Cancerogenesi

Cancerogenesi

La cancerogenesi è un processo multifasico di successive sommazioni di eventi mutageni non letali o di processi di attivazione o inattivazione di geni che codificano per proteine coinvolte nel ciclo di proliferazione e differenziazione cellulare.

Processo cancerogenetico

La cancerogenesi o il processo cancerogenetico riguarda mutazioni e attivazioni o inattivazioni di geni che codificano per proteine coinvolte nella proliferazione e differenziazione cellulare. Solitamente una mutazione non basta e il processo deve richiedere una serie di eventi che causano 3, 10 o più mutazioni. Il processo cancerogenetico è sempre monoclonale poiché riguarda un solo clone cellulare, e durante le mutazioni il genoma diviene sempre più instabile creando la possibilità di nuovi eventi favorevoli alla neoplasia.

Si parla anche di eterogeneità dei tumori poiché un tumore, che ha raggiunto la sua autonomia proliferativa, può andare incontro ad altri eventi mutageni indipendentemente dalle altre cellule cancerogene e acquisire le caratteristiche di tumore maligno. Il tumore benigno, però, non è sempre la tappa intermedia del tumore maligno.

Tipologie di mutazioni

Le mutazioni e le attivazioni o inattivazioni di geni che codificano per proteine coinvolte nella proliferazione e differenziazione cellulare possono essere di tre tipi:

• Causate da errori durante la duplicazione cellulare in cellule somatiche o germinali
• Indotte da agenti cancerogeni chimici o fisici
• Prodotte da virus trasformanti, che con meccanismi sia mutageni che non mutageni, producono un effetto oncogeno

Bisogna distinguere due classi di geni e proteine coinvolte nel ciclo cellulare sia direttamente che indirettamente. I geni coinvolti direttamente nel ciclo cellulare sono protoncogeni e geni oncosoppressori.

Cancerogenesi causata da errori durante la duplicazione cellulare

Geni diretti: protoncogeni

I protoncogeni sono geni altamente conservati nella scala evolutiva e che codificano per proteine coinvolte nel ciclo cellulare, ovvero nella proliferazione e differenziazione cellulare. Quando un gene protoncogeno viene mutato o la sua attività cambia, ovvero aumenta o diminuisce, tale gene prende il nome di oncogene.

Famiglia di oncogeni

Fanno parte della famiglia di oncogeni tutte le proteine coinvolte direttamente nella crescita e differenziazione cellulare, come:

• I fattori di crescita, esempio è il gene sis che codifica per il fattore di crescita dell'epidermide
• I geni che codificano per i recettori dei fattori di crescita come il gene erb-2
• Fattori di trasduzione del segnale di crescita e differenziazione cellulare e quindi: proteine chinasi di membrana, come per esempio src, proteina che fosforilla secondi messaggeri nel signaling di crescita e differenziazione cellulare, proteine di membrana che legano il GTP come ad esempio ras, piccola proteina gtpasica che idrolizza il GTP, coinvolta come secondo messaggero nel signaling di crescita e differenziazione cellulare; proteine citoplasmatiche ad attività chinasica, come la proteina raf coinvolta nella fosforillazione di altre proteine nel processo di trasduzione del segnale di crescita e differenziazione cellulare
• Proteine coinvolte nella trascrizione cellulare localizzate nel nucleo, come myc che promuove i fattori di trascrizione del 15% di tutti i geni
• Geni che regolano il ciclo cellulare come le cicline e le chinasi ad esse correlate

Oncogeni

I protoncogeni sono geni altamente conservati nella scala evolutiva e che codificano per proteine coinvolte nel ciclo cellulare, ovvero nella proliferazione e differenziazione cellulare. Quando un gene protoncogeno viene mutato o la sua attività cambia, ovvero aumenta o diminuisce, tale gene prende il nome di oncogene. Il processo che rende un protoncogene un oncogene è detto attivazione. I meccanismi di attivazione oncogenica possono essere di due tipi:

• Dovute all'alterazione della sequenza genica, questa è causata da:
  • Mutazioni puniformi
  • Delezioni
  • Traslocazioni con fusioni di parti geniche
• Oppure l'attivazione può essere dovuta all'aumento della quantità di protoncogene che determina la quantità di proteina trascritta, questo evento è causato dalla:
  • Traslocazione di un gene sul sito di un altro cromosoma in cui nelle sue vicinanze è presente un promotore più potente
  • Amplificazione genica di un determinato protoncogene con moltiplicazione della sequenza genica interessata
  • Inserzione di un promotore più potente di un virus lento nei pressi di un protoncogene

Sono esempi di mutazioni puntiformi la mutazione del gene che codifica per la proteina erb-2, un recettore simile al fattore di crescita; la proteina di membrana mutata rimane sempre attiva anche senza il ligando, scatenando il signaling di trasduzione per la crescita e la differenziazione cellulare. La mutazione del protoncogene ras rende la proteina sempre attiva rendendola, in modo stabile, capace di stimolare i signaling successivi di trasduzione per la proliferazione e il differenziamento cellulare.

Le delezioni di singole basi possono causare alterazione del prodotto genico e quindi i fenomeni da delezione possono rientrare nella classe delle mutazioni puntiformi. Esempi di traslocazione con fusione di parti è quella del cromosoma Philadelphia, il gene che codifica per la proteina abl coinvolta nel signaling di trasduzione cellulare, situato sul cromosoma 9, trasloca sul cromosoma 22 e vi si inserisce a monte del gene della regione del cluster brackpoint, il gene brc avente una funzione poco nota, capace di produrre una proteina che stimoli la riorganizzazione del citoscheletro e la produzione di ioni superossido da parte dei linfociti. La fusione del gene brc-abl crea un gene il cui prodotto è una proteina con potere chinasico elevato. Tale cromosoma è presente nella leucemia mieloide cronica.

Un esempio di traslocazione genica con aumento della quantità di prodotto è la traslocazione bilanciata del gene che codifica per la proteina myc dal cromosoma 8 al cromosoma 14 nei pressi del gene che codifica per le catene delle immunoglobuline mu.