CHIMICA F T 1 prof Rampa parte 1

La chimica farmaceutica

La chimica farmaceutica studia i prodotti di origine naturale, biotecnologica e sintetica, dotati di attività biologica. Sviluppa la progettazione, la sintesi, lo studio delle proprietà, dei meccanismi di azione a livello molecolare e degli aspetti chimico-tossicologici, l'utilizzazione e le relazioni struttura chimica e attività biologica delle principali classi di farmaci. Sono inoltre oggetto di studio le preparazioni estrattive e sintetiche dei farmaci, l'analisi delle sostanze aventi attività biologica e in particolare dei medicinali e dei loro metaboliti.

Definizione di farmaco

Farmaco: Sostanza ottenuta per sintesi o proveniente da fonti naturali che può essere usata per prevenire, alleviare o curare le malattie nell'uomo e negli animali. Farmaco: prodotto attivo/sostanza attiva.

Classificazione dei farmaci

• Struttura chimica: steroidi, penicilline, peptidi.
• Effetto farmacologico: diuretici, ipnotici, vasodilatatori.
• Tipo di malattia
• Medicamento: medicina, preparato/specialità medicinale o medicamento finito.

Termini diagnostici

Diagnostico: Composto che serve ad identificare le malattie.

Classificazione fisiologica

Basata sul sito di azione:

• Farmaci del SNC (cervello o corda spinale)
  • Psicotropi (umore)
  • Neurologici (disordini nervosi, es epilessia)
• Farmaci farmacodinamici
  • Interferiscono con le funzioni dell'organismo (vasodilatatori, antiallergici)
• Farmaci chemioterapici
  • Antibiotici
  • Antifungini
  • Antitumorali
• Farmaci diversi
  • Non rientrano nelle categorie precedenti (ormoni, farmaci che agiscono sulle funzioni endocrine)

Farmacocinetica

Il livello ematico di un farmaco è parametro fondamentale in farmacocinetica. Dipende da dose, assorbimento, distruzione, metabolismo, eliminazione (ADME).

Regole di Lipinski

Le regole di Lipinski sono costituite da "filtri" che si applicano ad alcune caratteristiche chimico fisiche di un composto (calcolabili a priori) per aumentare la possibilità di sviluppabilità di una formulazione farmaceutica. Esistono dei software che calcolano autonomamente. Esempi includono:

• Assorbimento intestinale
• Solubilità in solventi acquosi
• Passaggio della barriera ematoencefalica
• Percentuale di farmaco legata alle proteine
• Epatotossicità
• Inibizione citocromo p450 (blocco metabolismo farmaci)

Solo il candidato farmaco che passa questo esame, può essere sviluppato.

Fasi farmaceutiche

• Fase farmaceutica 1: farmaco disponibile per l'assorbimento ("disponibilità farmaceutica").
• Fase farmaceutica 2: assorbimento, distribuzione, metabolismo, eliminazione (farmaco disponibile per l'azione).
• Fase farmaceutica 3: interazione farmaco-recettore nel tessuto bersaglio, effetto terapeutico.

Vie di somministrazione

• Enterale (tramite sistema gastrointestinale: orale, sublinguale, nasale, rettale)
• Parenterale (evita sistema gastrointestinale, evitando quindi l'effetto di primo passaggio): sc (sottocutanea), im (intramuscolo), ip (intraperitoneo), iv (intravena), ia (intrarteria), icv (intracerebroventricolare)
• Varia (per quei farmaci con forme farmaceutiche particolari: aerosol, topica, transdermica, ad impianto)

Influenza della via di somministrazione

Esempio: influenza della via di somministrazione sulla tossicità dei barbiturici. Un farmaco somministrato per via gastrointestinale (in forma solida) deve essere, come prima cosa, assorbito. Deve quindi passare in soluzione. La velocità con cui il farmaco passa in soluzione dipende dal suo stato fisico (cristallino, amorfo) e dal tipo di formulazione farmaceutica.

Per via orale, si può verificare un fenomeno molto importante: l'estrazione o eliminazione presistemica, detta anche "effetto di primo passaggio" (che porta al fegato dalle vene cave). La velocità di dissoluzione condiziona ovviamente anche l'assorbimento e le fasi successive, fino ad arrivare ad una concentrazione ematica sufficiente da controllare l'attività farmacologica.

