Chimica farmaceutica 1 - Parte Specifica

SAR

Nella biosintesi dell’acido folico il PABA viene introdotto dalla DHPS sulla 6-idrossimetil-diidropterina

pirofosfato, per dare il diidropteroato. Questo è come si presenta il sito attivo dell’enzima:

Il sito presenta uno spazio maggiore dalla parte del gruppo carbossilico e minore spazio dalla parte del

gruppo amminico. Le SAR quindi saranno:

• →

Una struttura aromatica sostituita in posizione 1,4 permette di dare interazioni di VDW e

mantenere una struttura lineare

• →

Un gruppo amminico che deve essere non ingombrato per mancanza di spazio se si

aggiungessero eventuali sostituenti nell’analogo, sarà necessario che essi vengano rimossi per

esplicare la funzione (profarmaco, come il Prontosil)

• →

Una porzione solfonammidica libera o al massimo monosostituita è necessario che sia presente

un H per avere l’interazione di tipo elettrostatica con il sito attivo dell’enzima. La solfonammide

deve poter esistere in forma ionizzata

L’enzima ha una affinità per i sulfamidici che è 10.000 volte più forte che per il PABA.

Spettro d’azione e meccanismi di resistenza

I sulfamidici sono antibiotici chemioterapici batteriostatici, attivi contro microrganismi gram(+) e molti

gram(-). Ad ampio spettro.

Sono attivi soprattutto nei confronti di batteri enterici. Al giorno d’oggi vengono poco utilizzati a causa di

molti ceppi che hanno sviluppato resistenze. Sono ancora utili per infezioni nel tratto urinario perché

vengono escreti molto facilmente. Talvolta sono usati per curare infezioni respiratorie non complicate.

Dal momento che i sulfamidici agiscono come inibitori competitivi, i tipi di resistenza che possono insorgere

sono:

• →

Aumentata produzione del substrato naturale PABA l’inibitore competitivo viene spiazzato

• →

Variazione strutturale del target il farmaco non è più in grado di riconoscere l’enzima

• Inattivazione del farmaco per acetilazione

• →

Diminuzione della permeabilità cellulare incapacità del farmaco di entrare nella cellula dove

incontra il suo target

Inoltre non sono attivi contro microrganismi che non utilizzano la via biosintetica dell'acido diidrofolico

(enterococchi, lactobacilli), che hanno una resistenza intrinseca.

Dal momento che è batteriostatico, un antibiotico sulfamidico va evitato in pazienti con sistema

immunitario compromesso. 15

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Ottimizzazione della farmacocinetica

I sulfamidici tendono ad ottenere stabilità se perdono un protone, perché possono delocalizzare per

risonanza la carica negativa sul sistema solfonammidico. Sono quindi molecole che si comportano da acidi

(infatti hanno una pKa consistente).

Tuttavia la sulfanilamide è ancora troppo poco acido rispetto al PABA, quindi è bene pensare di abbassare il

pKa in modo da rendere il sulfamidico più acido (minore pKa più forte l’acido). Questo viene fatto

generalmente aggiungendo un gruppo elettronattrattore in posizione 1, per stabilizzare maggiormente la

carica negativa.

Se si somministrassero però farmaci con pKa attorno a quella dell’acido PABA, si troverebbero

principalmente in forma ionizzata e il loro assorbimento sarebbe molto più difficile.

La sulfanilamide a pH 10.5 si trova per metà nella sua forma ionizzata, per metà in forma non ionizzata.

Questo provoca un fenomeno chiamato cristallùria: sulfamidici che sono troppo poco solubili, e quindi che

al pH delle urine (pH 6) si trovano principalmente in forma indissociata, tendono a precipitare e a formare

dei granuli. Questi sono molto pericolosi a livello renale, dal momento che i sulfamidici e i loro metaboliti

→

sono escreti principalmente per via renale i solfamidici quindi possono dare effetti di tossicità a livello

renale.

Riassumendo: è bene avere un pKa

• basso per avere un’alta selettività ed una bassa tossicità

• alto per avere un buon assorbimento

Il massimo di efficacia si ha per un pKa di compromesso, attorno a 5.5-7.0.

Bioisosteri

L’unico sostituente che si può variare quindi è il gruppo R:

• Influenza il pKa

• Influenza il LogP (farmacocinetica)

Si possono variare solo le proprietà farmacocinetiche di un composto sulfamidico, non quelle

→

farmacodinamiche non si possono fare variazioni di struttura che aumentino le interazioni con il target.

Qualunque sostituente a livello dell’anello, del gruppo amminico e solfonico porta ad una diminuzione

dell’attività! 16

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L’unica cosa che si può fare è variare R per migliorare il pKa della molecola ed evitare la cristalluria. Questo

si può fare attraverso la monosostituzione a livello di NH -(R) con anelli eterociclici esa- o pentatomici,

2

elettron-attrattori. →

• Aumentata acidità del protone residuo pKa simile al PABA

• Potenziamento dell’attività antibatterica

• Incremento della solubilità in acqua a pH fisiologico

Sostituenti diversi portano ad una variazione nella tempistica di azione del farmaco; alcuni sulfamidici

hanno sostituenti che portano ad una maggior velocità di azione e quindi l’antibiotico va somministrato più

volte al giorno. Altri invece hanno sostituenti che rallentano la velocità di azione e quindi il farmaco deve

essere somministrato meno spesso.

