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ESTRATTO DOCUMENTO

Se consideraimo il solo processo di Escrezione, questa è l’equazione

dFu cinetica che esprime l’accumulo di farmaco non metabolizzato nelle

K Fs

e

dt urine..

C’è però una variabile che ci è particolarmente scomoda “Fs”… A noi

K t

Fs Fs e el

0 interessa solo analizzare le urine… Non anche il sangue.. L’equazione

trovata nella pagina precedente ci permette di sostituirla.. in questo

dFu K t

K Fs e ” ovvero la DOSE

modo compare un dato che noi conosciamo “Fs

el 0

e 0

dt -

somministrata

K t

dFu K Fs e dt

el

e 0 -Kel·t

A questo punto, Integro… sono tutte costanti, tranne→ e .. dove la

-nx

variabile è il tempo “t”.. Sostanzialmente è come avere “e ” …

1 K t

Fu K Fs e t

c

cos

el 1

L’integrale è:

e 0 nx

n

e

k el n

K Fs K t

e 0

Fu e t

c

cos

el Solito trucchetto.. mi pongo a t=0 per trovare il valore della costante.. Il

k el farmaco nelle urine “Fu” è quindi uguale a 0… E l’esponenziale elevato

K Fs

e 0 t

c

0 1 cos a 0 è uguale a 1…

k el

K Fs

e 0

t

cos k el Sostituisco….

K Fs K Fs -

Raccolgo..

K t

e e

0 0

Fu e el

k k

el el

K Fs ∞

K t

e 0 e

Fu (

1 ) Ora…. Se poniamo t=∞ …cosa accade??→ Fu=Fu e exp = 0

el

k el

K Fs

e 0

Fu (

1 0 )

k el K Fs

A questo punto sostituisco nell’equazione sopra… e

e 0 Fu

k el

K t

Fu Fu e

(

1 ) ottengo:

el

K t

Fu Fu Fu e el

K t

Fu Fu Fu e el

K t

Fu Fu Fu e el Cosa acccade se passo ai logaritmi?

Fu Fu K t Fu

ln

ln( ) ln( ) Converto quindi in logaritmi decimali.. e ottengo:

el

K t

el

Fu Fu Fu

log( ) log(

l ) → è la cara vecchia equazione ottenuta nell’escrezione solo per via

2

,

3 urinaria… non cambia niente O_o

Ad ogni modo… Nei passaggi per arrivare a questa relazione abbiamo individuato una cosa molto

K Fs K

Fu

e 0 e

Fu

interessante: Se riarrangiamo l’equazione otteniamo:

k Fs k

el el

0

Î Insomma… Con i dati ottenuti dalle urine del paziente possiamo costruire il grafico della retta..

attraverso uno dei due metodi già visti (Pagina 16).

e determinare quindi la K

el Fu

F

Î Una volta ottenuta la K posso individuare la “Ke” attraverso: K k

el e el

Fs 0

Î E di conseguenza posso determinare la Km… Km = K – Ke

el Pagina | 24

.

ESEMPIO:

500 mg di un Farmaco sono stati somministrati per via endovenosa ad un povero sfigato (volontario sano) e

le quantità di farmaco escreto invariato nelle urine sono state raccolte in un intervallo di 24 h.

→ Calcola Kel, Ke e Km‼

Intervallo Quantità di 1000

Farmaco Totale ∞

di tempo Farmaco (Fu - Fu)

Accumulato (Fu)

(ore) escreto (mg)

0.5 75 75 215 100

1 55 130 160

1.5 40 170 120 10

2 30 200 90

3 40 240 50

6 40 280 10 1

12 10 290 0 0 2 4 6 8

24 0 290 0

Allora… Prima di tutto… sulla base dei dati ottenuti (In BLU).. costruiamo la nostra tabella (In Viola).

∞ - Fu) → Il grafico va in

Quindi costruiamo il grafico ponendo in ascissa il tempo e in ordinata (Fu

scala SEMILOGARITMICA!..

A questo punto si disegna (o si calcola) la retta di tendenza..

Bene…Ora possiamo seguire due metodi… Il prof si ostina a determinare il t per poi calcolare la

1/2

Kel… Io.. preferisco calcolare la pendenza :P Tanto i punti sembrano essere ben allineati (in

particolare il primo e il terzo)

a c

LogFu LogFu Log Log

215 120

o Pendenza ( 2 2

,

3324 ,

0792

) 0

, 2532

1 1

0

,

5 ,

5

o So che la K Pendenza 2

,

3 0

, 2532 2

,

3 0

,

5824 1

el ore

Bene.. sono a buon punto… Per determinare la Ke uso la formula ricavata prima:

Fu 290

2

K k 0

,

5824 0

,

3378

e el

Fs 5

500

0

La Km viene da se: Km = K – Ke =0,5824 – 0,3378 = 0,2446

el 0

,

693 0

,

693

t 1

,

1899

P.S: Fra poco ci servirà avere il t relativo a questo esercizio…mi rifiuto di calcolarlo graficamente →

1/2 1 / 2 K ,

5824

0

el

Dai.. tutto sommato è una Figataaaaaa :D

L’esempio qui sopra è riferito a una persona adulta SANA, quindi con una normale funzionalità renale ed

epatica. Il tempo di Dimezzamento è di circa 1,2 Ore.

MA… se abbiamo a che fare con un paziente con una funzionalità renale compromessa e una normale

attività epatica?? → Il paziente riuscirebbe comunque a metabolizzare il farmaco.. ci impiegherebbe solo

-

più tempo… in linea generale quindi per determinare il t si sostituisce la Km alla K

1/2 el

0

,

693 0

,

693 … Lo stesso vale al contrario nel caso fosse la funzionalità epatica a essere

t Ore

2

.

83

1 / 2 Km 0

, 2446 con la ke).

compromessa (→ si sostituisce la K el Pagina | 25

.

CINETICA DI ASSORBIMENTO DEI FARMACI:

Fino ad ora abbiamo fatto tutte le nostre considerazioni e dimostrazioni ponendo che il farmaco sia

somministrato per via endovenosa… Ad ogni modo, nella realtà odierna, l’assunzione più facile e comoda è

quella orale..

Ora, dobbiamo porci due domande:

Quanta percentuale di farmaco somministrato viene

effettivamente assorbita??

E con quale VELOCITA’ avviene questo processo??

Questi due punti sono molto importanti, in quanto se la velocità di

assorbimento è molto lenta.. o la percentuale di farmaco assorbita è

molto bassa, potrebbe non raggiungersi mai la finestra terapeutica..

Al contrario.. se il farmaco viene assorbito molto velocemente può

verificarsi l’effetto opposto, che può condurre a dei gravi effetti

collaterali nel paziente.

Il passaggio dal lume intestinale al torrente circolatorio può seguire cinetiche di primo ordine o di ordine 0

e viene valutato attraverso delle costanti cinetiche.

Se il farmaco somministrato per via orale si scioglie rapidamente nei liquidi dell’apparato

gastrointestinale, il processo di assorbimento segue in genere una cinetica del primo ordine.

Bene.. poniamo che il nostro farmaco venga assorbito per diffusione passiva (primo ordine) e che sia

eliminato molto più lentamente (almeno 5 volte) di quanto ne entri nel torrente circolatorio…

Fi Fc Fe

Ka K

el

Come possiamo descrivere in termini matematici la cinetica di assorbimento per questo farmaco??

Ʋ = Ka · Fi → “Ka” è la costante di assorbimento e “Fi” è la quantità di farmaco nel tratto

Ʋ = dFi / dt gastrointestinale..

Quindi: dFi / dt = – Ka · Fi (A)

E come varia la concentrazione di farmaco nel corpo?? Va notata una cosa… Il processo di Eliminazione non

inizia quando tutto il farmaco viene assorbito… ma avviene CONTEMPORANEAMENTE… quindi:

dFc / dt = Ka · Fi – K · Fc (B)

el

Bene.. adesso che facciamo?? → beh…Prima di tutto, dobbiamo ricordarci cosa vogliamo ottenere :P → Ci

interessa ricavare la “Ka” dai dati delle concentrazioni plasmatiche di farmaco nel paziente. Vedremo 2

metodi: Il Metodo dei Residui.. e il Metodo di Wagner-Nelson Pagina | 26

.

METODO DEI RESIDUI

dFi Risolviamo l’equazione differenziale (A):

K

Ka Fi

dt

d

dFi Ka dt

K d

Fi

Fi Ka t t

K

ln cos Solito trucchetto del t=o

t 0

Fi t

ln cos

0

o

t -

E convertiamo in forma esponenziale…

K

Fi Ka t Fi

ln ln 0 Questo è molto comodo.. perché come avevamo visto per le urine.. non ho intenzione

di stare ad analizzare anche le concentrazioni di farmaco presente nel

K

Ka

a t

Fi F

Fi e gastrointestinale… Le concentrazioni di farmaco nel sangue bastano evanzano :P

0

Quindi??? Sostituisco il valore di “Fi” nell’equazione differenziale (B) Così eliminiamo dFc

d Ka Fi K Fc

K el

la variabile Fi.. e introduciamo una costante conosciuta → Fi ovvero la dose dt

0 Ka

K a t

somministrata per via Orale :D F F

Fi Fi e

0

Bene… ora bisogna risolverla…. Fortunatamente ai fini dell’esame, non è richiesto :P dFc Ka

K a t

Ka

K Fi e K Fc

Basti sapere che si risolve attraverso la trasformazione di Laplace (O_O)… e si el

0

dt

ottiene: -

… Prendiamo per vero questo risultato… Ora.. dal nostro povero paziente

Fi Ka K t K t

Kel Ka

0

Fc e e

( ) noi non ricaveremo la quantità di farmaco nel corpo.. bensì le

K K

Ka el Concentrazioni Plasmatiche (Cp)…

Fi Ka

Fc Kel Ka t

K t K a

0 e e

( )

Vd Vd Ka K

V el Posso quindi rielaborare questa formula semplicemente dividendo per il

Fi Ka K t K a

Kel Ka t

0 volume di distribuzione (Vd).

Cp e e

( )

V

Vd Ka K el

Sostanzialmente questa equazione non è molto complessa.. si tratta solo di un gruppo di Costanti, che

-Kel · t -Ka· t

moltiplicano per la differenza tra due termini esponenziali. [e ] , mentre [e ]

rappresenta l’eliminazione

rappresenta l’assorbimento del farmaco. Se poniamo su un grafico i dati relativi al variare della

concentazione plasmatica di un farmaco (assorbito per via orale) al variare del tempo, otteniamo questo:

8

6

4

2

0 0 5 10 15 20 25 30

10 In scala

semilogaritmica

1 0 2 4 6 8 10 12 14

Pagina | 27

.

Guardando il grafico in scala semilogaritmica, notiamo che alcuni punti sembrano essere allineati su una

retta… Quei punti rappresentano il processo di sola eliminazione del farmaco U_u Quelli prima invece

derivano dal processo di eliminazione sovrapposto al processo di assorbimento…

Dunque.. Quando tutto il farmaco è stato assorbito, possiamo semplificare l’equazione ricavata prima:

Fi Ka -Ka· t

K K a t

Kel t Ka

0 e e

Cp ( ) …eliminando l’esponenziale relativo al processo di assorbimento [e ]:

V K

Vd Ka el

Fi Ka Kel

K l t

0 e

Cp .. se a questo punto passiamo ai logaritmi naturali…

V

Vd Ka K el

Fi Ka

0

Cp K

Kel t

ln ln .. e infine ai logaritmi decimali, otteniamo:

Vd Ka K el Fi Ka

Kel t

K 0

Cp

log log -

.. Che cos’è??? :D → E’ l’equzione di una Retta!

Vd Ka K

2

,

3 el

…….. .. Ok.. è appurato che è possibile ottenere la K conoscendo la

el

pendenza o individuando il tempo di dimezzamento graficamente…

Y = m x + q Maa… come determino la Ka ??

Ragioniamo… il grafico semilogaritmico lo possiamo dividere in 2 parti… K

Kel t K

Ka

a t

Cp K e K e

1) Nella prima, avvengono contemporaneamente Assorbimento ed Eliminazione: 1

Kel

K t

2) Nella seconda solo l’Eliminazione: Cp K e

2

Il RESIDUO è quello che rimane dalla sottrazione Cp – CP e rappresenta l’assorbimento ottenuto

2 1

-

valutando i dati della concentrazione plasmatica

K

Ka

a t

RESIDUO Cp Cp K e

C C Fi Ka

1 2 ..passiamo ai logaritmi... 0

K

K

siduo K Ka t

ln

ln Re V

Vd Ka K el

K

Ka t

siduo K

log Re log

lo

2

,

3

La pendenza della retta dei residui mi permette di Individuare la Ka: [Ka = -Pendenza · 2,3]

IN PRATICA?!?!?! O_O

In pratica, abbiamo somministrato 100 mg di farmaco al nostro paziente; abbiamo eseguito più prelievi, e

determinato la concentrazione plasmatica del farmaco… Quindi costruito la nostra tabella:

Intervallo di tempo Cp1 Osservata (mg) Cp2 Estrapolata Residui (Cp2-Cp1)

(ore) 0.25 2.2 10.63 8.43

+ 0.5 3.8 10.25 6.45

Eliminazione

Assorbimento 0.75 5 9.89 4.89

1 5.8 9.54 3.74

1.5 6.8 8.87 2.07

2 7.1 8.25 1.15

2.5 7.1 7.67 0.57

3 6.9 7.14 0.24

4 6.2 6.17 -0.03

Eliminazione 6 4.8 4.62 -0.18

8 3.5 3.46 -0.04

12 1.9 1.94 0.04

18 0.8 0.81 0.01

24 0.3 0.34 0.04

Pagina | 28

.

14 29

Prima |

sul Pagina

ben

disegnare

la

distinguere essere lineari. U_u

da sembrano

punti risulteranno

- affidabili

12 a

subito )

1

Cp

i

trovare ).. punti

l’eliminazione). sono

2 2

iniziamo Cp (Cp non

colonna i 1 non

(per →

sottrazione ore eliminazione

14

Residui… ottenute

,

e 0

grafico…

tabella).. 1

la ore 3

,

10 13 2

quindi

solo , 011

1

la costanti

dei di

che

del 25

3

abbiamo ,

1

della , quella

retta 2

Otteniamo ,

0

iniziale altro 026

060 delle

colonne della , e/o

, 1

0 75

fare

cui valori

,

1 residui

tratto 9258

pendenza 3

tendenza

(in ,

dobbiamo 2

due , i

0

Fase 25 contrario,

nel dei

8 ,

10

Prime linea

3

prolunghiamola Log

Seconda 5

,

la 2 ,

di 0

non serve 15

retta

le la caso

25

63

,

1 contrario

con Log

disegnarla ,

0

,

2 10

della mi

dalla In

Log

(Partiamo 25 (Kel).

ricavarla, 43 ,

0

eliminazione) nell’equazione ,

8 caso

e Log alla

3

per

fase ,

2 In

6 superiore

semilogaritmica… … Per ordine..

