Chimica farmaceutica - antifungini

I C I N A BI polieni

I C I N A BI polieni sono un gruppo di antibiotici macrolidici, prodotti principalmente da specie di Streptomyces. Chimicamente essi sono costituiti da un anello lattonico, da un sistema di doppi legami coniugati e da una porzione idrofila. Il più noto e importante tra questi è l'Amfotericina B, un macrolide eptaenilico costituito da un nucleo principale, contenente 7 doppi legami coniugati in relazione trans fra di loro, che è legato per mezzo di un legame glicosidico al 3-amino-3,6-dideossimannosio (micosamina).

La molecola ha caratteristiche anfotere a causa della contemporanea presenza di una funzione carbossilica sul nucleo principale e una funzione amminica nella micosamina, nella struttura è presente anche una funzione lattonica. L'Amfotericina B è scarsamente solubile in acqua, risulta non assorbibile per via orale ed è disponibile in preparazioni iniettabili.

Questo antibiotico possiede uno spettro di attività antifungina molto ampio; risulta attivo contro Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Blastomyces, Histoplasma capsulatum, Aspergillus, Torulopsis glabrata, Coccidioides e Paracoccidioides.

Meccanismo d'azione

Questi antibiotici sono attivi in modo specifico contro le cellule eucariotiche, vale a dire tutte le cellule contenenti steroli nella membrana citoplasmatica.

La loro azione si basa proprio sulla formazione di complessi con tali steroli, principalmente con l'ergosterolo. Questa interazione tra farmaco e componente lipidica della membrana ha come risultato un aumento della permeabilità della membrana stessa, che porta all'alterazione del gradiente protonico con fuoriuscita di ioni potassio. L'effetto fungistatico sembra essere collegato proprio a tale efflusso di ioni potassio, mentre l'effetto fungicida sembra possa essere imputato ad una inibizione irreversibile dell'ATPasi di membrana.

presente in tali cellule quando queste vanno incontro adifferenziazione, risulta strettamente legata alla cheratina rendendola pertantoresistente all'invasione fungina. OCH OCH3 O 3 OCH O3 CHCl 3GriseofulvinaPertanto quando le strutture più vecchie ed infettate si distaccano pereffetto della normale crescita della epidermide, vengono lentamente sostituiteda strutture che contengono un'alta quantità di Griseofulvina. Per questo iltrattamento deve essere prolungato (settimane o mesi), specialmente nei casi15in cui siano interessate le unghie. Fortunatamente la Griseofulvina ha unascarsissima tossicità anche dopo somministrazioni prolungate.La Griseofulvina risulta attiva solo su diversi dermatofiti:Microsporum, Epidermophyton, Tricophyton; l'utilizzo terapeutico di talefarmaco risulta così limitato solo alle diverse forme di tinea (capitis, cruris,corporis, manuum e pedis).

Meccanismo d'azioneIl meccanismo d'azione antimicotico

Il meccanismo d'azione della Griseofulvina è poco noto, ma nelle cellule animali provoca il disorientamento del fuso mitotico e l'inibizione della mobilità cromosomica nella anafase, effetti simili a quelli esercitati dalla Colchicina e dalla Vinblastina. È quindi probabile che il sito di azione della Griseofulvina nelle cellule fungine sia rappresentato dai microtubuli.

La 5-Fluorocitosina o Flucitosina è una pirimidina fluorurata, sviluppata dalla Roche come possibile farmaco antimetabolita durante una ricerca su nuovi agenti citotossici.

La Flucitosina è dotata di proprietà fungistatiche e risulta attiva verso Criptococcus neoformans, Candida albicans e Torulopsis glabrata, ma può rapidamente selezionare forme resistenti.

Il primo effetto dell'esposizione di funghi sensibili alla Flucitosina è quasi un'immediata inibizione della sintesi degli acidi nucleici.

Infatti laFlucitosina è assorbita attivamente dalla citosina permeasi, enzimaresponsabile dell'assorbimento di adenina, guanina, ipoxantina e citosina daparte della cellula fungina, e tali substrati naturali antagonizzano pertanto[8]l'assorbimento della Flucitosina.

