Bioisoisteria, chimica farmaceutica

ISOSTERIA

La sostituzione isosterica è una metodologia tra le più utilizzate nella modulazione molecolare. Il concetto alla base del metodo è quello di introdurre nella molecola di riferimento modificazioni tali che, pur variandone alcune caratteristiche strutturali e chimico-fisiche, ne mantengano intatta la possibilità di riconoscere lo stesso oggetto biologico, nel nostro caso lo stesso recettore. Ovviamente l'interazione può avvenire con conseguenze diverse da quelle del prodotto di riferimento. La sostituzione isosterica può determinare delle notevoli variazioni in altre proprietà quali la distribuzione elettronica, le distanze e gli angoli di legame (con conseguenze sulla affinità dell'isostere), la solubilità, il metabolismo, la farmacocinetica in generale. Per questo il risultato dell'applicazione di questo metodo può essere qualche volta imprevedibile come nel caso della sostituzione isosterica di un -O-.con il gruppo -NH nell'anestetico locale procaina. Si ottiene infatti un prodotto (procainamide) con azione anestetica locale irrilevante ma con una importante azione antiaritmica. Questo fatto è stato attribuito al netto calo di lipofilia che si ha passando dall'estere all'ammide che rende difficoltoso il raggiungimento del sito di azione (canale del sodio neuronale). BIOISOSTERIA Dalle ricerche degli anni successivi alla definizione del concetto di isosteria classico, si è potuto constatare che il numero degli elettroni periferici non costituiva una caratteristica essenziale e che il tipo di ibridazione condizionava molto di più la capacità di un gruppo di sostituirne opportunamente un altro. Si sono così identificati una serie di gruppi che non rientrano nella definizione originale, ma che per le caratteristiche steriche ed elettroniche possono essere definiti isosteri tra di loro. Questi gruppi, alcuni dei quali sono indicati nella figura 2.1, sonostati chiamati isosterinon classici. fenilefrinaUn esempio di questo tipo di isosteria è quello tra l'ossidrile della e il gruppo metansolfonammidico di un analogo che ha una azione del tutto equivalente. In questo caso la isosteria viene attribuita al fatto che i due idrogeni dei gruppi sostituenti in meta hanno acidità equivalenti.Il moltiplicarsi di queste situazioni ha infine spinto alla formulazione di un concetto più ampio di isosteria. Cosi Friedman (1951) ha proposto il termine di bioisosteri per quei gruppi che sostituiti al gruppo originale in una data molecola ne mantengono il tipo di attività; in altri termini mantengono intatta nella molecola la capacità di essere riconosciuta dallo stesso bersaglio biologico.La inversione di un gruppo estereoproduce in alcuni casi come quello di meperidina e trimeperidina, due analgesici narcotici, prodotti bioisosteri. Tuttavia analoghe inversioni su altri tipi di substrati non danno lo stesso risultato.

Sostituzione isosterica di due gruppietilenici nel decametonio con due gruppi O-C=O, facilmente e rapidamente idrolizzabili dalle ematiche, ha avuto lo scopo di rendere più corta la durata di azione del farmaco originale rendendone più flessibile l'uso. La sostituzione di un legame ammidico con un doppio legame ha permesso di passare dall'indometacina al sulindac. In questo caso inoltre, la possibilità di separare i due isomeri geometrici ha contribuito a chiarire le modalità di interazione di questa serie di antinfiammatori con la cicloossigenasi.