2

Seconda LogC

3

Residui ,

2

Ka… 2

T

2

ed LogC

“x” volte

Primo

la 1 1

T

LogC

assorbimento alla dei 2

T

calcolare

alla 5

del

Retta

relativa almeno

1 1

T

LogC

tempo cinetica

scala el

K

della solo

4 essere

tendenza →

di

su contemporaneamente Ka una

intervalli devo analogo

punti

grafico limitazioni:

→ deve

seguire

l’ultimo

ora

i

-0.145x di individuare (Ka)

nostro modo

degli ..

retta devono

:D

11.025e importanti Assorbimento

e

fineeee

valori in

il primo

la

costruiamo el

calcoliamo eliminazione

K

possiamo

2

= la

i

y sostituire il

avvengono dalla delle

calcolare

prendiamo di

però

passo cinetica

punto,

=11.025 punto

punto ed

basta ha

anche Assorbimento

cui un residui costante

allineati…

questo

questo questo a

(in

0 grafico

Cp Siamo Posso

Fase dei

0 A A A La

.. Metodo

10

100 1 Il

Piccola cosa da aggiungere sul metodo dei residui… Se noi poniamo la condizione di t=0 nell’equazione della

Fi Ka

0

Cp

retta che descrive il processo di eliminazione otteniamo: 0 V

Vd Ka K el

Ne deriva che da questa formula posso ricavare il volume di distribuzione di quel farmaco (assumendo che

Fi Ka

0

Vd

se ne sia stato assorbito il 100% della quantità somministrata) → Cp

C Ka K el

0

METODO DI WAGNER-NELSON:

Al contrario del metodo precedente, questo non richiede che l’assorbimento sia di primo ordine.. Anzi,

-

permette pure di conoscere la cinetica di assorbimento Ad ogni modo per poterlo applicare, si assume

che l’organismo si comporti come un unico compartimento omogeneo e che l’eliminazione del farmaco

segua una cinetica del Primo Ordine. ..bene.. iniziamo… :D

Se somministro un farmaco per via non parenterale, la quantità assorbita “A” è bilanciata da quella

circolante “W” e da quella Eliminata “E”.. A = W + E

Quindi, se vogliamo esprimere il variare di ognuna di queste quantità nell’unità di tempo possiamo scrivere:

dA dW dE

d d (1)

dt dt dt

d

V

W Vd Cp ← “W” è una quantità… E’ più comodo ragionare in termini di concentrazioni

plasmatiche… quindi la posso scrivere come…

dW dCp

V

Vd

(2) dt dt ↙ Per quanto riguarda l’eliminazione, abbiamo detto che deve essere di Primo Ordine.

dE Quindi in termini matematici posso esprimere la quota di farmaco eliminato come il

W

K el

dt valore di farmaco nel corpo per la costante di eliminazione…

dE

(3) K Vd Cp

el

dt …Fondo le relazioni ricavate in (2) e (3) con la (1) ottengo:

dA dCp

Vd Vd Cp

V K el

dt dt …quindi moltiplico tutto per dt…

dA Vd dCp Vd Cp dt

V K el Risolviamo l’eq differenziale integrando in un intervallo di

tempo da 0 a t…

t

t t

dA Vd dCp Vd Cp d t

d V d K C

el

0 0 0 Al tempo 0, il farmaco assorbito A = 0 :) Stesso dicasi per la

0

concentrazione plasmatica Cp …

t 0

A Vd Cp Cp Vd Cp d t

A V C K C

( )

t t el

0 0 0 Quindi semplifico… e divido tutto per “Vd”

A t

t C

Cp K C

Cp d t

t el

Vd 0 Questa rappresenta la quota di farmaco assorbito al tempo t

Se analogamente integro da 0 a ∞ ottengo:

dA Vd dCp K Vd Cp d t

d V d C

el

0 0 0

A A Vd Cp Cp K Vd Cp d t

V C C

( ) el

0 0 0

A K Vd Cp d t

C

el 0 Questa rappresenta la quantità TOTALE di farmaco

A

max K Cp

C d t assorbito…

el

vd 0 Pagina | 30

Poniamo di aver somministrato una compressa contenente 100 mg di un principio attivo a un paziente.. e di

aver ottenuto in seguito alle analisi del sangue questi dati riportati in tabella… Se li riportiamo su un grafico

in scala semilogaritmica otterremo una cosa del genere:

Tempo Cp 10

(ore) (μg/mL)

0.25 0.6

0.5 1.2

0.75 1.8 Assorbimento +

1 2.3 Eliminazione

1.5 3.4 1 Eliminazione

0 5 10 15 20 25 30

2 4.3

3 6

6 5.6

12 2.3

18 0.9 0.1

24 0.4

La linea viola rappresenta il punto oltre il quale avviene un processo di Sola Eliminazione…

Nelle due Espressioni viste prima:

t → Esprime l’area sottesa alla curva nell’intervallo da t=0 a t=t

C

Cp d t

0 → Esprime TUTTA l’area sottesa alla curva…

C

Cp d t

0

Le formule ricavate permettono quindi di determinare la quantità di farmaco assorbito passando

attraverso il calcolo delle Aree..

Bene… Se noi sottraiamo alla quantità totale di farmaco assorbito (A /Vd) le quantità assorbite negli

max

intervalli da 0 a t (A /Vd) …Otteniamo i RESIDUI (ovvero la quantità di farmaco non ancora assorbito a

t A A

livello gastrointestinale). t

max

sidui

Re vd vd

Se mettiamo su un grafico cartesiano i valori dei residui rispetto al tempo possiamo facilmente determinare

la cinetica di assorbimento… Se Ottengo:

Una Retta, significa che ho a che fare con un Assorbimento di ordine Zero..

Un’iperbole, significa che l’assorbimento potrebbe seguire una cinetica di Primo

Ordine… Per verificare che sia di primo ordine pongo i valori dei residui su una scala

semilogaritmica… Se ottengo una Retta.. Allora ho la conferma che

-

l’assorbimento segue una cinetica di primo ordine

Non dimentichiamoci lo scopo di tutto questo → Determinare la Ka

U_u … Ebbene.. basta determinare la pendenza delle rette… e usare la

solita formula: [Ka = – pendenza · 2,3]

(Il prof invece usa sempre il metodo del t … bah…)

1/2

Bene… Manca solo una piccola cosuccia :P abbiamo tanto parlato di Aree… Ma non abbiamo minimamente

accennato a come fare a calcolarle‼ O_o …E’ un po’ difficile ottenere i residui e la Ka se saltiamo questo

-

passaggio …Vediamo allora il: Pagina | 31

.

METODO TRAPEZOIDALE PER IL CALCOLO DELLE AREE:

Dunque.. abbiamo i dati ricavati dal paziente.. → Sulla base di questi possiamo costruire due grafici; uno

sulla comune carta millimetrata e l’altro in scala semilogaritmica. Quest’ultimo ci permette di individuare

facilmente il punto in cui il processo di assorbimento termina e si ha solo l’ELIMINAZIONE.

10

Prendiamo di riferimento

l’esempio precedente: al

tempo “t=6” vediamo Assorbimento +

Eliminazione

come i punti inizino a 1

essere ben allineati su una Eliminazione

0 5 10 15 20 25 30

retta..

Ora.. Passiamo al grafico 0.1

costruito su scala normale;

possiamo pensare di dividere il grafico in tante aree,

ognuna per intervallo di tempo..

ƒ La prima sarà l’area di un triangolo..

ƒ La seconda e le successive sono aree di

-

trapezi

L’area di un triangolo si determina con la formula:

[(Base · Altezza) / 2 ] →

Dove la base è l’intervallo di tempo (t1-t0) e l’altezza

è la concentrazione plasmatica al tempo t=0,25 → 0,6

L’area del trapezio si calcola con la formula

[(Somma delle Basi · Altezza) / 2 ]

→ Dove la base minore e la base maggiore sono rispettivamente Cp t=1

e Cp e l’altezza è l’intervallo di tempo (t2-t1)

t=2

Ad ogni modo, il metodo trapezoidali ha dei limiti.. come sappiamo,

la curva della cinetica di eliminazione di primo ordine tende

asintoticamente a 0… Non possiamo fare trapezi all’infinito :P

Quindi, come ricaviamo l’area sottesa alla curva da t=6 in poi?? → La matematica ci viene in aiuto…

“Cioè.. dico io.. solo nella matematica un’area infinita può assumere un valore finito.. O_o”

Allora.. qual era l’equazione cinetica che descrive il processo di eliminazione? →

dCp K Cp Basta pensare… era espressa come il variare della concentrazione plasmatica di

el

dt farmaco nell’unità di tempo… se uniamo il fatto che è una cinetica di primo

dCp K Cp dt

el ordine ↖ otteniamo← … Risolviamo facendo (in questo caso) l’integrale definito

Cp K Cp dt

C C dal tempo t=6 a infinito…

el

t t

. .

Cp Cp K Cp dt

C C ↖ E otteniamo…

t el t

.

Cp t C

Cp dt Ma…. è esattamente la nostra incognita… ovvero l’area sottesa alla

C

Cp dt

K t

. t

el curva dal punto in cui inizia il processo di eliminazione fino alla fine…. :D

Cp

C t

Area K el Pagina | 32

.

Se usiamo i dati dell’esempio di qualche pagina fa, possiamo quindi costruire una tabella con tutti i dati

-

necessari per ricavare l’area sottesa alla curva, la retta dei residui e quindi la Ka Per fortuna esiste EXCEL.

l lo 0

log 5

.

6 log 2

.

3 ,

0644

Ricaviamoci prima di tutto la K → 2

,

3 2

,

3 0

,

148

el 1

ore

6 12 6

1 A A

A

t t

max

t

C sidui

Cp K Cp d

t Re

t el Vd

V Vd Vd

V

0

t t

K Cp

C dt

C

Cp dt

Tempo (ore) Cp A / Vd Residui

t t

el 0

0

0.25 0.6 0.075 0.0111 0.6111 8.99785

0.5 1.2 0.3 0.0444 1.2444 8.36455

0.75 1.8 0.675 0.0999 1.8999 7.70905

1 2.3 1.1875 0.17575 2.47575 7.1332

1.5 3.4 2.6125 0.38665 3.78665 5.8223

2 4.3 4.5375 0.67155 4.97155 4.6374

3 6 9.6875 1.43375 7.43375 2.1752

27.0875

6 5.6 4.00895 9.60895 0

12 2.3 37.8378

18 0.9 A

24 0.4 m

max k Cp dt

el

Kel = 0.148 Vd

V 0

-

Ora che abbiamo tutti i punti, disegniamo la Retta dei Residui sul grafico

Notiamo che i punti risultano ben allineati su una retta.. questo significa che abbiamo a che fare con una

cinetica di assorbimento di ordine Zero… Se avessimo ottenuto una curva avremmo dovuto passare al

grafico su scala semilogaritmica..

8

7

6

5 Assorbimento + Eliminazione

4 Eliminazione

3 Residui

2

1

0 0 5 10 15 20 25 30

Nel grafico cartesiano, la costante di Assorbimento “Ka” è pari a “– Pendenza”.. Fortunatamente Excel

-

calcola automaticamente l’equazione della linea di tendenza → y = -2.4795x + 9.5936

ore-1

Quindi, Ka= 2,48 Pagina | 33

.

A

max Cp d t

K C

el

Ora… Altra domandona… Se volessimo sapere quanto farmaco è stato vd 0

assorbito??? →Prendiamo la formula di Wagner-Nelson che esprime Tutto il V C

A Vd K Cp d t

el

max

farmaco assorbito → 0

A C

Cl Cp

C d t

max

…Bene.. siamo pronti per passare alla… 0

BIODISPONIBILITA’

Quasi tutti i farmaci, soprattutto quelli somministrati per via orale, sono costituiti da una combinazione di

principio attivo (responsabile dell’effetto biologico) e di Eccipienti… Questi ultimi sono particolarmente

importanti in quanto sono in grado di modificare significativamente la quantità e la velocità con cui un

farmaco raggiunge il torrente circolatorio U_u

La biodisponibilità descrive la velocità e la quantità con cui un principio attivo, combinato in una particolare

formulazione farmaceutica, viene assorbito ed eliminato dall’organismo..

Gli studi di biodisponibilità si effettuano generalmente per via grafica.. e richiedono necessariamente 2 o

più formulazioni (con lo stesso principio attivo) da paragonare. Atraverso questi studi si può determinare:

9 La velocità di assorbimento del principio attivo..

9 La percentuale di principio attivo che effettivamente raggiunge la circolazione sistemica

9 E la durata della permanenza del principio attivo (nel range terapeutico) all’interno del torrente

circolatorio.

Alcuni “nuovi” parametri da introdurre per affrontare

questo argomento sono:

t → E’ il tempo di picco ovvero il tempo

max

necessario perché il farmaco, in seguito a una

somministrazione, raggiunga la massima

concentrazione..

C → da non confondere con “Cp”, rappresenta la

p

concentrazione di picco la massima concentrazione

plasmatica raggiunta in seguito a una

somministrazione

t → è il tempo di comparsa (detto anche Onset).. ovvero il tempo affinchè il principio attivo

c

raggiunga la minima concentrazione Efficace (MEC)

MEC e MTC → Sono la minima concentrazione efficace e la massima concentrazione terapeutica.

-

AUC → sta per “Area under the curve” ed è quindi l’area sottesa la curva A

max K C

Cp d t

el

vd 0

Quest’ultimo parametro è particolarmente importante.. Come abbiamo già visto, l’area

-

sottesa la curva è direttamente proporzionale alla quota di farmaco assorbita → V C

A Vd K Cp d t

el

max 0

A C

Cl C

Cp d t

Dal punto di vista pratico, se somministro a un paziente 100 mg di un farmaco per via max 0

endovenosa (prendendo nota delle concentrazioni plasmatiche nell’unità di tempo..) e

successivamente ripeto l’esperimento con 100 mg dello stesso farmaco somministrato per via orale, posso

confrontare le Due aree per stabilire quanto farmaco è stato effettivamente assorbito…

Questo tipo di comparazione permette di ricavare La BIODISPONIBILITA’ ASSOLUTA di un farmaco.

La BIODISPONIBILITA’ RELATIVA si ottiene invece paragonando le aree ottenute in seguito alla

somministrazione non parenterale di almeno due formulazioni farmaceutiche. Pagina | 34

.

In termini matematici, come si fa questo paragone?? → basta fare una

K Vd Cp d t

C stupida divisione :D

el

A 0

Formuazion

e

1 1

A K Vd Cp d t

C Trattandosi delle stesso principio attivo, K e Vd sono costanti. Quindi

Formuazion

e 2 el

el 0 2 posso semplificarli.

Cp d t

C

A 0

Formuazion

e

1 1 Se al posto dell’Area della formulazione 2 pongo L’area ottenuta da una

A Cp d t

C

Formuazion

e 2 somministrazione Intravenosa Ottengo la Biodisponibilità Assoluta.

