CHIMICA F T 1 prof Rampa parte 1

(-)D (+)A AD

è un legame molto importante nelle interazioni tra sistemi policiclici e si è mostrato

preponderante nella stabilizzazione dei complessi DNA-F derivanti da inserzioni tra

coppie di basi.

DONATORI:

◦ elettroni π

◦ prodotti polisaturi

▪ aromatici

▪ eteroaromatici

▪

elettroni n

◦ alcol,eteri

▪ tioli, solfuri

▪ ammine

▪ alogenoderivati

▪

ACCETTORI

◦ sistemi aromatici π deficienti

◦ eteroaromatici

◦

→

idrofobici non si tratta di un vero e proprio legame, ma di un guadagno di energia

• libera, derivante da un aumento di entropia in seguito all'interazione dei due sistemi

molecolari: ΔG=ΔH -tΔs.

Le molecole di acqua ordinate per “solubilizzare” le due singole molecole, o i gruppi

◦ sostituenti , sono in numero minore quando le due entità entrano in stretto contatto.

Di conseguenza, l'entropia del sistema aumenta e la sua energia libera diminuisce.

◦ Inoltre, in queste condizioni, si attivano le forze di London.

◦ →

E 0,7 Kcal/M (london) +

0,7 Kcal/M (legame idrofobico) = 1,4 Kcal/M

è un interazione di grande importanza, sia nella stabilizzazione di macromolecole di

interesse biologico, sopratutto proteine, sia nella loro interazione con i farmaci.

Va ricordato, infatti, che molto AA hanno catene lipofile che sono in grado di

◦ interagire con questo tipo di legame (VALINA LEUCINA E ISOLEUCINA)

→

di van del waals, dipoli-dopolo e ione-dipolo hanno origine da dipoli transitori,

• determinati da vibrazioni atomiche o da atomi polarizzabili.

Possiedono un energia di 0,1-0,5 Kcal/M 81,9-0,3 KJ/M). possiedono un raggio d'azione

che va dai 4 ai 6 Å; e una durata d'azione di 10 alla -6 secondi.

Questo tipo di legame è importante

nei farmaci che hanno catene alifatiche, gruppi aromatici

▪ nella stabilizzazione di molecole proteiche

▪ nella stabilizzazione delle molecole cellulari

▪ →

dipolari l'elevata elettronegatività di atomi come O, N, S e alogeni (rispetto al

• carbonio) determina una distribuzione NON SIMMETRICA degli elettroni dei legami C-X.

Questo avviene sia nei farmaci che nei recettori, con conseguente formazione di dipoli.

→

Dipolo-dipolo (1-7 Kcal/M)

◦ →

ione-dipolo (1-7 Kcal/M)

◦ →

ione-dipolo indotto (1-7Kcal/M)

◦ il VALORE del dipolo, o MOMENTO DIPOLARE (misurato in Deybe)

▪ μ=q*r [μ]=Deybe

l'entità di questa separazione di cariche è espressa dal momento dipolare che è

definito come il prodotto della carica q sui centri per la distanza r tra le cariche.

Ai fini dell'interazione, sono molto piu importanti i dipoli locali rispetto a quello totale

della molecola. Inoltre, anche in questo caso, l'energia dell'interazione è fortemente

dipendente dalla stereochimica.

→

Di chelazione in questo tipo di legame, il metallo è coordinato e non è legato

• direttamente al carbonio (prodotti metallorganici).

Sono coinvolti ioni metallici con orbitali di valenza incompleti ed i prodotti che ne

derivano hanno struttura ciclica.

È un legame molto presente nelle strutture biologiche (sopratutto enzimi), ma

◦ piuttosto raro nell'interazione e nell'azione dei farmaci.

Viene ampiamente utilizzato come ANTIDOTO che serve ad eliminare metalli pesanti

◦ in caso di avvelenamento.

