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Biologia cellulare - sintesi delle lipoproteine Appunti scolastici Premium

Appunti di Biologia cellulare del professor Tarone. Gli argomenti trattati sono i seguenti: le lipoproteine, la digestione dei lipidi e la formazione di acidi grassi e glicerolo, la sintesi delle lipoproteine, le lipoproteine a bassissima densità.

Esame di Biologia cellulare docente Prof. G. Tarone

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riconoscimento da parte dei loro recettori sugli epatociti e quindi ne previene la loro

internalizzzazione e totale degradazione.

La somministrazione endovena di eparina induce distacco della lipoproteina lipasi dall’endotelio e

conseguentemente un suo aumento di attività in circolo, che si manifesta con chiarificazione del

plasma per dissoluzione dei chilomicroni ed VLDL. Da qui il nome dato all’eparina di fattore di

chiarificazione del plasma, è comunque un’azione farmacologica condivisa anche da altri

glicosaminoglicani solforilati.

La lecitina colesterolo acil trasferasi (LCAT) esplica la sua azione sulle lipoproteine staccando

l’acile in posizione due di una fosfatidilcolina e trasferendolo a colesterolo, rilasciando una

lisolecitina e colesterolo esterificato; la reazione è reversibile. L’acido grasso rilasciato è

frequentemente poli-insaturo e quindi essenziale, mentre la lisolecitina residua è spesso catturata da

albumina serica. E’ importante ricordare che il colesterolo in circolo è prevalentemente di origine

epatica e come tale in primis è veicolato dalle VLDL; i tessuti periferici ricevono invece colesterolo

esterificato prevalentemente veicolato da LDL, originate da modificazioni delle VLDL circolanti;

tranne fegato e ghiandola surrenale a cui il colesterolo esterificato è portato da HDL.

L’esterificazione del colesterolo è quindi premessa necessaria per la distribuzione fisiologica del

colesterolo ai tessuti.

LCAT è sintetizzata negli epatociti e rilasciata in circolo dove è prevalentemente legata ad HDL

sulle quali sono presenti in suoi attivatori naturali Apo A-I ed Apo C-I. E’ una glicoproteina che

porta come aminoacidi essenziali per la sua attività serina e cisteina sui quali l’acile rimosso si trova

legato in legame estereo e tioestereo che si formano un successione durante la catalisi. Essa esplica

un ruolo essenziale per il ritorno del colesterolo al fegato dai tessuti periferici.

Nel plasma sono inoltre presenti delle proteine capaci di trasferire lipidi, quali esteri del colesterolo,

trigliceridi e fosfolipidi, da una lipoproteina all’altra, alcune specifiche per il tipo di lipide altre

aspecifiche. Sono particolarmente importanti nel divenire delle HDL; infatti per il loro intervento

sono trasferiti alle HDL fosfolipidi dalle VLDL e dai chilomicroni e trigliceridi dai chilomicroni, e

viceversa esteri del colesterolo dalle HDL alle VLDL.

Iperlipoprotinemie

Sono malattie causate da difetti di formazione, struttura e funzione della varie classi di lipoproteine

plasmatiche, che si esprimono in alterazioni della loro concentrazione plasmatica, oppure da difetto

dei recettori per le lipoproteine a livello tessutale, quale il recettore per le LDL. Questi difetti Sono

frequentemente di origine genetica, ma possono essere indotti da determinate patologie quali

diabete, ipertiroidismo, alcoolismo. Quasi costantemente sono dovuti a deficit di definite Apo

proteine, quali Apo C-II, l’attivatore della lipoproteina lipasi, della Apo A-I, l’ attivatore della

LCAT, Apo E che funge da ligando per il recettore epatico di svariate lipoproteine. La cura è di

solito imperniata su una drastica riduzione dei lipidi e soprattutto dei trigliceridi della dieta.

Il recettore tessutale delle LDL

Il metabolismo del colesterolo deve essere strettamente regolato onde impedire ipercolesterolemia e

-idrossi, -

quindi alto rischio di aterosclerosi. A livello epatico il controllo insiste soprattutto sulla

metil-glutaril CoA riduttasi. Nei tessuti extraepatici, fatta eccezione per l’intestino, il colesterolo

utilizzato è quasi esclusivamente di origine epatica ed è veicolato ad essi tramite le LDL e da essi

assunto in un processo definito endocitosi mediata da recettore condiviso da molte altre molecole.

Questo processo si articola in molte tappe:

1) La Apo-B 100 presente sulla superficie della LDL riconosce un recettore proteico presente sulla

cellula periferica non epatica ed ad esso si lega. Il recettore per le LDL è localizzato sulla

superficie cellulare in particolari strutture definite invaginazioni rivestite (coated pits) in quanto

rivestite da una proteina, nota come clatrina, che avvolge queste invaginazioni formando una

specie di reticolo.

