempio soggetti granulopenici sottoposti a chemioterapia corticosteroidea e ad altre forme di chemioterapia, il pericolo viene da entrambe le categorie. Noi siamo in contatto costante con i funghi, aspiriamo migliaia di spore e accogliamo una grande varietà di specie sulla nostra pelle e nel tratto gastrointestinale, e la maggior parte di noi non ne viene danneggiata.

Ma in quest’ultimi anni, i fattori che trasformano un saprofita in un patogeno virulento stanno diventando più vari e comuni. Anche se la soppressione immunitaria come conseguenza di una cura medica è diventata molto comune, è l’AIDS che domina l’area delle carenze immunitarie nella cellula mediatrice. I patogeni comuni della pelle causano infezioni molto gravi ed estese nei malati di AIDS, nei quali praticamente ogni tessuto ed organo può diventare bersaglio di un attacco fungino. Circa il 50% dei malati di AIDS presenta almeno un episodio di infezione da Candida e nella maggior parte dei casi si tratta di afta o esofagite. Questo è spesso il primo segno del progredire di un’infezione da HIV in AIDS. La Criptococcosi è una tra le più gravi infezioni micotiche che comunemente affliggono questo gruppo di pazienti, poiché essa in genere si manifesta sotto forma di meningite e non solo deve essere trattata con un efficace regime chemioterapico per ottenere la guarigione, ma richiede anche delle forme di terapia di mantenimento, per prevenire ricadute.

Anche se Cryptococcus e Candida sono i più comuni, ben più di 50 specie di miceti sono state documentate come causa di infezioni in pazienti affetti da AIDS.

In un quadro di neutropenia, di diabete mellito grave, di uso di un’ampia gamma di antibatterici e di certi tipi di cateteri, le principali infezioni opportunistiche sono causate da Candida e da Aspergillus. La vastità del problema è testimoniata dal fatto che il 20-30% di pazienti con forme acute di leucemia muore per infezione da Candida. Fattori di rischio per le micosi sono stati individuati per vari gruppi di pazienti, sia quelli con gravi patologie mediche o chirurgiche che quelli affetti da tumore. Ci sono ancora molte controversie nel trattare le malattie fungine in tali pazienti e questo problema probabilmente verrà risolto quando saranno disponibili farmaci più efficaci e sicuri. Ciò che sta diventando chiaro è che alcuni microorganismi presentano maggiore affinità per particolari tipi di malattia, ad esempio la Candida Tropicalis e Krusei si riscontrano con molta frequenza nei malati di leucemia, la Candida Glabrata nei malati di cancro, il Mucor micete nei pazienti con diabete mellito. Ai fattori di predisposizione già menzionati, si possono aggiungere inoltre lunghe degenze ospedaliere, alcolismo, e altre condizioni variabili.