→

Cationico ϖ è un legame che si instaura tra gli elettroni ϖ dei residui aromatici degli

• AA (fenilanalina, tirosina e triptofano) presenti in enzimi e proteine con cationi.

Un sito è da un lato polarizzato, in quanto può legare gli ioni; e dall'altro è idrofobico in

quanto costituito da unità carboniose.

Ciò è molto importante nel contesto di una proteina o di una membrana cellulare.

(si tratta infatti di ambienti in cui la classica interazione elettrostatica di un catione

con un anione potrebbe risultare sfavorita).

Nelle proteine, i residui che interagiscono con i cationi sono quelli dell'acido aspartico e

glutammico. Riassunto dei legami chimici di interesse biologico

Tipo di interazione Energia esempio Importanza

(Kcal/M)

Van der Waals 0,5-1 +++

ionico 5 +++

Ionico rinforzato 10 +++

→

ione-dipolo 1 7 +

→

Ione dipolo-indotto 1 7 +

→

dipolo-dipolo 1 7 +

→

idrogeno 1 7 ++

→

Trasferimento di carica 5 7 ++

idrofobico 1,4 +++

→

covalente 40 140 ++

→

Di chelazione 40 140 -/+

→

Catione-ϖ 3 5 ++

STRUTTURA E ATTIVITÀ FARMACOLOGICA

Attività biologica: →

isomeria ottica o “configurazionale”: è dovuta alla presenza nella molecola di uno o

• piu atomi asimmetrici (CHIRALI). Gli isomeri ottici (ENANTIOMERI) sono immagini

speculari, non sovrapponibili e privi di elementi di simmetria.

D, L configurazione (correlata alla configurazione della gliceraldeide, da esempio)

▪ R,S configurazione (secondo le regole di priorità di Ingold)

▪

se sono presenti n atomi di carbonio chirali, si otterranno 2^n stereoisomeri.

Nella MORFINA, sono presenti

5 centri chirali, e quindi sono possibili

2^5 stereoisomeri, ovvero 32.

Gli enantiomeri o diasteroisomeri di farmaci chirali possono mostrare differenze

quantitative e/o qualitative di attività biologiche.

DIFFERENZE QUALITATIVE

▪ α -PROPOSSIFENE

• (-) antitussivo

◦ (+) analgesico

◦

BAY K 8644

• (-) antagonista canali Ca++

◦ (+) attivatore canali Ca++

◦

DIFFERENZE QUANTITATIVE

▪ ADRENALINA

• (-) circa 300 volte piu potente di (+)

◦

2R,3R,5S MUSCARINA

• (+) circa 200 volte piu potente di (-)

◦ →

isomeria geometrica è un altro importante aspetto sterico nell'interazione F-R. Si

• usa il termine CIS (Z) o TRANS (E) quando i gruppi con maggiore proprietà sono

rispettivamente dalla stessa parte o dalla parte opposta.

L'isomeria geometrica non conferisce attività ottima, ma se la struttura è asimmetrica,

gli isomeri geometrici possono risultare otticamente attivi.

Gli isomeri geometrici presentano diverse proprietà chimico-fisiche ed anche una

◦ diversa attività biologica, perchè interagiscono diversamente con il recettore.

//esempio confronto strutturale tra ESTRADIOLO, TRANS/CIS DIETILSTILBESTROLO

Nei cicli, la nomenclatura usa in genere un gruppo di riferimento (CIS/TRANS O α/β),

come si vede nell'esempio della DIGOSSIGENINA:

- α = sotto il piano

- β = sopra al piano

Questo tio di isomeria è importante nei cicli condensati in quanto determina la forma

della molecola che è essenziale per l'attività biologica.

CIS- DECALINA TRANS-DECALINA

dal punto di vista biologico, la classe delle sostanze che è più legata a questo tipo di

isomeria, è quella degli STEROIDI.

