Cancerogenesi

ONCOSOPPRESSORI

Gli oncosoppressori invece sono geni che codificano per proteine

capaci di inibire il ciclo cellulare in un qualsiasi punto del suo

avanzamento qualora vi siano dei danni o delle alterazioni di

sintesi, indirizzano la cellula verso la riparazione dove

possibile o verso la morte cellulare quando non é possibile

riparare la cellula dal danno genetico.

E stato dimostrato che un gene oncosoppressore perde la sua

attivitá solo se entrambi gli alleli contentenente il gene vengono

mutati, quindi la condizione necessaria alla modificazione di tali

geni é lómozigosi.Léterozigosi per geni oncosoppressori mutati

porta ad aumentare le propbabilitá della mutazione del gene sano e

a predisporre l'organismo,con maggiore probabilitá ad una

determinata malattia.La maggior parte dei tumori possiede geni

oncosoppressori eterozigoti mutati,e quindi si suppone che vi sia

un disattivazione del gene oncosoppressore sano.

Sono esempi di geni oncosoppressori il gene che codifica la

proteina rb(retinoblastoma) situato sul cromosoma 13,la proteina

rb fosforillata si stacca dal fattore di trascrizione E2F

attivandolo,permette l'ínizio della trascrizione e segna il

passaggio cellulare dalla fase G1 alla fase S.

Un altro esempio di gene oncosoppressore é il gene situato sul

cormosoma 17 che codifica per la proteina p53 detta guardiano del

genoma,questa interviene quando il DNA viene danneggiato e

inizialmente attiva degli enzimi capaci di riparare il DNA quando

é possibile.Se cio non avviene la proteina p53 indirizza la

cellula attraverso l'attivazione della proteina bax,verso il

processo di morte cellulare programmata ovvero l'apoptosi.La

proteina p53 é anche chiamata guardiano del genoma poiche i

livelli di tale proteina aumentano in caso di ipossia o danni al

DNA.La proteina p53 impedisce il passaggio in fase S attivando la

proteina p21.Nel 50% dei tumori la proteina p53 viene persa o

inattivata.Una causa indiretta della sua inattivazione puo essere

dovuta alla espressione di un altra proteina inibitoria la

proteina mdm-2,che inibisce la produzione diella proteina p53.

Una delle sindromi in cui é presente una mutazione ereditaria

della proteina p53 é la sindrome multifattoriale di LI-Fraumeni,i

casi affetti da questa malattia hanno la predisposizione a

sviluppare tumori mammari,sarcomi,e tumori cerebrali.

Altro esempio é il gene BCRA ,situato sul cromosoma 13, codifica

la proteina bcra detta anche proteina di suscettibilità al cancro

della mammella tipo ,questa inibisce l'éntrata in fase G2 qualora

il DNA venga danneggiato.Un alterazione di questo gene é

responsabile del tumore mammario.

Un altro esempio é il gene APC é detto gene della poliposi

adenomatosi del colon e codifica per una proteina che che degrada

le catenine quando si staccano dal citoscheletro.Le catenine se

non degradate vengono veicolate al nucleo e sfanno parte dei

segnali di crescita e differenziamento cellulare.Molte volte

mutazioni inattivanti o delezioni del gene APC sono prodotte de

dall'alterazione della proteina p53 e sono presenti nella sindrome

di poliposi familiare,malattia ereditaria e nella sindrome di

gardner,una poliposi intestinale secondaria ovvero associata ad

altri tumori. GENI INDIRETTI

I geni che indirettamente influiscono sul ciclo celulare e quindi

sulla formazione neoplastica fanno parte di altre famiglie di

geni,ovvero:

1. sono geni coinvolti nella riparazione del DNA come i geni

che codificano per gli enzimi che riparano il DNA detti

anche MSR o DNA missmatch repair o MSH.Se tali geni non sono

in grado di riparare la mutazione di DNA il danno viene

fissato nella cellula e se la cellula non entra in

apoptosi,puo andare incontro a trasformazioni che inducono

neoplasie.Nello xeroderma pigmentoso,una malattia autosomica

recessiva,esiste un aumento di probabilita di produrre un

tumore cutaneo a causa della mancanza degli enzimi preposti

alla riparazione del DNA.

2. Geni che indirizzano la cellula verso il processo apoptotico

come ad esempio il.La proteina p53 quando il DNA non viene

riparato,attraverso l'attivazione della proteina bax

indirizza la cellula verso il processo apoptotico,se tale

proteina rimane inattiva a causa di mutazioni o delezioni,le

cellule trasfrmate rimangono vive e vengono

duplicate,accumulandosi all'interno dell'organismo.

3. Geni che impediscono il processo apoptotico come il gene

bcl-2.Nell'85% dei linfomi a cellule b, tali cellule sotto

controllo del promotore aumentano la loro attivitá impedendo

alla cellula danneggiata di entrare in apoptosi

4. geni che controllano ládesione cellulare possono produrre

cancro per diminuzione o abolizione della loro attivitá.Un

esempio é il gene della caderina E situata sul cromosoma 16

o una mtazione delle catenine.che provocano una diminuzione

delle caderine.

2. CANCEROGENESI CHIMICA E FISICA

CANCEROGENESI CHIMICA

La cancerogenesi chimica é nota dai primmi anni del 1900,in cui

venne dimostrato spalmando del catrame sui conogli,generavano un

tumore alla pelle.Oggi si ipotizza che i tumori causati da

sostanze chimiche sua circa l'80-90%,purtroppo é difficile

dimostrare la relazione della stretta dipendenza causa-effetto di

sostanza chimica-tumore,Cio perche le prove sono lunghe, costose a

volte di difficile interpretazione, poiche alcune sostanze sono

solo promotori e non veri e propri cancerogeni,inoltre la

cncerogeneitá di un composto dipende anche dalla sua via di

somministrazione e dalla sua dose.

