Biologia Cellulare, prof Ferrari

GABAI neuroni GABAergici sono interneuroni sparsi implicati nello spegnimento del segnale. Ha un ruolo principalmente inibitorio.

Glutammato è per antonomasia il neurotrasmettitore eccitatorio. È coinvolto nel consolidamento della memoria. Accelera e potenziale sinapsi nel meccanismo noto come Long Term Potentiation (LTP). Troppo glutammato provoca stress cellulare perché potenzia l'ingresso di calcio; questo provoca eccitotossicità.

Ormoni peptidici:

• Neurormoni ipotalamici ipofisotropici (prodotti dal talamo e agiscono sull'ipofisi): possono agire sia come neurotrasmettitori che come ormoni. Sono secreti nel sangue e a seconda del distretto assumono funzioni diverse.
• Peptidi ipofisari (prodotti dall'ipofisi)
• Ormoni circolanti (calcitonina e glucagone)
• Ormoni intestinali
• Oppioidi
• Immunoregolatori

Neurormoni Ipotalamici-Ipofisotropici hanno il ruolo di indicare all'ipofisi se secernere o meno un

Modulano le fibre del dolore; essi modulano la trasmissione del segnale. I neuroni di proiezione vanno al sistema limbico e corticale.

Gate spinale del dolore: zona della lamina II che modula il segnale dolorifico. Gli interneuroni inibitori rilasciano GABAo Gly ed encefaline e cannabinoidi (peptidi oppiacei). Gli interneuroni agiscono sulla fibra C e sui corpi del neurone di proiezione; in questo modo controllano sia il segnale in entrata che in uscita (doppio controllo). Con le encefaline il potenziale d'azione è molto ridotto in durata ma non in intensità. Il secondo effetto è sul neurone di proiezione in cui l'interneurone previene il potenziale d'azione nel neurone di proiezione agendo con una iperpolarizzazione. Questo sistema è attivato dall'alto e dalle fibre Aβ (tattili).

Autofacilitazione: la fibra Aδ (dolorifica) inibisce il sistema di interneuroni per facilitare il passaggio dell'informazione.

Eicosanoidi: Molecole rilasciate dalla cellula segnalante e metabolizzati dalle cellule adiacenti. Sono derivati dall'Acido Arachidonico (derivato dai fosfolipidi di membrana). L'acido

Arachidonico liberato dalla membrana deve essere processato per produrre gli eicosanoidi. La PGH sintasi genera Prostaglandine e Trombossani. La Lipoossigenasi libera invece i Leucotrieni. I leucotrieni stimolano la chemiotassi delle cellule che rispondono alle infiammazioni e la loro proliferazione. Stimolano inoltre il rilascio di citochine e granuli infiammatori. Le prostaglandine inibiscono l'aggregazione piastrinica e possono influenzare negativamente la secrezione gastrica.

Recettori canale

Trasducono il segnale:

• 2+

Permettendo l'ingresso di ioni come il Ca con capacità di legarsi ed attivare proteine

• Generando variazioni del potenziale di membrana

Meccanismi che consentono l'utilizzo della variazione del potenziale di membrana e la sua propagazione come via di trasduzione del segnale:

• Membrana impermeabile agli ioni.
• Esiste un potenziale di membrana.
• Cationi (K+, Na+, Ca2+) e anioni (Cl-) attraversano la membrana con una

Direzione ed intensità di flusso in funzione della concentrazione dello ione e del potenziale di membrana (il loro gradiente elettrochimico).

• Depolarizzazione e Iperpolarizzazioni.

Il cloro (entrante) e il potassio (uscente) sono i responsabili dell'iperpolarizzazione (inibizione). Sodio e calcio (entranti) causano la depolarizzazione (eccitazione).

Struttura 3D

In tutti i canali ci sono 4 porzioni funzionali:

• Esterna: con forma di imbuto
• Dominio gate: controlla apertura/chiusura
• Canale selettivo
• Interna: sito regolatorio di fosforilazione. Contiene anche regioni di aggancio al citoscheletro

Recettori nicotinici

Sono eteropentameri di subunità α, β, γ, δ, ε:

• Nicotinico muscolare: 2α + β + γ + δ
• Nicotinico neuronale: 3β + 2γ
• GABA : 2α + 2β + γA

Subunità: ha 4 domini intermembranali (M1,2,3,4). I domini N-terminale e C-terminale sono esterni.

Essere di tre tipologie e differiscono per cinetica di attivazione, per i meccanismi di desensitizzazione e per il catione che lasciano passare. I recettori sono AMPA, Kainato e NMDA. I più presenti sono gli AMPA e NMDA. Gli AMPA fanno passare prevalentemente sodio mentre gli NMDA prevalentemente calcio.

Struttura: ogni subunità è composta da 4 domini transmembrana di cui l'M2 determina la selettività del canale, hanno un N-terminale molto lungo. Il dominio M2 forma un'ansa e non attraversa per intero la membrana.

Apertura NMDA: il glutammato (agonista) ha bisogno della Glicina (co-agonista). Inoltre, all'interno del canale c'è Mg che blocca il canale e solo una depolarizzazione lo sblocca. I canali NMDA sono implicati nella memoria nell'ippocampo.

L'ippocampo è formato da CA1, CA2, CA3 e giro dentato. I neuroni piramidali proiettano da CA3 a CA1.

LTP: a seguito di una stimolazione tetanica (intenso rilascio di

glutammato) si ri-somministra una scaricanormale. Il potenziale di membrana che si raggiunge inquesto caso è più alto di quello raggiunto nel caso pre-tetanico. La risposta migliorata permane per lungo tempo.Il principale responsabile del LTP del neurone CA1 è ilcanale NMDA. Dopo uno stimolo intenso il neuronepresinaptico rilascia più glutammato. Sul neurone post-sinaptico ci sono più recettori in membrana e ciascunrecettore è più presente. Il recettore AMPA è il primostimolato a seguito della depolarizzazione mentre il canaleNMDA si attiva parzialmente. Solo se c'è tantoglutammato il canale NMDA si attiva completamente.Il calcio che entra attraverso NMDA si lega alle CaM che attivano le CaM-Chinasi II. Essa fosforila gli AMPApotenziandone l'azione. Inoltre, la CaM-Chinasi II stimola il posizionamento di più recettori AMPA in membrana. Si puòarrivare anche ad una sintesi di nuovi recettori AMPA e NMDA.

C'è anche la produzione di BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor) che agisce sul neurone presinaptico potenziandone il rilascio di glutammato.

Recettori per l'ATPP2X: recettori canale

P2Y: recettori a G-proteine

Struttura: trimeri con ogni subunità che porta 3 domini di cui M2 forma il canale. Hanno una permeabilità bimodale per il calcio (prima) e il sodio (poi).

L'ATP ha un ruolo nel gate spinale del controllo del dolore poiché tende a promuovere la sensazione dolorifica e attiva microglia e astroglia (legate ad attività infiammatoria del sistema nervoso).

Trasmissione dolore: i P2X3 sono sia sull'interneurone che sul neurone che proietta al cervello. L'ATP rende la pre-sinapsi più attiva e il neurone più eccitabile. I P2X si trovano anche sui neuroni GABAergici (inibitori) e servono a potenziare la sensazione di dolore.

Microglia: cellule che facilitano la trasmissione del dolore. I canali P2X stimolano la