0 2

AUC

A I valori delle aree sottese alla curva possono essere calcolati con il metodo trapezoidale già visto (pag 32)

extravasco lare

B A

. . AUC parenteral e ESEMPIO:

100 mg di un farmaco vengono somministrati per via endovenosa a un volontario sano. La Cp rilevata è

0

pari a 13 μg/mL. Sulla base dei dati riportati in tabella (relativi allo stesso farmaco somministrato per via

non parenterale) …Calcolare la Biodisponibilità Assoluta. Cp

C dt

t

Tempo 10

C

Cp dt

Cp (μg/mL)

(ore) t 8

0 0

0.25 2.2 0.275 6

0.5 3.8 1.025 4

0.75 5 2.125 2

1 5.8 3.475 0

1.5 6.8 6.625 0 5 10 15 20 25 30

2 7.1 10.1

2.5 7.1 13.65 10

3 6.9 17.15

4 6.2

6 4.8

8 3.5

12 1.9

18 0.8 1

24 0.3 56.452 0 2 4 6 8 10 12 14

Kel = 0.1577

Prima di tutto, pongo i dati su un grafico in scala semilogaritmica per individuare il momento oltre il

quale termina l’assorbimento e si ha solo l’eliminazione. lo lo

log 4

.

8 log 3

.

5

Calcolo quindi la K secondo i due metodi già visti e rivisti: K 2

,

3 0

,

1577

el 1

el ore

6 8

Calcolo attraverso il metodo trapezoidale le aree fino a t=4. Da questo punto in poi applico la solita

Cp 6

, 2 … quindi faccio la somma e ricavo l’AUC → 56,452

formula t

Area 3

39

,

31 orale

K 0

,

1577

el

Ora.. la K di quel farmaco rimane sempre la stessa… Quindi, per conoscere l’AUC relativa al

el endovena

farmaco somministrato per via endovenosa non devo fare altro che applicare la formula

Cp 13

t

Area 8

82,435

K 0

,

1577

el AUC 5

56

, 452

Infine… La Biodisponibilità Assoluta si determina con: orale

B A 100 6

68

, 48

%

. . 100

AUC 8

82

, 435

endovena

Questo vuol dire che solo il 68,48% di quel farmaco viene assorbito in seguito a una somministrazione orale con quella formulazione.

Pagina | 35

.

BIODISPONIBILITA’ DAI DATI DELLE URINE:

Per calcolare la Biodisponibilità assoluta o relativa, non occorre necessariamente prelevare campioni di

sangue dal paziente… Se il farmaco viene escreto anche per via urinaria, si può benissimo fare il rapporto

Fu extravasco lare

tra le quantità di farmaco accumulate nelle urine… B A

. . 100

Fu endovena

L’unico assunto che bisogna porre è che la frazione di farmaco che raggiunge le urine è indipendente dalla

formulazione farmaceutica.

ESEMPIO:

500 mg di un farmaco somministrato per via endovenosa è stato raccolto nelle urine in una quantità pari

all’80%.. La stessa quantità di farmaco somministrata per via orale è stata raccolta nelle urine in una

quantità pari a 280 mg. Calcolare la Biodisponibilità Assoluta del farmaco nella forma di somministrazione

orale. Fu mg

2

280

extravasco lare

L’80% di 500 mg sono → 400 mg… quindi.. B A

. . 100 100 70

7 %

Fu mg

4

400

endovena

Come abbiamo già detto, gli eccipienti sono in grado di modificare i parametri che regolano la quantità e la

velocità di assorbimento di un farmaco..

Ora.. poniamo di avere diverse formulazioni dello stesso farmaco che lascino inalterata la biodisponibilità;

come variano le curve di concentrazione plasmatica al variare della velocità di assorbimento??

ESEMPIO 1: 10

8 Formulazione

Possiamo vedere due formulazioni con uguale 1

6

biodisponibilità.. l’AUC infatti è uguale in Formulazione

entrambe le curve.. Cambia solo la velocità con cui 4 2

il farmaco raggiunge il torrente circolatorio.. 2 MEC

Se immaginiamo di porre come Concentrazione 0

minima efficace 4,5 μg/mL notiamo che solo la 0 10 20 30

“Formulazione 1” è in grado di raggiungere il range

terapeutico… Questo non vuol certo dire che un assorbimento

10 più lento non permetta di raggiungere la

8 Formulazione concentrazione terapeutica.. Semplicemente

1

6 occorrerà somministrare più farmaco. Ad esempio,

Formulazione aggiungendo “solo” 50 mg di principio attivo alla

4 2 formulazione si ottiene una curva di questo tipo..

2 MEC Una formulazione del genere è particolarmente

0 0 10 20 30 indicata quando l’interesse principale è aumentare

il tempo di permanenza del farmaco all’interno del

torrente circolatorio.. ovviamente però l’onset (la latenza dell’effetto “t ” o tempo di comparsa :P) sarà

c

maggiore… La formulazione 1 è invece apprezzata in quei casi in cui si voule avere un effetto immediato per

un “relativamente breve” periodo di tempo.. Pagina | 36

.

ESEMPIO 2:

Cos’altro dire?? → La concentrazione di Picco “C ” è direttamente proporzionale alla Dose somministrata.

p

16

14

12 Formulazione 1

10 Formulazione 2

8 Formulazione 3

6

4 MEC

2

0 0 5 10 15 20 25 30

Questo grafico rappresenta le curve relative allo stesso farmaco somministrato in dosi differenti:;

rispettivamente 100, 150 e 200 mg… Notiamo che la Concentrazione di picco, l’AUC e la durata dell’effetto

aumentano proporzionalmente all’aumentare della dose..

-

” → Si assume infatti che la Costante di assorbimento

Ciò che rimane COSTANTE è il tempo di picco “t

max

e di Eliminazione non dipendano dalla quantità di principio attivo assunto U_u

ESEMPIO 3:

E cosa accade se invece giochiamo sulla velocità di assorbimento del farmaco? Mantenendo costante la

dose??

10

9

8

7 Formulazione 1

6 Formulazione 2

5

4 Formulazione 3

3 MEC

2

1

0 0 5 10 15 20 25 30

Come si poteva immaginare, l’onset diminuisce all’aumentare della velocità di assorbimento del farmaco..

Quello che forse poteva non sembrare così immediato è il fatto che la durata dell’effetto rimane invariata :)

ESEMPIO 4: 8

7

Esempio del ca^^o.. :P Ma del resto.. è una 6

domanda che potrebbe porre all’esame: → E’ 5

possibile che dosi equivalenti di farmaco, in 4

diverse formulazioni, producano valori differenti

di AUC?? → ovviamente sì… Formulazioni diverse 3

possono produrre frazioni di farmaco assorbito 2

diverse U_u 1

0 0 10 20 30

Pagina | 37

.

BIOEQUIVALENZA

Affrontiamo ora il concetto di di due formulazioni farmaceutiche… Argomento

-

abbastanza importante per quanto riguarda i farmaci generici

Si definiscono come bioequivalenti quelle forme farmaceutiche che non differiscono in modo significativo

per velocità ed entità di assorbimento del principio attivo quando vengono somministrate in condizioni

sperimentali simili..

Ci sono due categorie di formulazioni farmaceutiche confrontabili tra di loro:

Quelle che contengono la stessa quantità di principio attivo nella stessa forma chimica.. (ma non

necesariamente gli stessi eccipienti)

E quelle che contengono lo stesso principio attivo (o suo precursore → profarmaco) ma non

necessariamente nella stessa forma chimica, quantità o con gli stessi eccipienti..

Quali parametri devono sostanzialmente rimanere invariati??

9 l’Area sottesa alla curva → AUC

9 La concentrazione di picco → C p

9 E Il tempo necessario a raggiungere quest’ultima → t max

Ad ogni modo sono permesse fluttuazioni del ±20% dovute alla normale variabilità biologica. Infatti.. la

stessa formulazione, somministrata a persone differenti, o in tempi differenti, produce in genere curve di

biodisponibilità differenti entro questo range.

10

8 Farmaco "di marca"

6 Generico 1

4 Generico 2

2 MEC

0 0 5 10 15 20 25 30

Ad esempio.. qui possiamo vedere la curva di biodisponibilità di un farmaco di marca “In azzurro”… e le

curve relative a due generici bioequivalenti all’originale… A questo punto sorge una domanda… I due

farmaci generici… sono Bioequivalenti tra di loro?? → In questo caso qui…. no…

Come eseguire uno studio di bioequivalenza??

Si selezionano da 12 a 24 individui (in genere maschi adulti e sani) con età compresa tra 18 e 40

anni, simili in altezza e peso.

Si somministra quindi ad ognuno di essi entrambe le fomulazioni (ovviamente in tempi differenti) in

condizioni di digiuno. La formulazione da somministrare per prima viene scelta a caso per ogni

paziente.

Una volta somministrato i primo preparato si eseguono le classiche analisi del sangue per ricavare

le curve concentrazione/tempo. Quando tutto il farmaco è stato eliminato dall’organismo, si può

procedere con la seconda formulazione.

A questo punto vengono raccolti tutti i dati ottenuti dai pazienti e attraverso opportuni programmi

, t e AUC per individuare eventuali significative

statistici si analizzano tutti i valori ottenuti di C p max

differenze.

Va considerato che ogni individuo può rispondere in maniera diversa.. Per questo motivo si

somministra a ogni paziente entrambe le formulazioni.. In questo modo ogni individuo diventa la

-

base di riferimento di se stesso Pagina | 38

.

SOMMINISTRAZIONI RIPETUTE NEL TEMPO:

I farmaci sono raramente sviluppati per fornire un effetto intenso e duraturo nel tempo a seguito di un solo

dosaggio. Occorre quindi saper individuare il corretto dosaggio multiplo per mantenere le fluttuazioni della

concentrazione plasmatica di farmaco all’interno della finestra terapeutica.

Se i parametri farmacocinetici del farmaco sono noti, il regime di dosaggio può essere individuato

abbastanza facilmente..

Primo assunto da fare: Tutte le somministrazioni successive alla prima, vengono effettuate quando il

farmaco non è ancora stato eliminato dall’organismo… (→è ovvio, in quanto non si vuole scendere al di sotto della finestra terapeutica.

-)…

Bene.. Per ora partiamo considerando somministrazioni ripetute per via Endovenosa (più easy

Immaginiamo di somministrare una certa quantità di farmaco, e di rilevare al tempo 0 una concentrazione

10

plasmatica “ Cp ”… Questa concentrazione tenderà a diminuire con una cinetica del primo ordine.. Dopo

-

un certo intervallo di tempo “t”, la concentrazione rimasta sarà pari a..?

dCp K Cp

el

dt

d

dCp K d t

el

Cp Soliti passaggi visti un centinaio di volte…

K

Cp t t

ln cos

el 0

t t Cp

0 cos ln 0

K

Cp t Cp

ln ln

el

Cp K t

ln

Cp

ln

e e el

0 A questo punto facciamo una seconda somministrazione.. e

t K t

0

Cp Cp

C e el

1 20

raggiungiamo la concentrazione Cp ..

0 0 0 K t

Cp Cp Cp e

C C el

2 1 1 -Kel·t

0 0 0 Da questo punto in poi, per semplificare, “e ” lo chiameremo

Cp Cp Cp R

C C

2 1 1 “R”..

t 0

Cp Cp R

C Se faccio passare un altro intervallo di tempo “t”.. quanto

2 2

t 0 0 varrà la concentrazione plasmatica?

2

Cp Cp R Cp R

C C

2 1 1 Non siamo ancora stufi?? Facciamo un’altra

0 0 0 0 2

Cp Cp Cp R Cp R

C C C somministrazione… arriviamo a una concentrazione

3 1 1 1 30

Cp ..

t 0

Cp Cp R

C

3 3

t 0 0 0

2 3

Cp Cp R Cp R Cp R

C C C e dopo un certo lasso di tempo “t”..

3 1 1 1 arriveremo a:

Ok.. seriamente.. Sono Stufo! :P In linea

0

0 0 0 n

3 1

2

S Cp Cp R Cp R Cp R Cp R

C C C C C

( ) .... generale possiamo scrivere che dopo ogni

1

1

1 1 1 0

0

0 0 n

3

2 nuova somministrazione (S) e alla fine di

E Cp

C R C

Cp R Cp

C R C

Cp R

( ) .... 1

1

1 1 ogni intervallo (E) abbiamo:

n

Ad ogni modo, “R” è un valore SEMPRE inferiore a 1…di conseguenza, “R ”, tenderà a decrescere

all’aumentare di “n”… A un certo punto quindi i termini con valori di potenza elevati diventeranno

n0 nt

” e “Cp ”

trascurabili, in quanto non incideranno più significativamente nel cambiare “Cp Pagina | 39

.

Ecco spiegato per quale motivo, in seguito a somministrazioni ripetute, le fluttuazioni della

concentrazione plasmatica di farmaco tenderanno a raggiungere un plateau invece di continuare a

-

crescere

30 MTC

25

20

15

10 MEC

5

0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

Quindi.. se sono noti…

9 L’intervallo di dosaggio (t)

9 )

La Costante di Eliminazione (K

el

9 0

E la Concentrazione plasmatica al t=0 (Cp )

…Siamo in grado di calcolare la concentrazione Massima e minima delle Fluttuazioni quando raggiungono

il plateau (T=∞)

0

C

Cp

C max R

1 0

C

Cp R

C min R

1 K t

R e el

ESEMPIO:

Un farmaco presenta un tempo di dimezzamento di 4 ore… In seguito alla somministrazione di 100 mg per

via endovena si è rilevata una concentrazione plasmatica pari a 10 μg/mL. Calcolare Cmax e Cmin di Plateau

se lo stesso dosaggio viene ripetuto ogni 6 ore.

0

, 693 0

,

693

K 0

,

173

el t 4

1 / 2 0

Cp 10

C 15

,

5

max 0 ,

173 6

R e

1 1

0 0 ,

173 6

Cp R e

C 10

C 5

,

5

min 0 ,

173 6

R e

1 1

K t

R e el -

Quanto tempo ci vuole per raggiungere il Plateau?? → Circa 5 Tempi di Emivita Ovvero il tempo

necessario affinché la prima dose sia stata completamente eliminata dall’organismo.. Questo lasso di

tempo quindi NON è influenzato dalla Dose, ma solo dal Tempo di Dimezzamento U_u Pagina | 40

.

Risulta evidente quindi che se abbiamo a che fare con farmaci il cui tempo di dimezzamento è molto

elevato, possono essere necessari GIORNI per ottenere delle fluttuazioni pressochè costanti…

Questo problema può essere risolto somministrando una Dose di Carico che permetta di raggiungere

immediatamente una condizione di plateau… Si prosegue quindi somministrando il farmaco ogni “tot”

-

tempo per mantenere queste condizioni, fino alla fine della terapia

ESEMPIO:

Un Farmaco presenta una finestra terapeutica molto ristretta, compresa tra 10 e 35 μg/mL. Al di sopra della

concentrazione massima possono verificarsi seri danni all’apparato uditivo :-/

0

Se somministrato per Endovena in dosi di 7.5 mg/Kg, si rileva un valore di Cp pari a 25 μg/mL e un t di 3

1/2

ore. t t R . 5

0

1 / 2

→ Come Valutare un buon regime di dosaggio per questo Farmaco?? 0 0

C

Cp Cp 0

C Cp

2

max R

1 1 0

. 5

Se noi poniamo t= t , “R” diventa pari a 0,5. In queste condizioni → →

1/2 0 0

Cp R Cp

C C 0

.

5 0

C Cp

C

min R

1 1 0

. 5

Per le somministrazioni effettuate ogni tempo di dimezzamento, la dose di

carico deve essere il doppio della dose di mantenimento.. ) sarà pari alla

Bene.. se la nostra Concentrazione plasmatica iniziale è pari a 25 μg/mL, dopo 3 ore (t 1/2

metà → 12,5 μg/mL.