Infatti, per diverse forme farmaceutiche, alla stessa dose della stessa sostanza, si possono mostrare tossicità ed efficacia terapeutiche diverse.

Membrane biologiche

Le membrane biologiche sono l'elemento fondamentale da prendere in considerazione nel movimento di un farmaco in un organismo biologico. Come avviene il passaggio:

• Diffusione passiva: passaggio determinato dal gradiente di concentrazione e dalle caratteristiche chimico-fisiche. Il processo non è saturabile; non è inibito e non richiede energia. Si ferma quando le concentrazioni sono diventate identiche.
• Diffusione acquosa: il passaggio avviene attraverso i pori della membrana ed è riservato a piccole molecole [PM<200] solubili in acqua.
• Diffusione facilitata: la velocità di diffusione appare maggiore di quella prevista nella diffusione passiva. Il processo è saturabile e legato ad un sistema di trasporto specifico -CARRIER-. All'equilibrio, le concentrazioni saranno uguali.
• Trasporto attivo: processo saturabile che richiede energia. Può andare contro il gradiente di concentrazione.
• Endocitosi: attivata su una sostanza che non risulta in soluzione: consiste in un inglobamento cellulare di materiale solido o liquido. Richiede molta energia e può essere specifico.

Diffusione passiva

Il meccanismo più frequente. Dipende da:

• Gradiente di concentrazione
• Coefficiente di ripartizione
• Grado di ionizzazione
• pH del sito di assorbimento
• Peso molecolare

Legge di Fick: Vd=K2*A(C1-C2)/d

• d: spessore
• C1: concentrazione esterna alla cellula o al tessuto
• C2: concentrazione interna alla cellula o al di là della parete del tessuto
• A: area della superficie (membrana cellulare o parete del tessuto) da attraversare (es: area intestinale è circa 150m²)
• K2: costante di diffusione

Ionizzazione

Ha una grande influenza sul passaggio attraverso le membrane e quindi sull'assorbimento dei farmaci. Questo perché la forma indissociata presenta un miglior coefficiente di ripartizione! Sostanze neutre o non ionizzabili: il loro comportamento dipende unicamente dalla struttura chimica e quindi dalle caratteristiche descritte dal coefficiente di ripartizione.

Sostanze basiche e acide: il comportamento dipende dal grado di ionizzazione. Sali quaternari: sono sempre ionizzati quindi hanno il comportamento degli ioni (incompatibili in ambiente lipofilo).

È fondamentale conoscere il grado di ionizzazione e il coefficiente di ripartizione. L'equazione di Henderson-Hasselbach è usata per determinare il rapporto tra forme ionizzate e non ionizzate di un farmaco.

Il grado di ionizzazione ha conseguenze sia a livello di farmacocinetica che a livello di farmacodinamica (ovvero interazione con il target biologico). In questo caso, la forma attiva è la specie ionizzata e l'attività aumenta all'aumentare del grado di ionizzazione.

È necessario tener presente che, mentre l'azione biologica è spesso dovuta a specie cariche, in genere le proprietà farmacocinetiche migliori sono quelle delle specie indissociate. La possibilità di ionizzazione influenza la solubilità di un farmaco.

• Idrofila e lipofoba: sostanza più o meno solubile in acqua.
• Idrofoba e lipofila: sostanza più o meno solubile in solventi organici o lipidi.

Caratteristiche chimiche

Gruppi che conferiscono caratteristiche idrofile:

• -COONa
• -SO3Na
• -PO3Na
• -OPO3Na
• -OSO3Na
• N(+)R3
• -COOH
• -SO3H
• -PO3H
• -CONH2
• -COOR
• -COR
• -OH
• -NH2
• -NHR
• -OR
• -SH

Caratteristiche idrofobiche

• Alchili
• Arili
• Arili condensati
• Alogeni
• Doppi legami
• Tripli legami
• -CN
• -CNS
• -COOR

Coefficiente di ripartizione

Rapporto tra solubilità in acqua e nei solventi immiscibili con essa. Esempio: un farmaco contiene una funzione amminica, viene somministrato per via gastrointestinale. L'enorme sviluppo della superficie assorbente (intestino) contribuisce ad aumentare il tempo di contatto e quindi la permanenza della molecola a livello della membrana. Viene reso, quindi, questo distretto, un luogo di elezione per l'assorbimento anche di prodotti acidi.