In linea generale la cancerogenesi chimica a differenza del

processo multifasico prevede tre passaggi o stadi fondamentali:

1. iniziazione,quando una determinata dose di composto chimico é

in grado di legarsi al DNA e danneggiarlo é detto

iniziatore,Una successiva esposizione a tale composto crea

uleriori danni che si sommano ai precedenti.Deve anche

succedere che il danno cellulare non viene riparato e la

cellula non entra in apoptosi,altrimenti non vi é alcuna

iniziazione.

2. Promozione,avviene nel momento in cui una sostanza chimica

stimola la proliferazione cellulare,di per se tale sostanza

non ha potere iniziatrice,ma stimola la proliferazione

cellulare delle cellule iniziate creando cloni mutanti.É

possibile la promozione solo se vi é stata iniziazione.

3. Mitosi ripetute,in questo momento le cellule danneggiate e

non riparate,ne indirizzate al processo apoptotico,sotto lo

stimolo di sostanze che stimolano la crescita

cellulare(promotori),producono la mitosi ripetuta di tali

cellule.

La capacita di un agente chimico di produrre tumori é data dalla

sua natura elettrofila e quindi dalla sua affinitá per i siti

nucleofili presenti sulle catene del DNA e RNA.

Alcune sostanze sono solo capaci di produrre l'iniziazione come

gli idrocarburi aromatici,altre sono capaci solo di indurre la

promzione come la diossina, e altre sostanze ancora sono capaci di

essere sia iniziatori che promotori come l'absesto.

Inoltre i composti chimici possono essere ad azione diretta come

gli agenti alchilanti, o devono essere prima attivati da parte di

enzimi metabolici per produrre un effetto cancerogeno come

l'aflatossina b.

I composti chimici ad azione diretta sono detti cancerogeni

diretti,mentr i composti chimici ad azione indiretta vengono detti

procancerogeni e richiedono bioattivazione.

I principali composti definiti come cancerogeni diretti sono

agenti alchilanti e agenti acilanti

I principali composti definiti come cancerogeni indiretti o

procancerogeni sono gli idrocarburi aromatici policiclici,le

ammine aromatiche,le ammidi,i coloranti azoici,lánilina,le

benzidine,le nitrosammine e le aflatossine

vi sono poi alcuni composti acilanti e alchilanti che richiedono

láttivazione metabolica e vengono considerati come procancerogeni

come i farmaci antitumorali.

Vi sono inoltre una terza classe di sostanze,prevalentemente

inorganiche,che sono cancerogene ma per le quali non é stato

dimostato il meccanismo d'azione genotossico.Tra questi vi sono i

metalli pensanti come il cromo,il nichel il cadmio,e possono

accumularsi nelle cavitá nasali e nella prostata.

Tra i composti cancerogeni vi é il fumo di sigaretta che possiede

una miscela di circa 1200 sostanze,acune cancerogene dirette ed

altre procancerogene come gli idrocarburi aromatici policiclici e

diversi promotori come i derivati fenolici.

Queste sostanze producono nel 96% dell'epitelio del fumatore

cellule atipiche delle vie respiratorie,con un alta probabilita

della formazione del carcinoma broncogeno.

Vi é inoltre la cancerogenesi da absesto,in cui non vi é chiaro il

meccaniso d'azione poiché non é chiara se la sua azione

cancerogenica sia di chimico o fisico dovuta ad azione meccanica

delle fibre di absesto sulle vie aeree.Le fifre sottili di

absesto,sidepositano nelle vie aeree e negli alveoli,vengono a

contatto con i vasi linfatici e sono trasportati nella cavita

pleurica e peritoneale dove provocano un mesotelioma maligno,raro

tumore presente nel 3% degli esposti ad absesto.

CANCEROGENESI DA CORPO ESTRANEO

Le cancerogenesi da corpo estrano sono cancerogenesi specie-

specifiche,poiche lúomo riesce a rivere protesi di plastica o di

metallo senza dare riscontri di questo tipo.Nei topi invecece a

seconda della natura chimica del corpo estraneo,da seconda delle

sue dimensioni,della levigatezza delle superfici e della durata e

permanenza di contatto,vi é lo svilutto di diverse neoplasie.

CANCEROGENESI DA AGENTI FISICI

Sono cancerogeni fisici,le radiazioni ionizzanti ultraviolette,le

particelle alfa,le particelle beta,i protoni e neutroni,i raggi x

e i raggi gamma.

Le radiazioni ionizzanti ultraviolette comprendono un range di

lunghezze d'onda che vanno da 400nm a 10 nm,possono essere

scomposte in tre tipi di radiazione UV:

1. i raggi uv-a hanno un range che varia dai 400 ai 315 nm

2. raggi uv-b hanno un range di lunghezze d'onda che varia dai

315 ai 280 nm,solitamente producono il cancro alla pelle

3. i raggi uv-c hanno un range di lunghezze d'onda che varia dai

280 ai 100 nm.

Le radiazioni ionizzanti da raggi x,raggi gamma,particelle alfa e

beta possiedono differenti quantitá di energia emessa.

Sia le radiazioni ionizzanti che quelle ultraviolette hanno un

azione cancerogena perche hanno un effetto mutageno sul DNA.

Le raadiazioni ionizzanti ultraviolette possiedono la capacitá di

mutare le basi azotae e accoppiarle con formazione di dimeri di

piridina tra due timine o tra una citosina e una timina,i dimeri

discorcono l'asse della doppia elica.Le principali mutazioni sono

riscontrate a car