2) Il complesso LDL-recettore si internalizza per endocitosi, mentre la membrana citoplasmatica si

richiude sul complesso dando luogo alla formazione di vescicole endocitotiche od endosomi.

3) Gli endosomi con all’interno il complesso si fondono fra di loro e successivamente con i

lisosomi ricchi in idrolasi che attaccano la componente proteica della LDL risolvendola in

aminoacidi e liberando il colesterolo, mentre il recettore di solito intatto ritorna alla membrana

citoplasmatica e in questa si ri-inserisce. Il processo con ritorno del recettore alla membrana si

conclude nell’arco di 10 minuti.

Il colesterolo liberato dalla LDL degradata viene utilizzato dalla cellula per la costruzione della

4) membrana cellulare e delle membrane subcellulari, alternativamente per la sintesi degli ormoni

steroidei nelle ghiandole surrenali e sessuali, oppure depositato come colesteride in legame con

acidi grassi prevalentemente monoinsaturi, palmitoleico ed oleico, a differenza dei colesteridi in

circolo in cui l’acido è frequentemente poli-insaturo. E’ imperativo che il colesterolo sia

esterificato se non utilizzato perché il suo accumulo in forma libera altera l’integrità delle

membrane cellulari.

I trigliceridi presenti nella LDL internalizzata a livello dei lisosomi vengono anch’essi degradati

5) -ossidazione

da una lipasi del lisosoma e successivamente avviati al loro catabolismo via o

eventualmente utilizzati per la sintesi di nuovi gliceridi (trigliceridi e fosfogliceridi). E’ questa

una modalità alternativa per l’utilizzo a livello tessutale degli acidi grassi componenti i

trigliceridi della dieta, che si affianca a quella basata sull’intervento della lipoproteina lipasi sui

trigliceridi presenti nelle VLDL e chilomicroni circolanti.

La sintesi del recettore delle LDL è soggetta a regolazione a feedback. La concentrazione

intracellulare di colesterolo controlla la velocità di sintesi del recettore delle LDL e pertanto essa

sarà bloccata ,e quindi bloccata l’assunzione di colesterolo circolante, se all’interno della cellula

-

colesterolo libero è abbondante. Inoltre il gene per il recettore delle LDL, come il gene per la

-metil-glutaril

idrossi, CoA riduttasi, fattore chiave della sintesi del colesterolo, è regolato da un

fattore trascrizionale identificato con l’acronimo SREBP (proteina che legandosi ad una sequenza

presente sul gene che codifica per il recettore della LDL, nota con l’acronimo SRE, stimola il gene

a trascrivere il recettore. L’acronimo SRE sta per elemento sensibile a steroli.

Il recettore umano per le LDL è una proteina di 115 kDa in cui si identificano sei differenti domini

o regioni. Un primo dominio include la regione che comprende la sequenza N-terminale del

recettore che è coinvolta nel legame con la LDL; essa è ricca in residui di cisteina sovente uniti a

formare ponti disolfuro ed in residui di acido glutamico ed aspartico in grado di legare calcio ioni.

Questi ultimi e i ponti disolfuro delle cisteine stabilizzano il recettore. Tuttavia le interazioni con i

calcio ioni si destabilizzano quando il recettore è inglobato nei lisosomi a causa del pH acido

presente in questi ultimi che induce la protonazione dei carbossili presenti sui residui di acido

aspartico e glutamico; la struttura terziaria del recettore in parte viene quindi alterata e di

conseguenza la LDL si stacca dal recettore e va incontro a degradazione. Un secondo dominio è

caratterizzato dalla presenza di sequenze omologhe al fattore di crescita dell’epidermide (EGF) ed

alla componente della transducina; anche in questo dominio è presente un residuo di ac. aspartico

che viene protonato al pH acido dei lisosomi con alterazione della struttura terziaria del recettore.

Un terzo dominio contiene residui di serina e treonina legati con legame O-glucosidico a catene

oligosaccaridiche a cui compete il ruolo di mantenere il recettore in forma distesa atta ad interagire

con la LDL. Il quarto dominio contiene sequenze altamente idrofobiche che attraversano a tutto

spessore la membrana cellulare. Il quinto dominio include l’estremo C-terminale; esso emerge sul

lato citosolico della membrana plasmatica; è importante per l’adesione del recettore alle proteine

costituenti la parete delle coated pits e per il processo di endocitosi.

Ipercolesterolemia ed aterosclerosi

L’ipecolesterolemia familiare è una patologia ereditaria autosomica caratterizzata da elevati livelli

plasmatici di LDL e di colesterolo, dovuta ad una mutazione di un singolo locus a livello del DNA.


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DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea in biotecnologie (Facoltà di Agraria, di Farmacia, di Medicina e Chirurgia, di Medicina Veterinaria e di Scienze Matematiche, Fisiche e Naturali)
SSD:
Università: Torino - Unito
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher cecilialll di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Biologia cellulare e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Torino - Unito o del prof Tarone Guido.

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