Oltre alle caratteristiche chimico fisiche del farmaco, sono essenziali anche le caratteristiche della membrana o del tessuto da attraversare:

• Epiteliali (del cavo orale, gastrointestinale, rettale, alveolare, cutanee) sono barriere molto più severe rispetto alle successive.
• Endoteli capillari che hanno spazi interstiziali più ampi (fatta eccezione per quelli del sistema nervoso).

NB: il problema dell'attraversamento di membrane si presenta in tutte le altre forme di somministrazione che non siano introduzione diretta in vena. Ma per la sua semplicità e accettabilità da parte dei pazienti, perciò, è la OS quella più diffusa.

Fattori che influenzano l'assorbimento intestinale

1. Interazione con cibi (CA + F) minor assorbimento del F singolo
2. Interazione con altri farmaci
3. Condizioni patologiche

A sua volta, la concentrazione di farmaco libero può essere condizionata da altri fattori tra cui (particolarmente importante) è la presenza di altri farmaci (con fenomeni di spiazzamento delle proteine plasmatiche).

Farmaco nel sangue

Il sangue è presente in diverse forme:

• Farmaco libero
• Legato a proteine plasmatiche
• Legato a cellule circolanti

Lo stato del farmaco nel sangue ha importanti conseguenze sulla sua vita. Il farmaco libero può:

• Essere distribuito nei vari tessuti
• Essere metabolizzato
• Essere eliminato

Ma è solo il farmaco libero che può superare le membrane biologiche ed essere distribuito. Ad esempio, possono esserci due farmaci A e B. Il farmaco [A] > [B]. Pur avendo, A, una concentrazione ematica totale maggiore di B, ha una frazione legata così elevata che ne impedisce la distribuzione, con conseguente diminuzione dell'azione terapeutica. L'effetto finale dell'assorbimento, qualunque sia la via di somministrazione, è l'arrivo del farmaco nel sangue, ad una concentrazione che è destinata a variare nel tempo.

Distribuzione del farmaco

Si tratta dell'insieme di eventi che determina il trasferimento reversibile di un farmaco dal sangue ai vari distretti dell'organismo. Tra questi c'è anche il sito d'azione che viene anche indicato come biofase. Naturalmente il trasferimento tra i vari distretti avviene in funzione delle caratteristiche chimico-fisiche del farmaco e dalle caratteristiche delle membrane biologiche da attraversare, secondo i criteri già visti in precedenza.

Per una persona media, di 70 kg, l'acqua totale è 42 litri: 62% intracellulare (26 litri), 30% estracellulare (13 litri), 8% plasma (3 litri). Un fattore essenziale da considerare è l'entità della perfusione sanguigna nel distretto. Risulta particolarmente elevata in cuore, cervello, fegato, reni, tiroide, surreni (in cui i farmaci si concentrano in maniera maggiore).

Ad esempio, un farmaco liposolubile ha una grande tendenza a distribuirsi sia nel cervello sia nel tessuto adiposo. Però la preponderante perfusione ematica a livello cerebrale fa sì che il farmaco si concentri, alla fine, maggiormente nel cervello più che nei tessuti adiposi.

Barriere biologiche

Nell'organismo ci sono delle barriere anatomiche che hanno caratteristiche di permeabilità particolarmente selettive. Hanno, quindi, un ruolo importante nella penetrazione di farmaci nei relativi distretti.

• Placenta: caratteristiche uniche, in quanto separa individui geneticamente diversi e con differente permeabilità ai farmaci. È una barriera meno severa di quella ematoencefalica e può essere attraversata (seppure in tempi molto lunghi) da quasi tutti i farmaci, il che richiede una grande attenzione all'assunzione di farmaci in caso di gravidanza.
• Ematoencefalica: una delle prime osservazioni su questa barriera si deve a Herlich. Lui osservò che il tripan blu (iniettato in vena) colorava tutti i tessuti eccetto il cervello e il liquido cerebrospinale. Questa barriera non esiste per le sostanze liposolubili e quindi...