Chimica farmaceutica - antagonisti muscarinici

La scopolamina differisce soltanto per il gruppo ossidico per il resto è identico, sia per la configurazione che per quanto riguarda i centri chirali.

TABELLA PER QUANTO RIGUARDA I DERIVATI DEL TROPANO (dall'atropina alla ioscina) IN CUI SI VEDE COME VARIA L'AFFINITÀ SULL'ILEO DI CAVIA E QUINDI SUI RECETTORI M3

Gruppo	R configurazione	pA2	Rapporto eudismico
OH (Atropina)	R, S	9.01	330
OH (Iosciamina)	S-(-)	9.38
OH	R-(+)	6.84
H	R, S	6.95
Ioscina	S-(-)	9.26	62
R-(+)	7.57

Il valore della miscela racemica è più potente di tutte e due ed il valore medio è meno potente ed ancora è possibile che ci siano delle motivazioni per cui tutti i composti in miscela possono avere dei valori diversi o uguali ad uno dei due diastereoisomeri.

L'indice eudismico è 330 e questo dimostra che questo centro chirale è importante e critico per l'interazione con il recettore.

Se togliamo il gruppo alcolico, il centro chirale R, S è pA2 6.95.

quindi difatto il gruppo alcolico non lo possiamo togliere. Per quanto riguarda la ioscina praticamente abbiamo gli stessi numeri, un leggero aumento di potenza dell'isomero R(+) per cui l'indice eudismico è di fatto 62. ORIENTAMENTO DELLA FUNZIONE ACILOSSI RISPETTO ALL'AZOTO BASICO Possiamo confrontare l'isomeria configurazionali (non ottici) delle due molecole ottenute per sintesi in quanto stabili.. in ogni caso stiamo parlando delle due conformazioni a sedia e quindi dell'ossidirle (intendo quello che fa l'estere) che è α ASSIALE ---ANTI oppure β EQUATORIALE---SIN oppure e che ha un suo nome PSEUDOψTROPINA indicando con pseudo. Confrontando i due racemi trovati per quanto riguarda il carbonio chinale ψ la pA2 è molto diversa: 9.79 e 6.25 nella.. quindi di fatto non ci sono dubbi che la molecola interagisca bene nella configurazione assiale. MODIFICHE STRUTTURALI ALLA STRUTTURA DICIAMO TROPANO in cui non c'è.

più la struttura tropanica ma piperadinica : alla posizione 3è stata aggiunta un metile e come vedete hanno portato al CIS 3 e al TRAN 4.Quindi diciamo che la struttura tropanica aiuta ma non è essenziale la sua assenza per l’attività infatti il cis 3a(5x)trans 4a , cioè una differenza dipA2 di 5 volte tra il cis che è oltre 45 e l’altro che è 8.02(forse).Poi vedete in effetti che le strutture sono leggermente diverse nella funzione esterea, in ogni caso diciamo che l’aggiunta di un metile el’eliminazione del ponte etilenico e quindi della struttura tropanica di fatto provoca quel calo di attività di un ordine di grandezza nella scala che stiamo utilizzando.

QUINDI ABBIAMO GUARDATO LA FUNZIONE ESTERA ,LA FUNZIONE TROPANICA CI RESTA DA GUARDARE L’AZOTO.Abbiamo tirato fuori dei composti per valutare l’importanza della quaternizzazione ed ovviamente se il confronto e con l’Ach significa valutare se

l'ammina deve essere terziaria o quaternaria..di fatto tutto questo è importante più che altro per la capacità diversa di questi composti di attraversare la barriera ematoencefalica e quindi ridurre o accrescere gli effetti centrali o gli effetti anche collaterali centrali e variare la durata d'azione perché così varia la farmacocinetica. I composti riportati sono la metilatropina in cui l'azoto è stato mutilato, una carica + all'azoto ed anche l'atropina N-O (genatropina) come esempio di quaternizzazione con riduzione della carica + a seguito dell'ossidazione dell'azoto. Tabella riferita alla metilatropina Sostituenti all'azoto configurazione pA2 CH3 C2H5 S 9.59 CH3 CH3 S 8.79 CH3 H R,S 9.01 Se vedete l'alchilazione nel caso dell'etile provoca un aumento, ovviamente poi la molecola diventa simmetrica ed anche l'azoto diventa anch'esso asimmetrico. Modifiche più importanti ancorapossono avere modificando l'acido tropico con l'omologo inferiore che è l'acido mandelico in cui l'attività diventa molto bassa e scompare l'effetto eudismico..infatti i due enantiomeri diventano uguali S-Homatropina(solfato) pA2 : 6.99 R-Homatropina(solfato) pA2 : 7.44 Ed allora di fatto non si può togliere quel metilene e la struttura quindi è critica come ci si aspetta dalle sostanze naturali. L'UNICO COMPOSTO DEGNO DI NOTA SELETTIVO è IL 4-DAMP (è una sigla di laboratorio, non è un farmaco) - è un derivato piperidinico che presenta due anelli aromatici e manca della funzione alcolica; - è un antagonista che ha una potenza 1/5 di quella dell'atropina con pA2 di 8.22 e per questo si è preso spunto da qui per selettività recettoriale degli antimuscarinici per le diverse sottopolazioni recettoriali - è un M1 SELETTIVO valutato sempre sull'ileo mentre la

potenzasull'atrio è più bassa (10 volte meno affine) e quindi per questo preferisce la muscolatura liscia

la sua struttura prevalentemente è a barca (vista ai raggi x) in cui ha l'idrogeno equatoriale ed il sostituente in assiale; mentre nello stato cristallino la struttura è a sedia con l'idrogeno in assiale.. è sempre la stessa molecola ma si comporta in maniera diversa.

ANTIMUSCARINICI SINTETICI

Guardate le strutture: la prima è l'Ach, con catena a due atomi di C~4.85 completamente dispiegata ad una distanza valutata di A° fra l'azoto ed il carconile, l'ossigeno.