Quindi, la dose di mantenimento è: 3.75 mg/kg ogni 3 Ore.

E se il nostro paziente ha problemi renali?? → Non posso usare la stessa dose di mantenimento U_u

La kanamicina viene solitamente somministrata (per questioni di sicurezza) ogni 3 tempi di dimezzamento

in dosi da 7.5 mg/kg. Per un paziente sano, il t è di 4 Ore… Per il nostro paziente con problemi renali il t

1/2 1/2

è valutato 18 ore…

Invece di somministrare il farmaco ogni 3*18 → 54 Ore.. possiamo eseguire somministrazioni ogni 12 Ore

(come per un paziente sano).. ma aggiustando la Dose…

Se somministriamo 7.5 mg/kg, dopo 12 ore quanto ne sarà rimasto??

0 0

.

693 .

693

K 0

.

039

el t 18 Prima di tutto, calcoliamo la costante di Eliminazione… è semplice, in

1 / 2

t Kel t

0 0

. 039 1

12

D D e e

7

.

5 4

.

72 quanto abbiamo il t U_u

1/2

Bene… Abbiamo trovato quanto ne è rimasto… Quindi → quanto ne devo somministrare dopo 12 ore per

ritornare alle condizioni iniziali? → (7.5 – 4.72) = 2.8 mg/kg

Quindi… La dose di carico corrisponde a 7.5 mg/kg , la dose di mantenimento a 2.8 mg/kg da somministrare

-

ogni 12 Ore d

dQ

Q K

Come avevamo già detto tempo fa, prima di parlare della biodisponibilità, possiamo el dt

esprimere la quantità di farmaco eliminata nell’unità di tempo come → C

Q Cp Vd d

dQ

Ad ogni modo, la quantità di farmaco circolante “Q” può essere espressa come ↗ quindi… Cp Vd K el dt

Ma come sappiamo Un volume di distribuzione di un farmaco moltiplicato per la sua

costante di eliminazione rappesenta il volume di sangue ripulito del farmaco nell’unità di dQ

d

Cp Cl

tempo… è la CLEARANCE … quindi: dt

Pagina | 41

.

La Concentrazione plasmatica “Cp” moltiplicata per la Clearance “Cl” mi dice quanto farmaco è stato

eliminato al tempo “t”… Se noi facciamo una somma di tutti i valori ricavati dall’analisi del sangue del

paziente, otteniamo la Quantità Totale di Farmaco Eliminato “E”..

Come esprimiamo matematicamente questa somma?? → con un bell’integrale :P

E Cp Cl dt

0 La “Cl” è una costante.. quindi la porto fuori dall’integrale..

E Cl Cp dt Ma l’integrale da 0 a ∞ della concentrazione plasmatica di farmaco corrisponde

0

E Cl AUC all’area sottesa la curva (AUC) :D

Possiamo quindi individuare facilmente la quantità di farmaco eliminato in un certo

t 2

T

Qel Cl Cp dt lasso di tempo “T” → t , t

1 2

t 1

Poco fa abbiamo inoltre appurato che una volta

superata la fase di accumulo del nostro farmaco si

raggiunge un plateau e le fluttuazioni della

concentrazione plasmatica sono costanti → ciò

significa che la quantità di Farmaco Eliminata dal

paziente è UGUALE alla singola Dose somministrata

Graficamente lo possiamo rappresentare così →

La concentrazione plasmatica Media all’Equilibrio

” rappresenta la concentrazione media tra i

“<Cp>

eq

Massimi e i Minimi delle fluttuazioni.

Come posso fare per determinare l’area sottesa la

curva? → Nell’intervallo di tempo “T” preso in considerazione in questo grafico, possiamo notare che i due

triangolini in Rosa, separati dalla <Cp> , hanno pressochè la stessa area…

eq

Possiamo quindi ottenere molto semplicemente l’area sottesa alla curva calcolando l’area del Rettangolo

avente per Altezza la Concentrazione plasmatica media “<Cp> ” ..e per base l’intervallo di tempo “T”..

eq

ƒ TUTTO QUESTO… A che CA^^O SERVE?!

→ Mi permette di calcolare molto facilmente la DOSE da somministrare al paziente, per mantenere le

-

fluttuazioni di farmaco all’interno della finestra terapeutica

t 2

Q Dose Cl Cp dt

D C C

el t 1

C

Dose Cl AREA

sottesa alla curva

Area t Cp

t

( 2 1

) eq

Dose C

Cl T Cp

( )

eq

Quali ulteriori considerazioni posso fare??

Sappiamo che la [ Cl = Vd · Kel ] e sappiamo anche che la [ Kel = 0.693 / t ]

1/2

-

Sostituiamo Pagina | 42

.

C

D Cl T Cp

( )

eq

0 . 693

V

D Vd T Cp eq

t

1 / 2 t

Se noi somministriamo il farmaco ogni x·t , il fattore rappresenta il numero

1 / 2

1/2

t

D T

1 / 2

Cp 1 . 443

eq di somministrazioni effettuate in un intervallo di tempo definito.. Se il farmaco

Vd T viene somministrato a ogni emivita, quel fattore è pari a 1.

Questa relazione ci mostra che la Concentrazione plasmatica media all’equilibrio è

1.44 volte la Dose somministrata durante un’emivita divisa per il Vd..

t

Inoltre… all’aumentare della frequenza delle somministrazioni “ ”.. AUMENTA

1 / 2

T

la Concentrazione plasmatica media all’equilibrio…

ESEMPIO:

Si vuole somministrare ad un paziente di 70 kg un antiaritmico (Lidocaina) per via endovenosa in modo da

raggiungere una concentrazione plasmatica all’equilibrio di 4 μg/mL. Sappiamo che:

Il Vd è pari a 1.1 L/Kg → Nel nostro caso quindi 77 L

Il t è di 1.8 ore

1/2

L’intervallo tra una somministrazione e la successiva “T” è un’ora.

Se non ci ricordiamo la formula, basta partire dall’inizio :P

D Cl AUC

C 0 . 693

D Vd T Cp

V ( )

eq

t

1 / 2

0 .

693

D L

77 (

1 4 )

7 ora g mL

/

1

. 8 ore Per raggiungere la <Cp> saranno necessarie 9 Ore (←1.8 · 5)

D 118

1 eq

mg

E se volessimo somministrare il farmaco ogni 2 Ore?

→ Easy… Se guardiamo la formula vediamo che basta Raddoppiare la dose… U_u (T = 2)… Idem se vogliamo

somministrare il farmaco ogni 3 Ore…

Ma questo va bene per il paziente??

→ No… Sforiamo la finestra terapeutica… :-/ Pur mantenendo fissa la concentrazione media all’equilibrio,

otteniamo delle fluttuazioni molto ampie U_u

ALTRO ESEMPIO:

Un paziente sta assumendo da oltre un mese un glicoside cardioattivo (digossina) → 2 compresse da 0.2 mg

al giorno. Quale sarà la sua concentrazione plasmatica? … Sappiamo che:

Il Vd è 7 L/Kg (nel nostro caso → 490 L)

Il t è 1.7 giorni

1/2

La biodisponibilità Assoluta è pari al 75%

Il paziente è alto 1 metro e 85 e ha un Indice di massa corporea pari a 20.5 :P (→ pesa 70 kg)

Applico sempre la stessa formula… Devo però tenere conto della Biodisponibilità Assoluta “B.A.” U_u

Pagina | 43

.

0

. 693

D B A Vd T Cp

V

( . .) ( )

eq

t

1 / 2 t

D B A

( . .) 1 / 2

Cp 1

. 443

eq Vd T

0

. 2 0

. 75 1

. 7

mg giorni

Cp 1 1

.

04

. 443 g L

/

eq L

490 0

. 5 giorni

Dopo quanti giorni ottengo la <Cp> ? Circa 9 Giorni… (←1.7 · 5)

eq

FLUTTUAZIONI ATTORNO ALLA CONCENTRAZIONE DI EQUILIBRIO:

Bene.. abbiamo trovato la formula per individuare la dose di farmaco da somministrare per mantenere la

Concentrazione plasmatica all’equilibrio… Negli esempi fatti fino ad ora, l’intervallo di tempo tra una

somministrazione e la successiva era già fornito..

Ad ogni modo abbiamo visto che variando questo parametro, cambia l’ampiezza delle fluttuazioni…

Ora.. poniamo di NON conoscere “T”… e di voler progettare un protocollo terapeutico in cui le fluttuazioni

non si discostano oltre una certa percentuale dalla concentrazione media all’equilibrio :D ..Come facciamo?

Se poniamo che una Fluttuazione non deve superare un valore massimo “P” .. possiamo dire che:

P

100 All’aumentare di P, aumenta il divario tra C e C

max min

C C

min max 100 ← Sappiamo inoltre che la concentrazione plasmatica di un farmaco dopo

t K t

0

Cp Cp e

C el un intervallo di tempo t dalla somministrazione è pari a...

1 ← Quindi, all’equilibrio, possiamo scrivere… (da notare che “T” è

K T

C C e el

min max maiuscolo.. e rappresenta l’Intervallo di tempo tra le due somministrazioni)

P

100 -.. -

Unisco le due relazioni quindi semplifico C e passo ai Logaritmi

K T

C C e el max

max max

100

P

100 K T

e

ln ln

l el

100 P

100 …Esplicito la K

K T

ln el

el

100 -

P

100 0 . 693 …E infine estrapolo “T”

T

ln t

100 1 / 2

t

P

100 1 / 2

T ln 100 0 . 693

P

100 CHE FIGATAAA :D

T t

1

, 44 ln 1 / 2

100 Da notare che L’intervallo di somministrazione dipende SOLO dal t 1/2

ESEMPIO:

Poniamo di voler limitare al 20% le fluttuazioni di un farmaco il cui t è di 6 Ore… P

100

1/2 T t

1

, 44 ln 1 / 2

100

Calcolare il corretto intervallo di tempo “T” tra una somministrazione e la 2

100 20

successiva.. → → → T 1

, 44 ln 6 Ore

100

In linea generale, per ottenere fluttuazioni non superiori al 20% l’intervallo di T 1 .

93

Ore

somministrazione del farmaco deve essere al max 1/3 della sua emivita.. Se l’intervallo di

allora le fluttuazioni sono del 50%...

Somministrazione è Uguale a t 1/2 Pagina | 44

.

Come ricavare Cmax e Cmin partendo dalla concentrazione plasmatica all’equilibrio??

9 Sapendo che la <Cp > è a mezza P

100

eq C C

min max

via tra Cmin e Cmax.. 100

9 E Sapendo che … ↗ P

100 / 2

Cp C

Allora possiamo scrivere → max

eq 100

100

C Cp

Riarrangiando otteniamo la C max

max eq P

100 / 2 P

100 100

..e sostituendo nella prima, otteniamo la C Cp

min eq P

100 / 2 100

C …-

min

Posso ricavare informazioni sulle Fluttuazioni conoscendo la Concentrazione plasmatica all’equilibrio, il

e l’intervallo tra le somministrazioni?? → Ovviamente Sì… :P

t

1/2 P

100

C C

min max 100

K T

C C e el

min max P

100 K T

C C e el

max max

100

P

100 K T

e el

100 K T

P e

1 1

100 100 el

0

. 693 T

t 1 / 2

P e

100

1 (

1 )

ESEMPIO:

Un protocollo terapeutico prevede la somministrazione di 200 μg di Digossina ogni 12 Ore.. Sapendo che:

Il Vd = 490 L

Il t è 1.7 giorni

1/2

E la Biodisponibilità assoluta è pari al 75%

e C

Calcola la percentuale di Fluttuazione “P”, C

max min

0

.

693 0

. 693

T 0

. 5

t 1 / 2 1

. 7

P e e

100 (

1 ) 100 (

1 ) 18

.

44

%

1 1 1

0 .

2 0

.

75 1 .

7

t

D B A

( . .) mg giorni

1 / 2

Cp .

04

.

443 .

443

1 1 1 g L

/

eq Vd T L

490 0

. 5 giorni

100 100

C Cp .

04 1

. 14

1

max eq P

100 / 2 100 9

. 22

P

100 100 100 18

.

22

1

C Cp 1

.

65 0

.

93

min eq P

100 / 2 100 100 Pagina | 45

.

Bene.. ora poniamo che le concentrazioni di C e C non ci vadano bene… Riduciamo le fluttuazioni al

min max

10%... → Ogni quanto somministrare la dose di mantenimanto?

P

100

T t

,

1 44 ln 1 / 2

100

100 10

1

T 1

, 44 ln 41 6

.

2 ore

100

Ad ogni modo, cambiando l’intervallo tra una somministrazione e la successiva, cambia la concentrazione

plasmatica all’equilibrio… e questo è ancora peggio… Occorre quindi aggiustare la dose…

0

.

2 0

.

75 1

.

7

t

D B A

( . .) mg giorni

1 / 2

Mantenendo i 200 μg avremmo una <Cp> 1

.

443 1

.

443 2

.

08

eq g L

/

Vd T L

490 0

.

25 giorni

Per aggiustare la dose basta fare una stupida proporzione :P

→ 200 μg : 12 Ore = X μg : 6 Ore → X = 100 μg = 0.1 mg 0

.

1 0

.

75 1

.

7

t

D B A

( . .) mg giorni

1 / 2

Cp 1

.

443 1

.

443 1

.

04

Andando a sostituire otteniamo infatti : g L

/

eq Vd T L

490 0

.

25 giorni

Per farmaci che richiedono un assorbimento (quindi

somministrati per via diversa da quella endovenosa) le

curve di concentrazione plasmatica sono più smussate.. <Cp>

Concentrazione eq

La velocità con cui la concentrazione aumenta nel

sangue è minore e i picchi sono meno prominenti..

Ad ogni modo, La concentrazione plasmatica media

-

all’equilibrio rimane pressochè uguale in tutti i casi

Per questo motivo quando facciamo i calcoli, passando da

un modello in cui la somministrazione è endovenosa ad un

modello in cui la somministrazione avviene per via orale, Tempo

dobbiamo semplicemente tenere conto della Biodisponibilità assoluta.

Come ultima osservazione, possiamo dire che le somministrazioni per via orale permettono di lavorare più

facilmente con farmaci la cui finestra terapeutica è piuttosto ristretta :D

DOSE DI ACCUMULO o DOSE DI CARICO:

Come abbiamo già detto, il raggiungimento della fase di plateau richiede circa 5 tempi di emivita… → Per i

farmaci il cui tempo di dimezzamento è molto elevato, possono essere quindi necessarie anche settimane

prima di raggiungere questa situazione..

Si può ovviare a questo problema somministrando una dose di carico o dose di accumulo “D ”.

acc

” per il volume di distribuzione di quel

Per calcolarla basta moltiplicare la Concentrazione efficace “C eff

farmaco.. D C Vd

Acc Eff

In caso di protocolli terapeutici già pronti, possiamo calcolare la Dose di accumulo in funzione della dose di

-

mantenimento

….Come…??? Pagina | 46

.

