Biologia cellulare - sintesi delle lipoproteine

Le apoproteine e le lipoproteine

A, Apo B, Apo C ecc. A sua volta la lettera può essere seguita da un numero arabo oppure romano(Apo B-48, Apo B-100, Apo C-I, Apo C-II, Apo C-III ecc). Alcune delle apoproteine possono essere scambiate in circolo passando da una lipoproteina ad un'altra, altre sono integrali e non possono essere rimosse dalla lipoproteina di origine, per es. Apo B-48 dei chilimicroni. Frequentemente esse hanno il carattere di glicoproteine, in cui l'oligosaccaride gruppo prostetico include differenti monosaccaridi, fra cui mannoso, galattoso, N-acetil glucosamina e N-acetilgalattosoamina, fucoso, ed inoltre acido sialico e si unisce alla proteina frequentemente con legame N-β glucosidico che si stabilisce fra un residuo di Asn della proteina e GlcNAc che dà inizio all'oligosaccaride. Caratteristica è la Apo-B dei chilomicroni che ha massa molecolare circa metà rispetto alla Apo-B delle VLVL; entrambe sono codificate dalla stesso DNA genomico, e trascritte dallo.

stesso mRNA, con la differenza che l'mRNA della Apo B intestinale porta un codone di stop ametà della sua lunghezza, non presente nel DNA, forse generato da una operazione di editing percui si origina una Apo B tronca. La massa molecolare della Apo B-100 è la più elevata fra quelle delle apolipoproteine ed è pari a circa 450 kDa. Le Apo C hanno massa molecolare fra le più basse riscontrate nelle apoproteine (intorno a 5-20 kDa); inoltre esse possono passare da una lipoproteina all'altra. Il ruolo delle apoproteine può essere vario; oltre a concorrere alla densità dellalipoproteina, esse possono fumgere da ligando per la lipoproteina su recettori presenti a livello epatico e nei tessuti periferici; sono tali apo AI, apo B100 per le LDL a livello tessutale ed epatico, ed apoB48 a livello epatico; apo E che funge da ligando per il recettore che a livello epatico cattura i chilomicroni parzialmente degradati ed è presente in

quantità abnormemente elevata in individui ipercolesterolemici ed con la malattia di Alzheimer; possono fungere da attivatori di enzimi importanti per il divenire della lipoproteina; ad esempio la apo CI e la apo AI sono attivatori dell’enzima lecitina-colesterolo acil trasferasi (LCAT, vedi dopo), apo CII è attivatore dellalipoproteinalipasi, apo AII è inibitore della LCAT, Apo CIII inibisce la ricottura da parte degliepatociti delle VLDL da essi prodotte. La frazione degli acidi grassi liberi nel plasma (FFA) deriva:

1. dalla azione sui trigliceridi tessutali di deposito della lipasi tessutale che a sua volta è sotto controllo di glucagone ed adrenalina;
2. dalla azione a livello dei tessuti della lipoproteina lipasi che è presente sull’endotelio dei vasi e che attacca i trigliceridi presenti sulla lipoproteina.

Questi acidi grassi sono legati immediatamente ad albumina serica ed in questa forma traslati ai tessuti; dopo distacco dall’albumina,A livello del tessuto, gli acidi grassi vengono legati alla proteina di membrana trasportatrice di acidi grassi, che funge da cotrasportatore dell'acido unitamente a Na; nel citosol l'acido è trasferito a proteine di trasporto leganti acidi grassi e quindi avviato alla sua attivazione con coenzima A, oppure se catena corta inferiore a 10 carboni, direttamente internalizzato nel mitocondrio. Il rimaneggiamento della componente lipidica delle lipoproteine, in particolare dei chilomicroni e delle VLDL, è regolato da almeno due enzimi definiti lipoproteina lipasi e lecitina colesterolo aciltransferasi (LCAT). La lipoproteina lipasi è una glicoproteina sintetizzata dalle cellule parenchimali di svariati tessuti (particolarmente muscolo scheletrico e cardiaco e tessuto adiposo); da questa sede essa migra alla superficie luminale dei vasi dove si localizza fissandosi alla catena glicidica delle glicoproteine costituenti l'endotelio del vaso. Condizioneessenziale perché la lipasi si ancori all'endotelio vasale per il suo trasporto dall'apparato del Golgi, a maturazione avvenuta, all'endotelio è la sua corretta glicosilazione. La tunicamicina, un antibiotico noto per la sua azione inibente su glicosiltransferasi coinvolte nella biosintesi della catena glicidica di glicoproteine, provoca la ritenzione della lipoproteina lipasi immatura nel reticolo endoplasmico dove appunto ha inizio il processo di glicosilazione che continua poi nell'apparato di Golgi. Alcuni ormoni, tra cui l'insulina, agiscono sulla sintesi ribosomale della lipoproteina lipasi, successivamente sulla sua glicosilazione a livello del reticolo e dell'apparato di Golgi, sulla sua secrezione e da quest'ultimo sulla sua attività catalitica in sede endovasale. Gli acidi grassi che si liberano per attività della lipoproteina lipasi prevengono l'azione attivatrice della Apo C-II, rallentando così.l'attività della lipoproteina lipasi è regolata fisiologicamente in modo da fornire di acidi grassi il tessuto muscolare in condizioni di richiesta di disponibilità energetica e il tessuto adiposo in condizioni di riposo o di eccesso di trigliceridi in circolo. Ad esempio, la lipoproteina lipasi in condizioni di digiuno è molto attiva a livello del muscolo cardiaco mentre pressoché inattiva a livello del tessuto adiposo, con un quadro opposto in condizioni di alimentazione.