Il sostituente sull’azoto solfonammidico è variabile: anelli aromatici e eteroaromatici.

• Influisce nel legame alle proteine plasmatiche

• Determina i livelli ematici e la durata d’azione del farmaco

• Influisce sulla solubilità

• Influenza la farmacocinetica piuttosto che la farmacodinamica

NB: tra sulfafurazolo e sulfametossazolo la liposolubilità diminuisce di molto a causa un CH in meno. Anche

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l’emivita è molto diversa. 17

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I vari bioisosteri hanno:

• Attività antimicrobica molto simile

• Variazioni notevoli delle proprietà farmacocinetiche

• Una classificazione in base al loro tempo di escrezione

o sulfamidici ad azione breve (corta o media)

o sulfamidici ad azione protratta (lunga o ultra-lunga)

Ad azione breve

Sulfamidici ad azione breve hanno un’escrezione pricipalmente di tipo renale attraverso filtrazione

glomerulare. Possono raggiungere un’alta concentrazione urinaria (utilizzo nelle infezioni urinarie).

Alcuni sulfamidici ad azione breve (sulfapiridina e sulfadiazina) e loro metaboliti (ovvero sulfamidici N-

acetilati) hanno solubilità piuttosto scarsa e quindi possono facilmente precipitare.

→ →

derivato N acetilato insolubile formazione di cristalli

Per evitare la cristalluria è preferibile la somministrazione di una miscela di sulfamidici, si evita la loro

saturazione e conseguente precipitazione.

Questi bioisosteri ad azione breve sono stati soppiantati da sulfamidici ad azione breve che però sono

maggiormente solubili (sulfadimidina e sulfafurazolo). Derivati più idrosolubili infatti danno meno problemi

di cristalluria, anche se devono essere somministrati più spesso.

Più i derivati sono idrosolubili più si concentrano a livello gastrointestinale.

Ad azione medio-lunga

Per quanto riguarda i sulfamidici ad azione media e lunga, raggiungono concentrazioni poco elevate nelle

urine, danno raramente cristalluria ma sono spesso associati a reazioni di ipersensibilità (come eritema

multiforme o sindrome di Steven-Johnson).

Sulfamidici N1-sostituiti sono generalmente ben assorbiti dopo la somministrazione orale. Possibile la

somministrazione parenterale sotto forma di sali sodici solubili (a livello dell’azoto amidico). I sali solubili

sono altamente alcalini e irritanti.

Profarmaci

Sono spesso assunti come profarmaci per aumentarne l’assorbimento. Per ottenere un profarmaco si può

sfruttare la N-acetilazione, la stessa reazione che avviene in vivo ma inversa. L’importante è non acetilare

sulfamidici come il sulfatiazolo (che hanno un sostituente R poco idrosolubile) che se viene acetilato dà

sicuramente cristalluria. 18

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• Gruppo ammidico: diminuisce la polarità della solfonamide, ma non può ionizzare

→

• Gruppo alchilico aumenta il carattere idrofobico della molecola attraversamento della parete

intestinale più facile →

• Metabolizzato ad ammina primaria da enzimi (ad esempio peptidasi) in vivo l’ammina primaria

ionizza e può formare interazioni ioniche o agire come un forte HBD

Si può invece sfruttare l’acetilazione in 4 per diminuire la solubilità di sulfamidici che ad esempio vengono

escreti troppo facilmente e quindi per aumentarne il tempo di azione.

Si può anche aumentare la solubilità di ad esempio il sulfatiaziolo, in modo da evitarne la cristalluria:

• →

Profarmaco del sulfatiazolo ionizzato in condizioni alcaline dell’intestino

• →

Troppo polare per attraversare la parete intestinale si concentra nell’intestino

• Lentamente idrolizzato dagli enzimi intestinali

• Usato contro le infezioni intestinali

Sintesi

Sulfametossazolo

Con idrossilammina 19

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Sulfadiazina

Sulfadossina

È un antibatterico “long lasting” e fa parte di una nuova generazione di solfonamidi. Permette una

somministrazione di tipo settimanale. 20

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Associazioni

I sulfamidici possono anche essere come associazioni: un esempio efficace è l’associazione sulfatiazolo +

neomicina. Viene usata nella profilassi di ferite e abrasioni (ad esempio in associaizione con Ag) e per la

cura di infezioni cutanee e mucose.

Sulfasalazina

Ibrido integrale contenente sulfapiridina e acido amminosalicilico. Nel lume del colon viene idrolizzata ad

→

acido 5-amminosalicico e sulfapiridina permette l’unione di composti e rilascio in situ di entrambi agenti

antibatterici e antiinfiammatori.

Ha effetto antiinfiammatorio, antibatterico e immunodepressivo. L’effetto immunodepressivo si basa

sull’inibizione del metabolismo dei linfociti, granulociti e di vari sistemi enzimatici.

È utilizzata negli stati infiammatori, in particolare quelli della mucosa intestinale (colite ulcerosa). Si ritiene

che l'effetto principale del farmaco sia l'azione antiinfiammatoria dell'acido 5-aminosalicilico formatosi

localmente

Viene in genere somministrata per via orale negli stati infiammatori della