Biologia cellulare - sintesi delle lipoproteine

Le lipoproteine

I lipidi della dieta sono digeriti a livello intestinale fino a formare acidi grassi e glicerolo oppure monoacilgliceroli. Dopo il passaggio nelle cellule intestinali (enterociti), tramite un meccanismo mediato da proteine di trasporto che in parte funzionano in un simporto con sodio ioni, gli acidi grassi liberi, se con un numero di carboni superiore a 8-10, e monoacilgliceroli vengono ritrasformati in triacilgliceroli negli enterociti stessi.

La sintesi del trigliceride avviene per trasferimento alle posizioni α₁ e α₂ del monogliceride di due molecole di acido grasso come acil-CoA; questa modalità di sintesi è tipica ed esclusiva delle cellule intestinali e va di pari passo con la sintesi ex-novo del trigliceride a partire da α-glicerolo fosfato e acil-CoA, modalità comune a tutti i tessuti. Gli acidi grassi con meno di 10 atomi di carbonio vengono invece trasferiti immediatamente al circolo e con il circolo portale portati al fegato.

I triacilgliceroli, in rapporto alla loro elevata idrofobicità, non potrebbero essere trasportati in circolo essendo il plasma una soluzione di acqua e sali. Divengono tuttavia trasportabili previa associazione a livello delle cellule intestinali con molecole anfipatiche (fosfolipidi e colesterolo) e con proteine, in particolare la ApoB48, un'associazione che porta alla costituzione di lipoproteine note come chilomicroni.

Questa sintesi si esplica nel reticolo endoplasmico e nell’apparato di Golgi della cellula intestinale; dal Golgi la lipoproteina viene rilasciata ed in primis riversata dalle cellule intestinali nel circolo linfatico, e quindi in quello sanguigno a livello della vena succlavia e distribuita ai diversi tessuti o eventualmente captata dal fegato e definitivamente catabolizzata.

Sintesi delle lipoproteine a livello epatico

La sintesi di lipoproteine è attiva anche a livello epatico; in questo caso i trigliceridi si costituiscono a partire da acidi grassi a loro volta derivanti dalla dieta e portati dall’intestino al fegato con il circolo, laddove siano a breve catena (massimo 8-10 carboni), o dai chilomicroni parzialmente degradati e catturati dal fegato, o di nuova sintesi, essendo il tessuto epatico attivamente coinvolto nella sintesi di acidi grassi. Le lipoproteine formate a livello epatico sono definite lipoproteine a bassissima densità (VLDL).

Gli acidi grassi possono essere trasportati in circolo anche in forma non esterificata (free fatty acids o non esterified free fatty acids, FFA o NEFA) e legati per la loro solubilizzazione ad albumina serica. Questa frazione costituisce normalmente non più del 5% degli acidi grassi totali in circolo (il rimanente è costituito per il 45% da trigliceridi, 35% da fosfolipidi ed il 15% da colesteridi); essa origina dalla mobilizzazione dei trigliceridi del tessuto adiposo ad opera della lipasi tessutale, oppure dalla mobilizzazione degli acidi grassi legati ai trigliceridi presenti nelle lipoproteine circolanti e liberati su intervento della lipoproteina lipasi presente sull’endotelio dei vasi ed in parte libera in circolo particolarmente a livello del circolo periferico.

HDL e altre lipoproteine

A livello intestinale possono essere sintetizzate ex novo piccole quantità di HDL definiti HDL nascenti che, immesse in circolo per interazione con VLDL ed LDL, vengono convertite in HDL mature. Inoltre, a livello intestinale possono essere formate piccole quantità di VLDL identificabili per la presenza della Apo B-100.

Importante, gli acidi grassi costituenti la componente lipidica della lipoproteina sono frequentemente insaturi e poliinsaturi (ac. oleico, linolico e linolenico), caratteristica che rende la lipoproteina suscettibile di ossidazione da agenti ossidanti (radicali liberi dell’ossigeno, perossidazione lipidica) con profonde alterazioni nelle proprietà della lipoproteina stessa.

Anomalie del metabolismo delle lipoproteine

Anomalie del metabolismo delle lipoproteine si verificano a livello dei siti di sintesi, oppure a livello dei siti di utilizzo e danno origine a dislipidemie (ipo o iper-lipoprotinemie) di cui l’esempio più frequente è il diabete mellito, in cui il difetto di insulina o la resistenza alla stimolo ormonale causa mobilizzazione dei trigliceridi tessutali (aumento degli FFA) e ridotto utilizzo dei trigliceridi delle lipoproteine (ipertriacilglicerolemia).

Nella maggior parte degli altri casi di ipo o iperlipoprotinemia i difetti sono di tipo ereditario e riguardano la sintesi della componente proteica della lipoproteina (abetalipoprotinemia, malattia ereditaria a carico dei chilomicroni per assenza della Apo B-48), degli enzimi chiave che regolano il divenire della lipoproteina in circolo o dei recettori a livello tessutale in grado di riconoscere e legare la lipoproteina, o infine il divenire della lipoproteina una volta traslata all’interno degli epatociti per il suo catabolismo.

Struttura e classificazione delle lipoproteine

Nelle lipoproteine gli acidi grassi non sono mai liberi ma esterificati con glicerolo a formare triacilgliceroli cioè trigliceridi, fosfolipidi, soprattutto fosfatidilcoline, o con colesterolo a formare colesteridi; una parte del colesterolo è inoltre presente come tale. Il rapporto lipidi/colesterolo/proteine varia nelle differenti lipoproteine e conseguentemente varia la densità della lipoproteina, essendo tanto più bassa quanto più elevata è la componente lipidica e tanto più elevata quanto più elevata è la componente proteica.

Sulla base della densità le lipoproteine possono essere separate per ultracentrifugazione e distinte in:

• Chilomicroni e VLDL (VLDL note anche come pre-β lipoproteine) a densità bassissima
• β-lipoproteine a bassa densità o LDL (o lipoproteine) che rappresentano la tappa finale del divenire in circolo delle VLDL
• Lipoproteine a densità intermedia o IDL, derivanti in circolo dal rimaneggiamento delle LDL
• Lipoproteine ad alta densità o HDL (o lipoproteine) coinvolte nel divenire dei chilomicroni, delle VLDL e delle LDL e devolute particolarmente al trasporto del colesterolo non utilizzato a livello tessutale al fegato per la sua conversione definitiva e irreversibile in acidi biliari

I trigliceridi sono i lipidi predominanti nei chilomicroni e nelle VLDL, mentre il colesterolo ed i fosfolipi predominano rispettivamente nelle LDL e HDL.

Oltre alla separazione per ultracentrifugazione, le lipoproteine possono essere separate per la loro velocità di migrazione in un campo elettrico, cioè in base alla loro mobilità elettroforetica, ed accuratamente identificate con anticorpi specifici diretti alla componente proteica (immunoelettroforesi). Secondo questa procedura, le proteine a minore mobilità saranno identificate.