Chimica farmaceutica - antagonisti muscarinici

La storia degli antagonisti è nata con sostanze naturalie tutt’ora di queste

molecole sono usate come farmaci: il più conosciuto è l’atropina e quindi

la classe degli antagonisti è

LA CLASSE DEGLI ALCALOIDI TROPANICI

Dove per tropano si intende un eterociclo in cui i due anelli sono

condensati, è una molecola piperadinica con un ponte etilenico che di fatto

costituisce un nucleo pirrolico.

In questo caso i centri chinali sono fissi per cui la stereochimica non è

dettagliata ed è forzata la conformazione a sedia dell’anello piperidinico

anche se c’è una certo grado di libertà dell’inversione del carbonio in 3

che è chirale ed il suo sostituente è in assiale come è giusto che sia per

ottenere un composto più stabile: unico carbonio chirale e

significativo(infatti dà la s levo) che sostiene da una parte un gruppo

fenolico e dall’altra parte un ossimetilenico, quindi la funzione alcolica

primaria e un anello aromatico non sostituito.

Quindi il sostituente acilico è sostituito da un sostituente più ingombrante (

anello aromatico)ed eventualmente da un gruppo in grado di dare un

legame ad idrogeno col recettore..vedremo infatti che i sostituenti sono

importanti per l’attività.

L’ATROPINA HA UN’AFFINITà PER IL RECETTORE (parliamo di

binding, di costante di dissociazione del complesso farmaco recettore) 100

VOLTE SUPERIORE ALL’Ach, proprio per i suoi gruppi funzionali e per

la stereochimica che le permette un’interazione stereospecifica .

LA SCOPOLAMINA DIFFERISCE SOLTANTO PER IL GRUPPO

EPOSSIDICO PER IL RESTO è IDENTICO, sia per la configurazione

che per quanto riguarda i centri chirale.

TABELLA PER QUANTO RIGURDA I DERIVATI DEL

TROPANO(dall’atropina alla ioscina)IN CUI SI VEDE COME VARIA

L’AFFINITà SULL’ILEO DI CAVIA E QUINDI SUI RECETTORI M3

Gruppo R configurazione pA2 Rapporto eudismico

OH(Atropina) R ,S 9.01 330

OH(Iosciamina) S-(-) 9.38

OH R-(+) 6.84

H R,S 6.95

Ioscina S-(-) 9.26 62

R-(+) 7.57

il valore della miscela racemica è più potente di tutte e due ed il valore

medio è meno potente ed ancora è possibile che ci siano delle motivazioni

per cui tutti i composti in miscela possono avere dei valori diversi o uguali

ad uno dei due diastereoisomeri.

L’indice eudismico è 330 e questo dimostra che questo centro chinale è

importante e critico per l’interazione con il recettore.

Se togliamo il gruppo alcolico, il centro chirale R,S è pA2 6.95 e quindi di

fatto il gruppo alcolico non lo possiamo togliere.

Per quanto riguarda la ioscina praticamente abbiamo gli stessi numeri, un

leggero aumento di potenza dell’isomero R(+) per cui l’indice eudismico è

di fatto 62.

ORIENTAMENTO DELLA FUNZIONE ACILOSSI RISPETTO

ALL’AZOTO BASICO

Possiamo confrontare l’isomeria configurazionali (non ottici) delle due

molecole ottenute per sintesi in quanto stabili..in ogni caso stiamo

parlando delle due conformazioni a sedia e quindi dell’ossidirle(intendo

quello che fa l’estere ) che è 

 ASSIALE ---ANTI oppure 

 EQUATORIALE---SIN oppure e che ha un suo nome PSEUDO



TROPINA indicando con pseudo

Confrontando i due racemi trovati per quanto riguarda il carbonio chinale



la pA2 è molto diversa: 9.79 e 6.25 nella ..quindi di fatto non ci sono

dubbi che la molecola interagisca bene nella configurazione assiale.

MODIFICHE STRUTTURALI ALLA STRUTTURA DICIAMO TROPANO

in cui non c’è più la struttura tropanica ma piperadinica : alla posizione 3

è stata aggiunta un metile e come vedete hanno portato al CIS 3 e al

TRAN 4.

Quindi diciamo che la struttura tropanica aiuta ma non è essenziale la sua

assenza per l’attività infatti il cis 3a(5x)trans 4a , cioè una differenza di

pA2 di 5 volte tra il cis che è oltre 45 e l’altro che è 8.02(forse).

Poi vedete in effetti che le strutture sono leggermente diverse nella

funzione esterea, in ogni caso diciamo che l’aggiunta di un metile e

l’eliminazione del ponte etilenico e quindi della struttura tropanica di fatto

provoca quel calo di attività di un ordine di grandezza nella scala che

stiamo utilizzando.

QUINDI ABBIAMO GUARDATO LA FUNZIONE ESTERA ,LA

FUNZIONE TROPANICA CI RESTA DA GUARDARE L’AZOTO.

Abbiamo tirato fuori dei composti per valutare l’importanza della

quaternizzazione ed ovviamente se il confronto e con l’Ach significa

valutare se l’ammina deve essere terziaria o quaternaria..di fatto tutto

questo è importante più che altro per la capacità diversa di questi composti

di attraversare la barriera ematoencefalicae quindi ridurre o accrescere gli

effetti centrali o gli effetti anche collaterali centrali e variare la durata

d’azione perché cos’ varia la farmacocinetica.

I composti riportati sono la metilatropina in cui l’azoto è stato mutilato,una

carica+ all’azoto ed anche l’atropina N-O (genatropina) come esempio di

quaternizzazione con riduzione della carica + a seguito dell’ossidazione

dell’azoto.

Tabella riferita alla metilatropina

Sostituenti all’azoto configurazione pA2

CH3 C2H5 S 9.59

Appunti di Chimica farmaceutica riguardanti gli antagonisti muscarinici. Nello specifico gli argomenti trattati sono i seguenti: gli effetti collaterali, la selettività , la stereochimica di eventuali centri chinali, la storia degli antagonisti , il valore della miscela racemica.