Tanto per non imparare le formule a memoria… :P Ricordiamoci… come esprimere

la quantità di farmaco presente nell’organismo nell’unità di tempo??

dQ Q K el

dt C

Q Cp Vd Ma: (Vd * Kel) è la Clearance!... Sostituisco…

dQ C

Cp Vd K el

dt Risolvo questo differenziale… → La somma istante per istante della quantità di

dQ C

Cp Cl farmaco presente nel torrente circolatorio dall’inizio alla fine del processo è la

dt Quantità TOTALE di farmaco Eliminato “E”…

dQ Cp Cl dt

d C Il che vuol dire che rappresenta la quantità Totale di Farmaco Assorbito “A”…

0 0

C C

E Cl Cp dt In caso di somministrazioni ripetute, la quantità di farmaco eliminata nell’intervallo

0 T

di tempo tra una somministrazione e la successiva E corrisponde alla DOSE di

T T

A D

E Dose T …

Mantenimento D

T

T C C

D Cl Cp dt Come avevamo visto a pagina 42, l’integrale della concentrazione plasmatica

0 nell’intervallo di tempo “T” può essere calcolata facilmente moltiplicando la

T

D Cl AUC

C Concentrazione plasmatica all’equilibrio per “T”…

Cl Vd K

V el

T

AUC Cp T ← Quindi…

eq

T V

D Vd K Cp T

el eq

0 . 693

T V

D Vd Cp T

eq

t

1 / 2

Cp C Se ora poniamo la condizione che la Concentrazione plasmatica

eff

eq all’equilibrio è uguale alla Concentrazione efficace… otteniamo:

0 . 693

T V

D Vd C T

eff

t

1 / 2 Ma C * Vd danno la Dose di Accumulo “D ”…

eff Acc

Vd C D

eff Acc Estrapoliamo quest’ultima..

0 . 693

T

D D T

Acc

t

1 / 2 …E finalmente Otteniamo la nostra formulina magica :D

T t

t

D T

1 / 2 1 / 2

D D

1 . 443

Acc T

T

0 . 693

ESEMPIO:

La digitossina ha un’emivita di 7 Giorni e va somministrata in dosi da 0.1 mg al giorno. Calcolare la Dose di

accumulo. 7

t giorni

T 1 / 2

D D

.

443 .

443 0

.

1 .

01

1 1 1

Acc mg mg

T 1

giorno Pagina | 47

.

CORREZIONE DEL PROTOCOLLO TERAPEUTICO:

Non sempre può essere applicato un normale regime terapeutico.. in particolar modo quando:

L’età del paziente è lontana da quella media della popolazione che usa il farmaco..

Il paziente presenta molteplici patologie e/o assume contemporaneamente altri farmaci..

Noi prenderemo in considerazione solo variazioni del dosaggio:

9 in funzione dell’età

9 o in caso di patologie a carico dei reni..

ETA’

La Creatinina è una molecola che deriva dalla degradazione della creatina fosfato a livello dei muscoli, ed è

prodotta a una velocità costante, che dipende in genere dalla massa muscolare… La Creatinina si trova in

forma libera nei tessuti e nel sangue e viene escreta quasi esclusivamente per via renale. Per questo motivo

la Clearance della creatinina è indicativa della velocità di filtrazione glomerulare..

Nel corso della vita, la clearance della creatinina non è costante; parte bassa alla nascita, per poi crescere

rapidamente nei primi mesi di vita.. dopo 1 anno, la clearance diminuisce progressivamente con

l’aumentare dell’età..

Nei protocolli terapeutici ci si riferisce generalmente a un maschio adulto sui 55 anni di 70 Kg.. In un altro

adulto la clearance della creatinina può essere estrapolata attraverso la formula:

peso

Cl Età

E

[

140 ]

Cr mL

( / min) 70

Ad ogni modo, nei bambini variare il dosaggio in funzione del peso è spesso inaccurato.. La gittata cardiaca,

il flusso renale ed epatico e la velocità di filtrazione glomerulare sono maggiormente correlati alla superficie

corporea..

Per calcolare la Superficie Corporea “BSA” (Body Surface Area) si usa la seguente formula:

0

.

4 0

.

7 3

BSA peso altezza 7

.

18 10

kg cm B

BSA

La dose da somministrare al bambino si ottiene dalla formula: D D

bambino adulto

1

.

73

ESEMPIO: 0

.

4 0

.

7 3

BSA peso altezza

p 7

.

18 10

kg cm

Un farmaco per adulti prevede la somministrazione di 250 mg di 0

.

4 0

.

7 3

peso altezza

p 7

.

18 10

kg cm

D D

principio attivo al giorno.. Per un bambino alto 100 cm e di 27 kg di bambino adulto

1

.

73

peso quale sarà il più appropriato dosaggio?? 0

.

4 0

.

7 3

2

27 100 7

.

18 10

kg cm 9

250 97

.

40 mg

1

.

73

FUNZIONALITA’ RENALE

Valutare la Clearance Renale di un farmaco è molto importante.. in particolar modo per tutti quei farmaci

escreti maggiormente per questa via, o nel caso i pazienti presentassero patologie a carico dei reni o in

generale un riduzione della loro funzionalità..

Quando i reni lavorano “male”, aumenta l’emivita del farmaco nel torrente circolatorio… Di conseguenza, in

seguito a somministrazioni ripetute si può verificare il superamento della massima concentrazione

terapeutica e la relativa comparsa di più o meno gravi effetti collaterali… Pagina | 48

.

Soprattutto, quando la finestra terapeutica di un certo farmaco è particolarmente ristretta, gli

aggiustamenti della dose si rendono assolutamente necessari..

Esiste una formula che permette di individuare facilmente e velocemente la Clearance della Creatinina

“Cl ” nel paziente.. conoscendo Peso, Età e Creatininemia La

(la concentrazione plasmatica di Creatinina).

cr

velocità con cui la creatinina viene prodotta è in relazione alla massa muscolare.. Per questo motivo esiste

una leggera differenza tra la formula per L’Uomo e quella per la Donna :P

Peso Età

E

(

140 )

Kg

UOMO: Cl cr creatinine

mia

72

7 [ ] mg mL

/ 100

Peso Età

E

(

140 )

Kg

DONNA: Cl cr creatinine

mia

8

85 [ ] mg mL

/ 100

Come aggiustare la dose?? → Si riduce di un valore percentuale pari a quello di riduzione della Clearance

Totale.

ESEMPIO (1):

Un farmaco presenta in un individuo normale i seguenti valori di Clearance:

Cl = 100 mL/min

r

Cl = 80 mL/min

m

→ Cl = 180 mL/min

Tot

In un paziente con Cl ridotta del 50% di quando dovrà essere ridotta la dose?

cr

In queste condizioni, la Cl del farmaco è ridotta del 50% → 50 mL/min… La clearance “metabolica” rimane

r

risulta quindi 130 mL/min

invariata… La Cl tot paziente

Cl

C

180 mL/min : 100% = 130 mL/min : X% → X = 72.22% → tot

Variazione

Cl normale

Cl

C tot

paziente

C

Cl tot

D D → D = D · 0.7222

paziente std

paziente s dard

tan

normale

C

Cl tot

ESEMPIO (2):

La concentrazione Efficace del farmaco Diisopiramide (un antiaritmico) è 4 mg/L. Si vuole sviluppare un

protocollo terapeutico per un paziente di 40 anni/70 kg con creatininemia normale (1 mg/100 mL). Il

farmaco presenta:

T = 6 Ore

1/2

Vd = 0.6 L/Kg → 42 L

Calcolare la Dose giornaliera da somministrare al paziente U_u

D Cl AUC

C

D Vd K Cp T

V el eq

0

. 693

D Vd Cp T

V eq

t

1 / 2

0

. 693

D 42

4 4 24 466

4

Die L mg L ore mg

/

6 ore Pagina | 49

.

Questo farmaco è eliminato per il 55% attraverso i reni.. Poniamo che ora al paziente insorga

un’insufficienza renale con creatininemia salita a 2 mg/100mL.. Quale sarà la dose da somministrare al

paziente??

Ragioniamo: Cl = 55% Cl = 45%

R M

Per poter aggiustare la Dose, dobbiamo innanzitutto confrontare la Clearance della Creatinina in

condizioni Normali e in condizioni patologiche:

Peso Età

E

(

140 ) 70 (

140 40

)

7 4

Kg Kg

Condizioni Normali: 97

9 .

22 mL / min

creatinine

mia

72 [ ] 72 [

1

]

mg mL mg mL

/ 100 / 100

Peso Età

E

(

140 ) 70 (

140 40

)

7 4

Kg Kg

Condizioni Patologiche: 4

48

.

61

mL / min

creatinine

mia

72 [ ] 72 [ 2

]

mg mL mg mL

/ 100 / 100

97.22 : 100% = 48.61 : X% → X = 50% → La funzionalità renale è ridotta del 50%‼

Il contributo renale nell’eliminazione del farmaco non sarà più 55% .. ma → 55% · 0.5 = 27.5%

La %Cl sarà quindi 72.5% … Questo significa che devo ridurre del (100-72.5=) 27.5% la Dose.

tot

D D

Dose Cl

% 466

4 0

.

725 3

338

paziente std tot mg giorno mg giorno

/ /

Tutto questo può essere risolto con un’unica formula (per chi ha buona memoria O_o)

pato ica

log

Cl

C Farmaco Farmaco

cr Cl Cl

( ) )

(

nale Metabolica

Re

normale

Cl cr

D D

paziente std Farmaco

Cl totale

48

. 61

4 mL / min (

55

%) ( 45

%)

97

. 22

9 mL / min

D 466

4 338

3

paziente mg giorno mg giorno

/ /

100

% 0

.

693

In quest’ultimo esempio abbiamo Calcolato la DOSE GIORNALIERA → … a

D Vd

V Cp 24

Die ore

eq

t

1 / 2

seconda dei dati forniti, la possiamo calcolare anche in questo modo… (la clearance

D C

Cl Cp 24

Die ore

eq

)…

comprende infatti i valori del Vd, Kel, e t 1/2

Se ci interessa somministrare il farmaco per via ORALE occorre inoltre tenere conto della Biodisponibilità

C

Cl Cp 24 ore

Assoluta.. e apportare eventualmente un aumento della dose: eq

D Die B A

. . T

Definendo “T” come l’intervallo tra una somministrazione e la successiva… La Dose di mantenimento “D ”

D T

corrisponde a: T Die

D 24

Come stabilire l’intervallo più opportuno tra le somministrazioni “T” ??

→ Dipende semplicemente dall’entità delle fluttuazioni che vogliamo ottenere… e la scelta è direttamente

correlata all’ampiezza della finestra terapeutica.. Se l’Indice Terapeutico è Elevato, possiamo permetterci il

lusso di ampie fluttuazioni… Se al contrario è particolarmente ristretto, occorre limitarle al 10-20%... Le

formule le abbiamo già viste tempo fa.. ad ogni modo possiamo semplificarci la vita considerando che per

avere fluttuazioni del:

50% → T = t 20% → T = 1/3 t 10% → T = 1/7 t

1/2 1/2 1/2

- Pagina | 50

Bene… abbiamo finito il PRIMO Plico :P (Il peggio è passato ) . SECONDO

ASSORBIMENTO DEI FARMACI PER VIA ORALE

Adesso ci occuperemo di tutti i fenomeni che intervengono nell’assorbimento dei farmaci quando questi

vengono somministrati per via Orale. Le variabili che entrano in gioco sono svariate: PLICO

Chimico-Fisiche

Fisiologiche

Relative al design della formulazione farmaceutica.

VARIABILI CHIMICO-FISICHE

Ragioniamo.. Un farmaco, per essere assorbito si deve trovare in soluzione, nel lume gastrointestinale… La

lipofilia e l’idrofilia sono quindi caratteristiche importanti da valutare… Iniziamo quindi con:

ƒ Coefficiente di Ripartizione Olio-Acqua:

Farmaci NON ELETTROLITICI

Per i , la permeabilità per le membrane cellulari, aumenta all’aumentare

del coefficiente di ripartizione olio acqua… (Ricordiamolo…maggiore è il coefficiente di ripartizione, maggiore è la

quantità di farmaco che si ripartisce nella fase oleosa rispetto a quella acquosa).

Questo ad eccezione di:

9 ..Alcuni particolari farmaci molto ramificati che riescono a penetrare più difficilmente le membrane

rispetto a quanto ci si potrebbe aspettare… Questo tipo di farmaci infatti interagiscono con le

catene dei fosfolipidi di membrana alterandone la configurazione e aumentando notevolemente la

resistenza al loro passaggio :-/

9 ..E delle piccole molecole polari.. Questo è dovuto alla presenza di “pori” nelle

membrane cellulari..

Per quanto riguarda i FARMACI ELETTROLITICI, si tratta in genere di Acidi o Basi deboli. Il

grado di ionizzazione del farmaco dipende strettamente dalla sua pKa e dal pH del distretto

in cui si trova..

Secondo l’ipotesi del pH Partizione, la velocità di penetrazione del farmaco attraverso le

membrane biologiche è direttamente proporzionale alla percentuale di farmaco nella

forma NON IONIZZATA.. → La forma non ionizzata ha infatti un coefficiente di ripartizione

olio acqua maggiore U_u - +

Prendiamo l’equilibrio di dissociazione di un Acido in Acqua: [HA] + H O [A ] + [H O ]

2 3

[ ] [ ]

A H O La Costante che regola la deprotonazione del farmaco è la Ka..

3

Ka [ ]

HA A

log log log

Ka H O

3 HA A

log log log

Ka H O

3 HA

A

log

pKa pH HA

A

log

pH pKa HA Pagina | 51

.

BH OH

[ ] ]

[

Kb Un discorso analogo può essere fatto con una base debole:

B

[ ] BH ]

[ + -

[B] + H O [BH ] + [OH ]

Kb OH

l ] lo

log log[ log 2

B

[ ]

BH ]

[

Kb OH

lo lo ] lo

log log[ log B

[ ] Quindi, secondo l’ipotesi del pH partizione:

BH ]

[

p

pKb pOH lo

log B

[ ] Un farmaco di natura Acida sarà presente nella forma indissociata a pH

Acidi… Quindi sarà assorbito a livello dello stomaco..

p p

pKb pKa pKw Un farmaco di natura Basica sarà maggiormente presente in forma

Kw H OH

[ ] ]

[ indissociata a pH Basici… e quindi sarà assorbito a livello intestinale.

Kw H OH

lo lo ] lo ]

log log[ log[

p p

pKw pH pOH Proviamo a fare qualche calcolo…

pOH pKw pH

p p L’Acido Salicilico ha una pKa di 3. Quale sarà la percentuale di farmaco

non Ionizzato ai valori di pH: 4, 5 e 8?

BH

[ ] A ]

[

pKw pKa pKw pH

p p p log

lo p

pH pKa l

log

B

[ ] HA

[ ]

Per determinare il valore del rapporto tra la forma

BH

[ ] A

[ ]

pKa pH

p p log

lo N log

l

dissociata e quella indissociata a un determinato

B

[ ] HA

[ ]

valore di pH applico l’equazione di Henderson-

BH

[ ] A

[ ]

N

Hasselbach…

pKa pH

p log

l 10

B

[ ] HA

[ ] HA

[ ]

Per ottenere a questo punto il valore in percentuale % 100

farmaco A HA

]

[ ] [

non ionizzato

.

basta applicare questa relazione… HA HA

[ ] [ ] 100

A HA HA HA

[ ] ] [ ]

[ ] [

Divido tutto per [HA] 1 100

e ottengo… A

[ ] 1

HA

[ ]

Quindi….

pH 4: pH 5: pH 8:

A

[ ] A

[ ]

A

[ ] 5 log

3 l 2

4 log

3 l 1 8 log

3 l 5

HA HA

[ ] [ ] HA

[ ]

A

A [ ]

[ ] A

[ ]

1 5

2

10

1 1

10

10 100

1 1

HA

[ ] HA

[ ]

HA

[ ] 1

1 1

% 100 9

.

