Chimica farmaceutica - antagonisti muscarinici

Antagonisti muscarinici

Non si tratta di una categoria di farmaci molto omogenea dal punto di vista farmacologico. Si usano diversi nomi come anticolinergici, parasimpaticolitici, colinolitici.

Azioni principali

• Azione diretta sulla riduzione del tono muscolare dell’intestino e del tratto urinario, con possibile utilizzazione prima di interventi chirurgici
• Utilizzo per patologie più lievi quali dolori intestinali per contrazioni della muscolatura

Effetti collaterali e selettività

Gli effetti collaterali dipendono dalla scarsa selettività della molecola e dalla difficoltà chimica delle molecole. L’attività biologica di questi composti viene valutata con saggi biologici. Poiché si tratta di antagonisti competitivi nella quasi totalità dei casi, si può usare l’utero di cavia la cui contrazione può essere indotta dall’Ach (ma può essere dovuta a tanti altri fattori) e si può valutare l’inibizione di questa contrazione. Per questo, l’azione antimuscarinica deve essere depurata da questi fattori e quindi valutata in presenza anche di altre molecole in grado di antagonizzare, per esempio, l’effetto dell’istamina.

Si tratta di antagonisti competitivi per cui di fatto queste molecole sono strutturalmente e chimicamente abbastanza simili ai derivati dell’Ach, ovviamente nella sua essenzialità: testa cationica, anello aromatico nella funzione acetifica (specifica per avere funzione antagonista), elementi idrofobici e quindi cicli saturi, insaturi, aromatici. Possono essere presenti gruppi alcolici che permettono legami a idrogeno con il recettore.

Stereochimica e storia degli antagonisti

La stereochimica di eventuali centri chinali presenti in questi antagonisti di solito ha una notevole importanza. La storia degli antagonisti è nata con sostanze naturali e tutt’ora queste molecole sono usate come farmaci: il più conosciuto è l’atropina, e quindi la classe degli antagonisti è la classe degli alcaloidi tropanici.

Caratteristiche strutturali

Dove per tropano si intende un eterociclo in cui i due anelli sono condensati, è una molecola piperidinica con un ponte etilenico che di fatto costituisce un nucleo pirrolico. In questo caso, i centri chinali sono fissi per cui la stereochimica non è dettagliata ed è forzata la conformazione a sedia dell’anello piperidinico, anche se c’è un certo grado di libertà dell’inversione del carbonio in 3 che è chirale ed il suo sostituente è in assiale. Questo permette di ottenere un composto più stabile: l'unico carbonio chirale significativo sostiene da una parte un gruppo fenolico e dall’altra parte un ossimetilenico, quindi la funzione alcolica primaria e un anello aromatico non sostituito.

Quindi il sostituente acilico è sostituito da un sostituente più ingombrante (anello aromatico) ed eventualmente da un gruppo in grado di dare un legame a idrogeno col recettore. Vedremo infatti che i sostituenti sono importanti.