All'interno della cellula la Flucitosina è immediatamente deaminata a 5-Fluorouracile (5-FU) da parte di una citosina deaminasi, un passaggio criticopoiché è proprio il 5-fluorouracile il principio attivo responsabile della mortedel fungo. La bassa tossicità della Flucitosina è dovuta infatti all'assenza dellacitosina-deaminasi nelle cellule dei mammiferi.

Il 5-Fluorouracile però non può essere somministrato direttamentecome farmaco antimicotico poiché l'assorbimento da parte della cellula17fungina è scarso e la sua tossicità nelle cellule dei mammiferi ne precludel'uso sistemico alle dosi necessarie per la

La terbinafina è un composto della classe delle allilamine somministrabile per via orale e topica e rapidamente assorbito a livello gastrointestinale.

Si distribuisce estesamente nei tessuti, principalmente nella pelle e nel tessuto adiposo, a causa della sua elevata liposolubilità.

Meccanismo d'azione

Il meccanismo d'azione consiste in una riduzione della sintesi dell'Ergosterolo nella cellula fungina attraverso un'azione inibitoria specifica nei confronti dello squalene epossidasi, enzima che catalizza la trasformazione dello squalene in squalene epossido, precursore dell'Ergosterolo. L'accumulo dello squalene probabilmente aumenta la fluidità della membrana fungina, il che, unito alla mancata sintesi dell'Ergosterolo, componente fondamentale della membrana cellulare, provoca la distruzione cellulare.

186.5. ANTIFUNGINI AZOLICI

Le azoli antifungini comprendono due ampie

classi di derivatifeniletilici a struttura imidazolica (1) o a struttura triazolica (2) chepresentano lo stesso spettro di azione antifungina e lo stesso meccanismo diazione. R R1 1N NN NR R3 42 2 NR R1 26 .5 .1 . B a si m ol ec ola ri d el l’ a zio ne a nti f ung i na d e i d e ri vatia zol i ciL’attività dei farmaci azolici è legata alla presenza dell’anello azolico(imidazolico o triazolico) non sostituito ed alla simmetria tetraedrica[9]dell’atomo al quale tale eterociclo è legato . [10]Le molecole in esame sono prevalentemente idrofobiche e l’anelloazolico costituisce il solo gruppo reattivo nel determinare l’interazione con iltarget delle cellule fungine.Le relazioni struttura-attività, in questa classe di composti, sono stateattentamente esaminate ed appare chiaro che la loro attività in vitro è correlataalla lipofilia di queste molecole. Questa loro caratteristica infatti può spiegare19la loro

Capacità di penetrare le membrane biologiche ed a rompere quindi il legame tra gli enzimi di membrana e la membrana stessa. L'opinione comune è che gli effetti fungistatici di tali derivati siano dovuti all'inibizione della sintesi degli steroli di membrana e la loro azione fungicida derivi invece dall'interazione con la membrana plasmatica, con conseguente sconvolgimento delle funzioni di barriera esplicate da quest'ultima.

6.5.1.1. Inibizione della biosintesi degli steroli di membrana. Studi sulla demetilazione degli steroli in ceppi di Saccharomyces cerevisiae, hanno dimostrato che sia in condizioni aerobiche che anaerobiche, nella crescita cellulare la 14α-demetilazione del Lanosterolo è catalizzata dal citocromo P-450-NADPH-reduttasi. Gli enzimi la cui attività dipende dal citocromo P-450 sono numerosi e tra questi è importante ricordare (Figura 2): l'aromatasi; 1. il progesterone

17α-idrossilasi/17,20 liasi;2. l'enzima preposto alla rottura della catena laterale del3.colesterolo.

20Figura 21 Aromatasi CHOO O HOα2 Progesterone 17α-idrossilasi/17,20 liasiO O OOH3 Rottura della catena laterale del ColsteroloOH OOH

Il meccanismo d'azione più importante e significativo degli antifunginiazolici è quello dell'inibizione della sintesi dell'Ergosterolo, che è fondamentale nel regolare la fluidità della membrana fungina e di conseguenza anche la permeabilità e le funzioni enzimatiche della membrana.

Il meccanismo attraverso il quale si manifesta l'azione antimicotica dei αderivati azolici prevede l'inibizione della 14α-metil-Lanosterolo-demetilasi, un enzima che dipende dal sistema microsomiale del citocromo P450 fungino(Figura 3).

21Figura 3α