1

% % 100 0 . 0 %

% 100 1

% farmaco

farmaco farmaco 5

1 1

10 1

10 1

100

1 1 non ionizzato

.

non ionizzato

. non ionizzato

. ← Ora… vediamo invece cosa

Percentuale di Assorbimento

Farmaco pKa otteniamo SPERIMENTALMENTE… I

pH 4 pH 5 pH 7 pH 8 dati nella tabella rappresentano la

Acido 5-nitrosalicilico 2.3 40 27 < 2 < 2 Percentuale di Assorbimento di

Acidi Acido salicilico 3 64 35 30 10 alcuni farmaci, nell’intestino di ratto,

Acido acetilsalicilico 3.5 41 27 -- -- in funzione del pH.

Acido Benzoico 4.2 62 36 35 5

Anilina 4.6 40 48 58 61 I valori sperimentali ottenuti

Basici Aminopirina 5 21 35 48 52 mostrano una percentuale di

p-Toluidina 5.3 30 42 65 64 assorbimento ben superiore a quella

Chinina 8.4 9 11 41 54 che poteva essere prevista

Pagina | 52

.

matematicamente.. soprattutto per quanto riguarda i valori di pH più alti (7-8)…

Uhmmm… Dunque.. che cosa ci sfugge?? O_o

→ Come prima cosa, si è ipotizzato che il pH locale sulla superficie della mucosa differisca da quello del

lume intestinale.. La superficie della membrana cellulare intestinale è infatti ricca di gruppi carichi -

negativamente che attirano ioni idronio, contribuendo ad abbassare il pH a un valore stimato di 5.3

Questo ad ogni modo non è sufficiente a

1 Acido Salicilico (pKa = 3)

30

% 100

A

[ ] spiegare la discrepanza tra i valori teorici e quelli pH 4 5 7 8

1

HA

[ ] ottenuti sperimentalmente.. Basti guardare i dati % indissociata 9.1 1 0.01 0

A 1

[ ] 100 relativi all’acido salicilico… % assorbita 64 35 30 10

1 2

.

33

HA

[ ] 30 ↖ Per ottenere Matematicamente una percentuale di forma indissociata del 30%, la

A ]

[

pH pKa lo

log HA

[ ] superficie della mucosa intestinale dovrebbe avere un pH di 3.37…

3 lo

log 2

.

33 3

.

37 Quale altra considerazione possiamo fare??

→ Dobbiamo ricordarci, che il processo di ionizzazione è un EQUILIBRIO… Mano a mano che la forma

indissociata viene assorbita, l’equilibrio si sposta dalla forma ionica verso la forma non ionica :D Ed è per

questo che la percentuale di forma indissociata calcolata è nettamente inferiore rispetto a quella

effettivamente assorbita.. Costanti cinetiche di assorbimento

Ora…invece di considerare la percentuale di Farmaco Stomaco Intestino

Farmaco assorbita, guardiamo come cambia la pH 3 pH 6 pH 6

costante di assorbimento al variare del pH e Acido salicilico 0.015 0.0053 0.085

Acidi

del distretto → Barbital 0.0029 0.0026 0.037

Sulfetidolo 0.004 0.0023 0.022

Cosa notiamo?? Procloroperazina 0.002 0.0062 0.03

Basici Aloperidolo 0.0028 0.0041 0.028

Beh.. Andando a considerare soltanto le Aminopirina 0.002 0.0046 0.022

costanti cinetiche dello stomaco l’ipotesi del pH

partizione è perfettamente rispettata… I farmaci debolmente acidi vengono assorbiti meglio a pH acidi al

contrario dei farmaci di natura basica che sono meglio assorbiti a più alti valori di pH…

Se ora andiamo a vedere i valori delle costanti di assorbimento a livello intestinale, notiamo che a parità di

pH, sia i farmaci acidi che quelli basici sono meglio assorbiti a livello intestinale… Come mai?? → Questo

perché la superficie di assorbimento intestinale è estremamente più ampia di quella gastrica :P

-

Che dire quindi… L’ipotesi pH partizione non è completamente da buttare… E’ utile per la previsione

dell’andamento generale dell’assorbimento dei farmaci… da un punto di vista “qualitativo”.. Il limite

principale è l’assumere che solamente i farmaci Ionizzati possano essere assorbiti U_u

Alcuni altri elementi che annientano dal punto di vista “quantitativo” l’ipotesi del pH Partizione sono:

9 L’elevata variabilità del pH negli esseri umani.. In particolar modo nello stomaco... questa

variabilità influenza la velocità con cui i farmaci si solubilizzano per raggiungere la condizione

necessaria all’attraversamento delle membrane biologiche. Nell’intestino la variabilità è minore.. ci

sono poi i rari casi in cui il duodeno ha un pH leggermente acido a causa dell’iper secrezione acida a

livello dello stomaco.

9 Eventuali patologie che compromettono il mantenimento del pH acido sullo strato superficiale

delle mucose intestinali… Nei soggetti celiaci ad esempio questo valore di pH è prossimo alla

neutralità.. ne consegue un minore assorbimento dei farmaci acidi e di tutte le vitamine e

antiossidanti con questa natura → Es: Acido Folico (vit. B9) Pagina | 53

.

9 E ovviamente, le particolari caratteristiche del farmaco (es: scarsa solubilità) :P Alcuni farmaci non

sono solubili alle condizioni di pH del tratto gastrointestinale.. per aumentare la loro solubilità

spesso si introduce un sistema tampone nella formulazione farmaceutica, il quale permette la

formazione di un microintorno di pH in gardo di aumentare la solubilizzazione del farmaco..

9 Gli Strati statici.. O_o …Questi non sono altro che un sottilissimo strato di acqua adiacente a tutte

le membrane biologiche… Le molecole del farmaco, prima di raggiungere lo strato fosfolipidico

devono diffondere attraverso gli strati statici…

o L’espressione che descrive il flusso di farmaco “J” attraverso lo strato stazionario è molto

D

simile alla legge di Fick che abbiamo già visto: … Dove “D” è il coefficiente

J C C

( )

1 2

di diffusione, “δ” è lo spessore dello strato stazionario; “C ” è la concentrazione di

1

” quella nello strato stazionario.

farmaco nel lume intestinale e “C 2

o L’espressione che descrive a questo punto il flusso attraverso la membrana lipidica è:

.. dove “Pc” è il coefficiente di permeabilità della membrana per “QUEL”

J C Pc

2

farmaco… → All’aumentare di questo fattore, aumenta proporzionalmente la

velocità del flusso attraverso la membrana… Perhaps one of you

gentlemen would

Per i farmaci con elevato coefficiente di permeabilità il processo limitante mind telling me just

what it is outside the

la cinetica di assorbimento è in genere la dissoluzione e/o la diffusione window that you find

so attractive...?

attraverso lo strato stazionario..

9 Infine… L’Accoppiamento Ionico… I derivati di ammonio

quaternari presentano una carica positiva in qualsiasi intervallo di

pH… ad ogni modo sono facilmente assorbiti per diffusione

passiva O_o Questo può essere spiegato solo ipotizzando che

questi farmaci interagiscano fortemente con altri ioni, formando

delle specie neutre con elevata lipofilia.. (Ad esempio: le Amine

quaternarie possono accoppiarsi ad acidi deboli.. oppure solfati

alchilici possono formare coppie ioniche con basi deboli)..

In alcuni casi, la formazione del complesso “neutro” non è nemmeno

dovuta all’effettiva attrazione elettrostatica dei due ioni, ma alla

formazione di “clatrati”.. i due ioni (generalmente con caratteristiche

molto idrofobiche” si associano permettendo il massimo grado di

libertà delle molecole di acqua circostanti.. → Non è altro che

-

“L’effetto Idrofobico”

L’accoppiamento Ionico è un fenomeno particolarmente importante, in quanto

permette di aumentare il coefficiente di ripartizione di specie che da sole non

riuscirebbero a penetrare le membrane…

Questo.. e tutti gli altri fattori visti fino ad ora complicano enormemente l’applicazione

quantitativa dell’ipotesi di pH-partizione U_u

…Passiamo ora alle…. Pagina | 54

.

VARIABILI FISIOLOGICHE

Le variabili fisiologiche possono influenzare notevolmente due fasi importanti:

La Dissoluzione del Farmaco nei fluidi gastrointestinali

E l’Assorbimento del farmaco una volta disciolto..

SECREZIONE DI SOSTANZE

Al primo posto abbiamo la di natura acida o basica a livello di stomaco e

intestino… il pH dei fluidi gastrointestinali è estremamente variabile…

I fluidi gastrici sono fortemente acidi.. con un pH che varia tra 1–3.5 Durante il giorno, il pH dello stomaco

fluttua in risposta al cibo (o ad altri fattori come lo stress, la fame, l’assunzione di bevande gassate ecc..). Il

pH in genere CRESCE in presenza di cibo.. e decresce nelle ore successive (1–5).

I fluidi intestinali presentano un cambiamento drastico dei valori di pH.. Le secrezioni del pancreas

contengono alte concentrazioni di bicarbonato che tampona e neutralizza l’eccesso di acidità dei succhi

gastrici provenienti dallo stomaco.. Questo serve essenzialmente per:

9 proteggere la mucosa intestinale

9 prevenire l’inattivazione degli enzimi pancreatici

9 -

e impedire la precipitazione dei Sali biliari poco solubili a bassi pH

A livello del Duodeno il pH sale fino a 8.0

IN CHE MODO IL pH INFLUENZA L’ASSORBIMENTO DEI FARMACI??

Influenza la solubilità degli elettroliti deboli di natura acida o basica: I farmaci acidi si solubilizzano

meglio in soluzioni alcaline.. quelli basici in soluzioni acide… Come abbiamo già detto, la

Dissoluzione è un Prerequisito necessario all’assorbimento dei farmaci.

Influenza la velocità di disintegrazione delle formulazioni farmaceutiche: Queste infatti possono

contenere delle sostanze, chiamate disintegranti, sensibili a particolari valori di pH che facilitano la

dissoluzione del principio attivo.

Influenza la stabilità chimica dei farmaci: Alcuni farmaci vengono rapidamente degradati in

determinate condizioni di pH.. La velocità di degradazione è direttamente proporzionale alla

concentrazione di farmaco in soluzione.. Per ridurre questo fenomeno spesso si agisce ritardando la

dissoluzione del principio attivo nel fluido responsabile della degradazione… Ad esempio,

l’eritromicina è particolarmente instabile a valori di pH inferiori a 5.5 → sono state quindi disegnate

opportune preparazioni farmaceutiche che non si dissolvono nei succhi gastrici bloccando di

conseguenza la degradazione del principio attivo.

Influenza la Velocità di assorbimento dei farmaci: Lo abbiamo già visto nell’ipotesi del pH -

partizione…→ Farmaci acidi sono meglio assorbiti a pH bassi.. Farmaci Basici a valori di pH Alti

Oltre al pH, l’ assorbimento dei farmaci è influenzato dalle sostanze presenti nei fluidi gastrointestinali

come: I Sali Biliari: hanno proprietà tensiattive, in grado di formare micelle globulari… Permettono quindi

di aumentare la solubilità di farmaci debolmente solubili in ambiente acquoso→ Es: griseofulvina..

-

(→è opportuno assumerla in concomitanza di pasti relativamente grassi, per stimolare la secrezione degli acidi biliari )

Gli Enzimi idrolitici: che possono degradare alcuni farmaci rimuovendo alcuni gruppi funzionali… Ad

esempio la pancreatina e la tripsina sono in grado di deacetilare compsoti N– acetilati.. Le esterasi

del muco sono in grado di idrolizzare i legami Esterei… Questo fattore è stato ad esempio sfruttato

nello sviluppo di preparazioni farmaceutiche a rilascio controllato.. costituite da esteri del farmaco..

Pagina | 55

.

La Mucina: è un polisaccaride viscoso che protegge l’epitelio intestinale ed è in grado di legare

aspecificamente svariati farmaci, riducendone l’assorbimento :-/ Insieme agli strati statici, anche la

mucina si comporta come una barriera in cui il farmaco deve diffondere prima di raggiungere la

membrana intestinale.

LA VELOCITA’ DI SVUOTAMENTO GASTRICO … Questo parametro è

Al secondo posto, troviamo

altrettanto importante in quanto:

Se un farmaco si scioglie e viene assorbito velocemente a livello intestinale, uno svuotamento

gastrico lento costituisce il processo limitante nella cinetica di assorbimento del farmaco.. e di

conseguenza va direttamente a incidere sulla Latenza dell’effetto “Onset”, sul tempo di picco e

sulla biodisponibilità…

Alcuni farmaci possono degradarsi nei fluidi gastrici con una velocità proporzionale alla loro

concentrazione che dipende dal volume dei contenuti gastrici.. Altri farmaci (profarmaci)

richiedono necessariamente un pH acido per attivarsi… come ad esempio l’Omeprazolo (che

neanche farlo apposta.. è un Antiacido :D )

Alcuni farmaci possono invece solubilizzarsi più facilmente nei fluidi gastrici.. e questo influenza

notevolmente il loro successivo assorbimento a livello intestinale…

La velocità di svuotamento gastrico può essere valutata attraverso tecniche

di imaging che prevedono sostanzialmente l’ingestione di cibi contenenti:

™ un Isotopo radioattivo (come Tecnezio o Renio).. Si esegue l’analisi

a scansione dello stomaco per la stima dei volumi residui nel tempo..

™ ” →

O una sostanza radio-opaca come il Solfato di Bario “BaSO 4

(Immagine qui affianco).. Occorre fotografare lo stomaco per via

radiografica in tempi diversi e si misura l’area della radiografia..

Altri parametri necessari per poter quantificare lo svuotamento gastrico sono il tempo di svuotamento (il

tempo necessario affinchè lo stomaco si svuoti totalmente del contenuto iniziale) e il semivita di

svuotamento (il tempo necessario per lo svuotamento di metà del contenuto gastrico iniziale).

I fattori che influenzano la velocità di svuotamento gastrico sono una MAREA O_o … → Guardateli tutti

nella tabella alla pagina successiva :P

Non è facile quindi valutare in modo accurato la Cinetica di Svuotamento gastrico :-/ Possiamo ad ogni

modo fare delle approssimazioni:

Possiamo considerarla una cinetica del Primo ordine → E costruire quindi un grafico in scala

semilogaritmica con il tempo in ascissa e il logaritmo del volume residuo nello stomaco in ordinata..

In genere sia all’inizio che alla fine del processo non si avrà un andamento rettilineo…

Alternativamente, si pone su un grafico cartesiano la radice quadrata del volume residuo rispetto al

tempo.. Otterremo un andamento pressochè lineare.. Pagina | 56

.