Buona alimentazione. Nel fegato non esiste una vera lipoproteina lipasi, bensì una lipasi inserita sulla superficie esterna degli epatociti. Poiché nel fegato vengono sintetizzate la VLDL, ne consegue che una loro idrolisi ad opera della lipasi verrebbe a creare un ciclo futile delle VLDL. Ciò non accade perché solo dopo il loro passaggio in circolo le VLDL vengono riconosciute dalla Apo C-II necessaria per l'attività della lipoproteina lipasi e perché la presenza sulle VLDL di Apo CIII previene il loro riconoscimento da parte dei loro recettori sugli epatociti e quindi ne previene la loro internalizzazione e totale degradazione. La somministrazione endovena di eparina induce distacco della lipoproteina lipasi dall'endotelio e conseguentemente un suo aumento di attività in circolo, che si manifesta con chiarificazione del plasma per dissoluzione dei chilomicroni ed VLDL. Da qui il nome dato all'eparina di fattore di chiarificazione.

del plasma, è comunque un'azione farmacologica condivisa anche da altri glicosaminoglicani solforilati. La lecitina colesterolo acil trasferasi (LCAT) esplica la sua azione sulle lipoproteine staccando l'acile in posizione due di una fosfatidilcolina e trasferendolo a colesterolo, rilasciando una lisolecitina e colesterolo esterificato; la reazione è reversibile. L'acido grasso rilasciato è frequentemente poli-insaturo e quindi essenziale, mentre la lisolecitina residua è spesso catturata da albumina serica. È importante ricordare che il colesterolo in circolo è prevalentemente di origine epatica e come tale in primis è veicolato dalle VLDL; i tessuti periferici ricevono invece colesterolo esterificato prevalentemente veicolato da LDL, originate da modificazioni delle VLDL circolanti; tranne fegato e ghiandola surrenale a cui il colesterolo esterificato è portato da HDL. L'esterificazione del colesterolo èquindi premessa necessaria per la distribuzione fisiologica del colesterolo ai tessuti.
LCAT è sintetizzata negli epatociti e rilasciata in circolo dove è prevalentemente legata ad HDL sulle quali sono presenti in suoi attivatori naturali Apo A-I ed Apo C-I. E' una glicoproteina che porta come aminoacidi essenziali per la sua attività serina e cisteina sui quali l'acile rimosso si trova legato in legame estereo e tioestereo che si formano un successione durante la catalisi. Essa esplica un ruolo essenziale per il ritorno del colesterolo al fegato dai tessuti periferici.
Nel plasma sono inoltre presenti delle proteine capaci di trasferire lipidi, quali esteri del colesterolo, trigliceridi e fosfolipidi, da una lipoproteina all'altra, alcune specifiche per il tipo di lipide mentre altre specifiche. Sono particolarmente importanti nel divenire delle HDL; infatti per il loro intervento sono trasferiti alle HDL fosfolipidi dalle VLDL e dai chilomicroni e trigliceridi.dai chilomicroni, e viceversa esteri del colesterolo dalle HDL alle VLDL.

Iperlipoproteinemie
Sono malattie causate da difetti di formazione, struttura e funzione della varie classi di lipoproteine plasmatiche, che si esprimono in alterazioni della loro concentrazione plasmatica, oppure da difetto dei recettori per le lipoproteine a livello tessutale, quale il recettore per le LDL. Questi difetti sono frequentemente di origine genetica, ma possono essere indotti da determinate patologie quali diabete, ipertiroidismo, alcoolismo. Quasi costantemente sono dovuti a deficit di definite Apoproteine, quali Apo C-II, l'attivatore della lipoproteina lipasi, della Apo A-I, l'attivatore della LCAT, Apo E che funge da ligando per il recettore epatico di svariate lipoproteine. La cura è solito imperniata su una drastica riduzione dei lipidi e soprattutto dei trigliceridi della dieta.

Il recettore tessutale delle LDL
Il metabolismo del colesterolo deve essere strettamente regolato ondeimpedire ipercolesterolemia e β-idrossi, β-quindi alto rischio di aterosclerosi. A livello epatico il controllo insiste soprattutto sullametil-glutaril CoA riduttasi. Nei tessuti extraepatici, fatta eccezione per l'intestino, il colesteroloutilizzato è quasi esclusivamente di origine epatica ed è veicolato ad essi tramite le LDL e da essiassunto in un processo definito endocitosi mediata da recettore condiviso da molte altre molecole.Questo processo si articola in molte tappe:

1. La Apo-B 100 presente sulla superficie della LDL riconosce un recettore proteico presente sullacellula periferica non epatica ed ad esso si lega. Il recettore per le LDL è localizzato sullasuperficie cellulare in particolari strutture definite invaginazioni rivestite (coated pits) in quantorivestite da una proteina, nota come clatrina, che avvolge queste invaginazioni formando unaspecie di reticolo.
2. Il complesso LDL-recettore si internalizza per endocitosi, mentre la membrana