→

isomeria conformazionale L'isomeria conformazionale è la disposizione spaziale

• non identica che gli atomi di una molecola possono assumere per rotazione attorno a

uno o piu legami semplici. (esempio della configurazione eclissata e sfalsata dell'etano e

del butano)

il butano può presentare infinite conformazioni, ognuna con un ben definito valore

energetico. I massimi energetici (del grafico) corrispondono alle configurazioni eclissate

e quindi a situazioni energetiche Sfavorevoli alla molecola. I minimi, corrispondono alle

→

sfalsate. Il minimo globale (o assoluto) individua la conformazione più stabile. Tale

andamento è dovuto alle repulsioni di Van der Waals che avvengono tra i sostituenti

ingombranti.

Diversa è la situazione se sono presenti gruppi in grado di dare legami intramolecolari

che stabilizzano alcune conformazioni. I due gruppo piu ingombranti, stanno dalla

stessa parte (Gauche o sghemba) perchè la formazione di un legame a idrogeno

stabilizza la molecola piu di quanto possa farlo la posizione anti (da parte opposta) dei

metili.

Nel caso dei sistemi alifatici ciclici come il cicloesanoo, possiamo avere diverse

• conformazioni (sedia, barca). Nella conformazione a BARCA, gli idrogeni assumono la

POSIZIONE ECLISSATA e quindi risulta a più alto contenuto energetico rispetto a quella

a sedia. Possiamo avere, inoltre, INTERCONVERSIONE tra le due conformazioni a sedia,

nella quale gli idrogeni passano dalla posizione equatoriale (piu stabile per eventuali

sostituenti) alla forma assiale.

Questa interconversione, può avvenire a temperatura ambiente e quindi per isolare le

due forme bisogna raffreddare la soluzione (portarla a piu bassa energia).

Infatti, a livello recettoriale, avvengono delle mutue interazioni che potrebbero

• stabilizzare una diversa conformazione di maggiore contenuto energetico.

POSSIAMO DETERMINARE LA CONFORMAZIONE ATTIVA CON DIVERSI METODI, uno

dei quali è la sintesi di ANALGHI RIGIDI.

→

BARCA NORBORANO

→

SEDIA TRANS-DECALINA

→

isosteria e bioisosteria il metodo si basa sul concetto di introdurre nella molecola,

sostituenti di riferimento che, pur variando le caratteristiche strutturali e chimico-fisiche, ne

mantengano intatta la possibilità di riconoscere lo stesso bersaglio biologico.

→ le due molecole isosteriche devono presentare la stessa forma e lo stesso volume.

Inoltre, pur mantenendo l'interazione con lo stesso target, la sostituzione isosterica può

determinare variazioni di altre proprietà come DISTRIBUZIONE ELETTRONICA,

DISTANZE, ANGOLI DI LEGAME, SOLUBILITÀ, METABOLISMO E FARMACOCINETICA.

Lamgmur, 1916: Hp= molecole diverse, ma con strututra elettronica simile,

▪ possono presentare simili proprietà fisico-chimiche.

Grimm, 1925: Hp= promise una più ampia manipolazione dei farmaci, infatti

▪ secondo lui, l'aggiunta di un atomo di H a un atomo della riga precedente, non

avrebbe alterato l'isoelettricità dell'atomo che segue.

Spiazzamento degli idruri – teoria di Grimm

Elettroni tot 6 7 8 9 10

C N O F Ne

CH NH OH FH

CH2 NH2 OH2

CH3 NH2

CH4

Erlenmayer, 1932: Hp= non è tanto il numero totale di elettroni che interessava,

▪ quanto la loro disposizione nel guscio estero. Eseguì una tabella più ampia .

El

E- di valenza 4 5 6 7 8

C N O F Ne

Si P S Cl Ar

CH CH2 NH2 FH

SiH SiH2 CH3 OH2

PH SiH3 NH3

SH CH4

PH2 SiH4

PH3

SH2

→

Isosteria bioisosteria

Friedman (1951) : il numero di elettroni non è una caratteristica essenziale. E i

• bioisosteri sono quei gruppi che sostituiti al gruppo originale