Fattore: Effetto sullo svuotamento gastrico:

Inizialmente la velocità di svuotamento gastrico è direttamente

Volume proporzionale al volume iniziale… Dopo questo periodo iniziale la

velocità di svuotamento è inversamente proporzionale al volume

All'aumentare della loro concentrazione e della lunghezza delle

Acidi grassi catene carboniose DIMINUISCE la velocità di svuotamento

Riducono la velocità di svuotamento gastrico.. Gli insaturi sono

Trigliceridi più efficienti di quelli saturi..

La riduzione della velocità di svuotamento è direttamente

Cibo Carboidrati proporzionale alla loro concentrazione (effetto dovuto alla

di pressione osmotica)

Aminoacidi

Tipo La velocità di svuotamento dipende dalla concentrazione di Sali e

Pressione Osmotica composti non elettroliti.. Cresce a basse concentrazioni e

Diminuisce ad Alte concentrazioni.

Soluzioni, o sospensioni di piccole particelle, si svuotano più

Stato fisico dei rapidamente di pezzi di materiale che devono essere ridotti di

contenuti gastrici dimensione.

Riducono la velocità di svuotamento gastrico.. La riduzione è

Acidi direttamente proporzionale alla concentrazione e al peso

chimiche:

Sostanze molecolare dell'acido.

Aumentano la velocità di svuotamento gastrico alla

Basi (NaHCO3) concentrazione dell'1%.. A concentrazioni superiori (5%) la

velocità di svuotamento diminuisce.

Antiacidi

Farmaci Anticolinergici Riduzione della velocità di svuotamento gastrico

Narcotici

metoclopramide Aumento della velocità di svuotamento gastrico.

etanolo Riduzione della velocità di svuotamento gastrico

Se il paziente giace sulla parte sinistra del corpo la velocità

Posizione del corpo Diminuisce O_O

La velocità di svuotamento diminuisce al diminuire della viscosità

Viscosità (bah… O_o")

Stati aggressivi e di stress aumentano la contrazione dello

Stati emotivi stomaco diminuendo quindi la velocità di svuotamento gastrico..

Stati depressivi inducono invece l'effetto contrario..

Sali biliari Riducono la velocità di svuotamento gastrico.

Diabete mellito

Malattie Ulcera peptica La velocità di svuotamento gastrico Diminuisce

ipotiroidismo

Ulcera duodenale La velocità di svuotamento gastrico Aumenta

Ipertiroidismo

Esercizio fisico L'attività fisica vigorosa riduce la velocità di svuotamento gastrico

Temperatura dei La velocità è ridotta all'aumentare della temperatura dei fluidi

Fluidi ingeriti…

Obesità Lo svuotamento gastrico dei solidi è ridotto.. Pagina | 57

.

IN CHE MODO LO SVUOTAMENTO GASTRICO INFLUENZA L’ASSORBIMENTO DEI FARMACI??

Prima di tutto.. dipende dal tipo di Farmaci / Formulazioni farmaceutiche :P -

Sui farmaci che solubilizzano facilmente nei fluidi gastrointestinali non ha quasi alcun effetto

Per quanto riguarda le forme farmaceutiche solide, lo svuotamento gastrico, va preso

maggiormente in considerazione U_u

Prendiamo ad esempio quelle formulazioni farmaceutiche rivestite da un polimero gastroresistente (che

permette il rilascio del suo contenuto solo a livello dell’intestino)… Ogni ritardo dello svuotamento gastrico

di queste formulazioni incide direttamente sulla latenza dell’effetto farmacologico…

Risulta quindi evidente che queste formulazioni possono incontrare seri ostacoli nel produrre i giusti effetti

farmacologici se ingerite durante (o subito dopo) un pasto abbondante → che comporti una notevole

diminuzione della velocità di svuotamento gastrico… :-/

Soprattutto se il farmaco viene somministrato frequentemente.. C’è il rischio che la prima dose non

abbandoni lo stomaco prima della somministrazione successiva… Arriverebbero contemporaneamente

nell’intestino 2 dosi di farmaco che potrebbero portare a un picco della concentrazione plasmatica ben al di

sopra della Massima concentrazione Efficace.

E’ MEGLIO ASSUMERE I FARMACI A STOMACO PIENO O A STOMACO VUOTO??

In linea generale i farmaci andrebbero assunti a stomaco VUOTO, con un Bicchiere d’Acqua in modo da

ottimizzare i processi di dissoluzione e assorbimento. Questo vale in particolar modo per tutti quei farmaci

che:

9 Sono instabili nel tratto gastrointestinale (come penicillina ed eritromicina)

9 Presentano un rivestimento gastroprotettivo

9 Vengono assorbiti nella parte più bassa dell’intestino..

Ovviamente ci sono delle eccezioni:

8 I farmaci particolarmente irritanti per il tratto gastrointestinale andrebbero assunti durante o dopo

un piccolo pasto (Povero di Grassi)

8 Oppure tutti quei composti il cui assorbimento aumenta in presenza di determinati componenti dei

cibi (Es: Griseofulvina )

→ I cibi grassi favoriscono la secrezione di Sali biliari che ne aumentano l’assorbimento

Per molti farmaci è stata riscontrata:

Una relazione DIRETTA tra velocità di svuotamento gastrico e massima concentrazione plasmatica

E una relazione INVERSA tra velocità di svuotamento gastrico e il tempo necessario a raggiungere

→“T ”

la C max max

Ad ogni modo.. Occorre valutare caso per caso…. Queste relazioni sono valide per tutti quei farmaci che si

disciolgono rapidamente nei fluidi gastrointestinali e vengono assorbiti facilmente..

Nel caso in cui la permanenza del farmaco a livello gastrico favorisse la disgregazione della formulazione e

la solubilizzazione del farmaco.. una velocità di svuotamento gastrico minore si tradurrebbe in un

abbassamento della C e una riduzione della biodisponibilità..

max ...Vediamo ora degli esempi di curve delle

concentrazioni plasmatiche di alcuni farmaci rispetto al tempo…

Pagina | 58

.

O

CEFRADINA:

(μg/mL) H

H S

NH

H N

2

Questo grafico rappresenta la curva di concentrazione plasmatica rispetto al tempo della N CH

Plasmatica 3

O

Cefradina (una cefalosporina) in seguito a una somministrazione per via orale… O

H

O

In “Viola” → a Stomaco Vuoto… In “Blu” a Stomaco Pieno..

Concentrazione Cosa possiamo notare??

Beh.. prima di tutto, vediamo che per il farmaco somministrato durante il pasto, la C è

max

ridotta e che l’onset è shiftato verso destra… Ad ogni modo, l’AUC è la stessa…

Possiamo concludere che:

Tempo (ore)

9 Il farmaco si solubilizza velocemente nei succhi gastrici e quindi il processo limitante è la velocità

di svuotamento gastrico..

9 Inoltre, Se l’AUC è uguale significa che la biodisponibilità è invariata… → E’ plausibile quindi

sostenere che il farmaco non venga degradato dalle sostanze contenute nei succhi gastrointestinali

O

H C CH

(μg/mL) ERITROMICINA: 3 3 H C

3

OH OH

H C CH

3 H

O N CH

3 3

OH

Il grafico rappresenta le curve di concentrazione plasmatica rispetto al H C

3

Plasmatica O O

tempo dell’Eritromicina (un macrolide) in seguito a diverse O

CH

3

somministrazioni per via Orale: O O CH

3

CH

3

In “Viola” → A stomaco vuoto; O

Concentrazione O

in “Azzurro” → a stomaco Pieno; H C

3 CH

CH 3

3

in “Arancione” → Pasto ricco di Grassi; OH

in “Giallo” → Pasto a base di Carboidrati;

in “Magenta” → pasto ricco di Proteine.

…Cosa notiamo??

Tempo (ore)

9 La C è nettamente maggiore in una somministrazione a Stomaco Vuoto..

max

9 L’area delle curve diminuisce al diminuire della velocità di svuotamento gastrico..

9 Inoltre, il tempo per raggiungere la C rimane pressochè invariato…

max

Possiamo quindi Supporre che:

¾ La dissoluzione del farmaco sia molto rapida e che all’aumentare del tempo di permanenza nello

/

stomaco, aumenti la degradazione del Farmaco!

¾ non cambia, possiamo escludere che la velocità

Dato che il tempo necessario a raggiungere la C max

di svuotamento gastrico costituisca il fattore limitante del processo di assorbimento U_u

Qual è quindi il fattore limitante??? → Elementare Watson! :P Se non è la dissoluzione… e non è lo

svuotamento gastrico.. sarà necessariamente l’attraversamento delle membrane biologiche :D Pagina | 59

.

(%dose)

NITROFURANTOINA:

Questo grafico rappresenta le curve di accumulo di nitrofurantoina non urine

metabolizzata nelle urine. nelle

La curva “Viola” si riferisce all’assunzione di Farmaco a Stomaco Vuoto.. Accumulo

Quella “Blu” → a Stomaco Pieno.

Quando si raggiunge il plateau significa che tutto il farmaco è stato eliminato

dall’organismo… Minore è l’altezza del plateau, minore è la percentuale di

farmaco assorbita (e quindi eliminata)… Tempo (ore)

In conclusione… A stomaco vuoto la percentuale di farmaco assorbito è nettamente minore… Questo ci dice

i di

che la formulazione farmaceutica richiede una maggiore permanenza a nello stomaco per dissolversi nei

-

succhi gastrici.. → La Dissoluzione rappresenta quindi il fattore limitante

TRANSITO INTESTINALE

Al terzo posto nella classifica delle variabili fisiologiche abbiamo il …

In linea generale, se un farmaco è stabile nei fluidi intestinali e non forma derivati insolubili in ambiente

acquoso, possiamo dire che tanto maggiore è la sua permanenza nell’intestino, tanto maggiore sarà la

percentuale di farmaco assorbita U_u

E’ MEGLIO ASSUMERE I FARMACI A STOMACO PIENO O A STOMACO VUOTO??

In generale sarebbe meglio assumere il farmaco lontano dai pasti, in quanto:

9 Si evitano problemi riguardanti lo svuotamento gastrico :P

9 Si riduce la potenziale interazione tra le molecole di farmaco e i componenti del cibo, dove questi

materiali sono in contatto intimo per lungo tempo..

9 La presenza del cibo contribuisce inoltre ad aumentare la viscosità all’interno del lume

intestinale… diminuendo la velocità di diffusione del farmaco :-/

FLUSSO SANGUIGNO

Al quarto posto (per ordine e per importanza) troviamo il …

Il tratto intestinale è estremamente perfuso dal torrente circolatorio; questo permette un efficiente

assorbimento del farmaco (e di tutte le sostanze necessarie all’organismo)… Il torrente circolatorio si

comporta come un lavandino: Una volta che il farmaco è stato assorbito, viene rapidamente distribuito in

-

tutto l’organismo → di fatto, non vi è un accumulo di farmaco nella zona di assorbimento → e quindi, il

passaggio di farmaco è unidirezionale...

L’unico fattore negativo è dovuto al fatto che tutte le vene reflue del tratto gastrointestinale (ad eccezione

del retto) sono tributarie della Vena porta… ciò significa che il primo organo incontrato dal farmaco prima

della sua distribuzione in tutto l’organismo è uno dei principali deputati alla sua eliminazione >_>

A parte questo, le proprietà del flusso sanguigno raramente influenzano l’assorbimento dei farmaci.

Ovviamente ci sono le solite eccezioni: Se un farmaco viene assorbito per trasporto attivo, la velocità di

assorbimento dipende essenzialmente dal numero di trasportatori attivi… La cui attività dipende

strettamente dalle riserve energetiche cellulari… In condizioni di limitata perfusione sanguigna del tratto

gastrointestinale, diminuisce l’apporto energetico alle cellule.. e di conseguenza la velocità di

assorbimento del farmaco si RIDUCE U_U Pagina | 60

.

Bene… Abbiamo detto tutti i motivi per i quali è generalmente meglio evitare di assumere i farmaci in

-

concomitanza dei pasti… Vediamo ora alcuni Esempi pratici

ACIDO PARA-AMINO BENZOICO:

Una volta assorbito, viene metabolizzato per acetilazione da una via enzimatica saturabile… Quindi, quanto

maggiore è la comparsa del farmaco nel torrente circolatorio tanto minore sarà il grado di acetilazione. Al

contrario.. tanto più lento è l’assorbimento del farmaco.. tanto maggiore sarà il grado di acetilazione U_u

-

Per questo è consigliabile assumerlo lontano dai pasti

L-DOPA:

La L-Dopa viene assorbita attraverso un sistema di trasporto attivo… In presenza di aminoacidi derivati dalla

degradazione delle proteine, si assiste a una riduzione della velocità di assorbimento in quanto vi è una

competizione per lo stesso trasportatore… :-/

TETRACICLINE: L’assorbimento di questi antibiotici è compromesso

(μg/mL) dalla presenza di Sali di calcio, immessi

(μg/mL) nell’organismo ad esempio attraverso

Demeclociclina 1 1 prodotti caseari, e da altri cationi come

Tetracicline

2 Ferro, Magnesio e Alluminio… Si

pensa che questi ioni

contribuiscano a formare

3 2

4 dei complessi

Cp

Cp 3

5 insolubili (o

Tempo (ore) Tempo (ore) comunque non assorbibili)…

I grafici qui sopra mettono in evidenza questi aspetti per quanto riguarda la demeclociclina e le tetracicline.

Tetracicline:

Demeclociclina: 1. Controllo

1. Cibo (senza prodotti Caseari) 2. Gluconato Ferroso

2. Acqua 3. Solfato Ferroso

3. Formaggio (110 g)

4. Panna (240 mL)

5. Latte intero (240 mL)

FATTORI DI COMPLICAZIONE NELL’ASSORBIMENTO DEI FARMACI

ƒ AZIONE DEI TENSIOATTIVI:

I tensioattivi, al di sopra di una certa 1 2 3 4

concentrazione detta “concentrazione critica”,

mostrano una spiccata tendenza a formare degli

aggregati supramolecolari chiamati micelle… I farmaci possono legarsi a queste strutture in diversi punti:

I farmaci Idrofili vengono generalmente adsorbiti sulla superficie… (1)

Farmaci con solubilità intermedia si collocano tra il core idrofobico e lo scudo idrofilico.. (2 e 3)

Farmaci idrofobi sono invece situati nel nucleo interno della micella..

La capacità solubilizzante dipende da numerosi fattori… come: Struttura chimica del tensioattivo e del

farmaco, Temperatura, pH.. ecc Pagina | 61

.

Se un farmaco è capace di ripartirsi tra la fase acquosa e quella micellare, e se le micelle non vengono

assorbite (fatto generalmente comune) si può verificare una leggera riduzione del farmaco assorbito in

quanto la sua concentrazione all’interno del lume intestinale diminuisce…

Dopo questa affermazione, ci si potrebbe quasi aspettare che i farmaci lipofili, poco solubili nei fluidi

gastrici, non vengono affatto assorbiti… in realtà è l’esatto contrario.. Le micelle aumentano la capacità

solubilizzante di questi principi attivi aumentando di conseguenza la percentuale di farmaco che può essere

-

assorbita

Al di sotto della concentrazione critica, i tensioattivi in forma monomerica alterano la permeabilità delle

membrane aumentandola… Questo si traduce in un Aumento del coefficiente di penetrazione del farmaco

attraverso la membrana! :D

ƒ AZIONE DEGLI ADSORBENTI:

Gli adsorbenti sono particolari sostanze (generalmente in forma di polveri fini o aggregati) che non possono

essere nè assorbite nè digerite dall’organismo in grado di attrarre e accumulare svariate sostanze sulla loro

superficie.. Vengono impiegati per ridurre il gradiente di concentrazione tra lume intestinale e torrente

circolatorio. In questo modo si può rid. l’assorbimento dei farmaci. L’adsorbimento è in genere un processo

e T .

reversibile, pertanto la biodisponibilità del farmaco non cambia.. variano solo i parametri di C max max

Ovviamente ci sono le solite eccezioni… E’ il caso del carbone attivo apprezzato proprio per le sue

caratteristiche di adsorbire quasi irreversibilmente un gran numero di molecole sulla sua superficie. Può

essere quindi utilizzato come Antidoto in caso di overdose da farmaci per limitare l’assorbimento degli

-

stessi

ƒ METABOLISMO DEI FARMACI:

Durante tutto il suo tragitto nel sistema gastrointestinale, un farmaco può andare incontro a degradazione..

questo è essenzialmente dovuto al fatto che il nostro organismo non è in grado di fare distinzione tra

farmaci e sostanze nutritive.. i farmaci vanno incontro agli stessi processi del cibo :P In sostanza, un

farmaco viene degradato per:

9 Trasformazione chimica, spesso correlata al pH del tratto gastrointestinale che favorisce

determinate reazioni di idrolisi..

9 Degradazione enzimatica di farmaci con struttura e/o gruppi funzionali simili a sostanze nutrienti..

come ad esempio: Polinucleotidi, polipeptidi, acidi grassi, derivati di carboidrati ecc…

9 Metabolismo a livello della parete intestinale… e infine…

9 Reazioni metaboliche operate dalla flora batterica intestinale…

Tutte queste reazioni contribuiscono in genere ad ABBASSARE la biodisponibilità del farmaco… ad ogni

modo, conoscendo tutti questi meccanismi, è possibile sviluppare una opportuna formulazione

farmaceutica in grado di proteggere il farmaco…

ESEMPIO:

La Clindamicina cloridrato è un antibiotico particolarmente instabile nei succhi gastrici; al contrario del suo

estere “clindamicina palmitato” che inoltre ha un gusto migliore :P Questo farmaco in forma esterificata

agisce come un profarmaco… viene velocemente idrolizzato nei fluidi intestinali a clindamicina e

-

prontamente assorbito

Ovviamente, per garantire la completa biodisponibilità del farmaco, i processi metabolici responsabili

dell’idrolisi dell’estere devono funzionare BENE U_u Pagina | 62

.

VARIABILI LEGATE ALLE FORMULAZIONI FARMACEUTICHE:

La maggior parte dei farmaci viene somministrata per via orale (la più comoda) facendo ricorso a

formulazioni di natura solida o semisolida.. Affinché il farmaco raggiunga il sito d’azione è

necessario che venga rilasciato dalla formulazione farmaceutica e si dissolva in prossimità del sito

di assorbimento.. Una volta solubilizzato nei fluidi gastrointestinali il farmaco deve superare la

membrana.. raggiungere il torrente

circolatorio per poi

allontanarsi dal sito di

assorbimento e

distribuirsi in tutto

l’organismo..

Vediamo ora le varie fasi del processo di assorbimento Disintegrazione

COMPRESSA O GRANULI O

CAPSULA AGGREGATI

di un farmaco a seconda della forma farmaceutica

con cui è stato somministrato → → Solubilizzazione

Solubilizzazione Disaggregazione

SOSPENSIONE

Sinceramente la mia voglia di commentare questo

stupido flowchart è pari a zero… passiamo oltre :P PARTICERLLE

FINI

.. SOLUZIONE Precipitazione

SOLUBILIZZAZIONE: SVUOTAMENTO

GASTRICO

FARMACO IN

Le modalità con cui una particella solida di SOLUZIONE

Solubilizzazione

farmaco si solubilizza nei fluidi gastrici possono ASSORBIMENTO

GASTRICO

essere spiegate attraverso l’equazione di Nernst e

Brunner.

D

dQ GRANULI O

…Dove:

S C C

( ) AGGREGATI

s g

h

dt Disaggregazione

“dQ/dt” rappresenta la quantità di farmaco che passa in soluzione nell’unità di

tempo, PARTICERLLE

FINI

“D” è il coefficiente di diffusione del farmaco nei fluidi dell’apparato

gastrointestinale; Solubilizzazione

“h” è lo spessore dello strato stazionario attorno alla particella..

“S” è l’area superficiale effettiva delle particelle di farmaco.. FARMACO IN

ASSORBIMENTO

INTESTINALE SOLUZIONE

“Cs” è la concentrazione di saturazione del farmaco nello strato

stazionario .. e infine,

“Cg” è la concentrazione di farmaco nei fluidi gastrointestinali..

C

g In questa equazione si assume che tutte le particelle siano

Partice

Particella di

i ” sono

sferiche e della stessa dimensione.. quindi “h” e “C s

o

Farmaco delle Costanti.

C

s Pagina | 63

.

∅ 0.11 – 0.15(mm)

ƒ AREA SUPERFICIALE EFFETTIVA: ∅ 0.15 – 0.21 (mm)

(mg/500 ∅

Secondo l’equazione di Nernst Brunner: 0.30 – 0.50(mm)

dQ D ∅ 0.21 – 0.30 (mm)

S C C

( )

s g

dt h

all’Aumentare dell’area superficiale ∅

effettiva, si ha un proporzionale incremento della disciolta 0.50 – 0.71(mm)

quantità di farmaco solubilizzata nell’unità di tempo..

Quanto più piccole sono le particelle di farmaco, Quantità

tanto maggiore sarà la velocità di dissoluzione…

Il grafico qui affianco mostra esattamente questo.. →

Rappresenta la dissoluzione di granuli di Fenacetina Tempo

contenenti Amido e Gelatina (dei diluenti idrofili)…

In realtà… questo tipo di andamento si ottiene solo grazie a quel particolare tipo di

mL) formulazione farmaceutica… La polvere di fenacetina pura (un farmaco idrofobo) si dissolve

(mg/500 con un andamento completamente in

∅ 0.11 – 0.15(mm) contrasto con la legge di Nernst Brunner..

∅ 0.15 – 0.21 (mm)

disciolta ∅ 0.21 – 0.30 (mm) → In HCl 0.1 N, la velocità di dissoluzione

∅ 0.30 – 0.50(mm) aumenta all’aumentare delle dimensioni

∅ 0.50 – 0.71(mm)

Quantità delle particelle O_o Nel grafico questa

situazione è rappresentata dalle linee continue..

Tempo

Al contrario, le linee tratteggiate rappresentano una situazione nuovamente in accordo con la legge scritta

prima… cosa cambia??? → Semplice, è stato aggiunto alla soluzione di HCl 0.1 N un tensioattivo (Tween80)

che agisce abbassando la tensione interfacciale tra le particelle di farmaco idrofobo e solvente polare..

Insomma… aumenta la loro “bagnabilità”..

Insomma.. “Area superficiale” e “Area effettiva Superficiale” sono la stessa identica cosa??

→ NO‼ .. L’area effettiva superficiale rappresenta la porzione di superficie in contatto con i fluidi di

dissoluzione… E non necessariamente aumenta al diminuire delle dimensioni della particelle..

Più queste sono piccole, maggiore è la quantità di aria adsorbita sulla loro superficie.. Di conseguenza,

altrettanto maggiore sarà la probabilità di galleggiamento nel mezzo di dissoluzione.

Il tensioattivo (o altri diluenti idrofili) non fanno altro che aumentare la facilità e la velocità con cui il

-

solvente polare riesce a bagnare le particelle → in questo modo l’area superficiale diventa pressochè

uguale all’area Effettiva Superficiale :D Granuli Compresse

Nell’esempio visto prima, il processo di granulazione ha permesso di di Granuli

mL)

incorporare un farmaco di natura idrofobica (fenacetina) in granuli di (mg/100

natura idrofilica.. permettendo quindi un netto aumento della Polvere

velocità di dissoluzione.. disciolta

Bene.. cosa accadrebbe se noi trasformassimo quei granuli in

compresse?? → Se guardiamo il grafico qui affianco, vediamo che la Quantità

formulazione in granuli presenta una velocità di dissoluzione

nettamente maggiore a quella della polvere (Ma vaa?? -.-) .. Se i

granuli vengono poi trasformati in compressa notiamo come questa Tempo

velocità diminuisca… Ciò non toglie che sia la velocità che la quantità disciolta rimangono Superiori a

Pagina | 64

.

quelli della polvere… La lentezza iniziale di dissoluzione delle compresse è essenzialmente dovuta al tempo

di disintegrazione..

Ad ogni modo, questi grafici erano il risultato di prove empiriche condotte in vitro.. cosa accadrebbe se

noi passassimo al modello in vivo?? Queste

considerazioni valgono anche per il nostro mL)

organismo?? (μg/ Fini, < 75 μm

Il grafico qui affianco rappresenta i valori di media Fini, < 75 μm + 0.1% tween80

concentrazione plasmatica di fenacetina ottenuti Medie, 150-180 μm

in seguito alla somministrazione di 4 diverse plasmatica Grossolane, > 250 μm

formulazioni con dimensione media delle

particelle diversa... Concentrazione

Nell’esperimento sono stati somministrati 1.5 gr

di principio attivo in sospensione acquosa, a

stomaco vuoto…

Gli andamenti nel grafico mostrano che la Tempo

biodisponibilità di Fenacetina aumenta al

diminuire delle dimensioni delle particelle.. Inoltre, se si aggiunge un tensioattivo (tween80) alla

-

formulazione, si evidenzia un aumento ulteriore della biodisponibilità Questo è dovuto all’aumento

della bagnabilità delle particelle di farmaco (come per gli studi in vitro).

↙ Un altro esperimento, ha dimostrato che la

Macrocristalli Microcristalli

(%dose) formulazione microcristallina (<10 μm) di

nitrofurantoina è assorbita più rapidamente e in modo

più completo rispetto alla formulazione

urine macrocristallina (74–177 μm).

nelle Le curva “Viola” si riferiscono all’assunzione di Farmaco

Accumulo a Stomaco Vuoto.. Quelle “Blu” → a Stomaco Pieno.

Quando un farmaco è somministrato a stomaco vuoto,

la sua permanenza nel tratto gastrico è ridotta.. Nel

Tempo (ore) caso della nitrofurantoina, una breve permanenza

comporta una minore dissoluzione del farmaco nei

fluidi gastrici e quindi una minore biodisponibilità :-/

Se però noi modifichiamo la formulazione, adoperando un principio attivo con un’area superficiale effettiva

maggiore, notiamo che a stomaco vuoto la biodisponibilità aumenta a tal punto da essere simile a quella

-

ottenuta a stomaco pieno

IN CONCLUSIONE:

All’aumentare dell’area superficiale effettiva delle particelle, AUMENTA la Biodisponibilità e la

velocità di dissoluzione del farmaco..

Per aumentare l’area superficiale Effettiva si possono aggiungere alla formulazione dei diluenti

idrofili o dei tensioattivi in grado di aumentare la bagnabilità del farmaco. Pagina | 65

.

ƒ DISINTEGRAZIONE E DISAGGREGAZIONE:

La velocità di disintegrazione di una particolare forma farmaceutica (es: una compressa), e delle relative

macroparticelle liberate, può costituire il fattore limitante nel processo di dissoluzione del principio attivo..

Questo step è molto importante, soprattutto per quanto riguarda le formulazioni che presentano un

rivestimento… Se la disintegrazione della forma farmaceutica non avviene, questa verrà ritrovata inalterata

/

nelle feci, e il farmaco non sarà stato assorbito

Per quale motivo si adotta il rivestimento di una formulazione?? → beh, i motivi possono essere molti:

9 Per proteggere il farmaco durante lo stoccaggio

9 Evitare reazioni catalizzate dal pH acido a livello dello stomaco..

9 Per prolungare l’azione del principio attivo attraverso un rilascio controllato..

9 O anche per proteggere l’apparato gastrointestinale da irritazioni locali causate dal farmaco.

In seguito alla disintegrazione, le macroparticelle ottenute devono a loro volta disaggregarsi in particelle

fini.. Questo è essenziale ai fini di un corretto assorbimento del farmaco… e di conseguenza, anche questo

può rappresentare un fattore limitante..

ESEMPIO (1):

(μg/mL) A

Concentrazione Sono state somministrate 4 capsule contenenti cloramfenicolo, di 4 marche diverse …

(A, B, C, D)

Questo grafico mostra le curve di concentrazione plasmatica relative alla somministrazione

Plasmatica di ognuna di queste formulazioni.

C Un esperimento condotto in vitro sulle stesse formulazioni ha inoltre stabilito che la

B velocità di disaggregazione cresce nell’ordine: D < B < C < A

Si può quindi ipotizzare che vi sia una correlazione

D tra velocità di disaggregazione delle capsule

di cloramfenicolo e la sua biodisponibilità

Tempo (min) seguito di una somministrazione orale.

Gli Agenti Disintegranti, come ad esempio l’amido, tendono a gonfiarsi con l’umidità.. Questo

rigonfiamento contribuisce alla disintegrazione della formulazione farmaceutica..

Questo grafico mostra la velocità di dissoluzione di un principio attivo (acido salicilico) in seguito alla

somministrazione di 3 formulazioni contenenti percentuali diverse di amido.. C → 5% , B → 10% , A → 20%

Si nota come l’aumento della concentrazione di amido tra gli eccipienti contribuisca a un netto aumento

della velocità di dissoluzione del principio attivo.. (mg) A

(A una maggiore velocità di solubilizzazione del principio attivo in genere corrisponde una disciolta

maggiore velocità di assorbimento… e a volte a una maggiore biodisponibilità)

Tra gli eccipienti di una formulazione farmaceutica per compresse, vengono Quantità

spesso aggiunti Agenti Lubrificanti di modo che la massa polverosa iniziale

e/o la compressa finale non rimangano attaccati ai macchinari.. B

Questi eccipienti posso inoltre influenzare la velocità con cui un farmaco si

solubilizza nei fluidi gastrici C

Tempo

Pagina | 66

.

(mg) SDS 3%

ESEMPIO: disciolta Controllo

Se alla formulazione di una compressa da 325 mg di Acido Salicilico viene

aggiunto l’agente lubrificante Sodio Lauril Solfato 3% (solubile in acqua) la Quantità

dissoluzione del principio attivo in HCl 0.1 N avviene molto più rapidamente

di quanto avvenga nelle compresse di controllo… Mg-St 3%

Se come agente lubrificante viene invece addizionato Magnesio stearato 3%

(poco solubile in acqua), la velocità di dissoluzione diminuisce... (sembra che la

biodisponibilità del principio attivo ad ogni modo non sia influenzata)

Quindi.. I lubrificanti possono essere usati per modulare la velocità di

dissoluzione dei farmaci U_u Tempo

ƒ COMPRESSIONE:

La velocità di dissoluzione / disintegrazione di una compressa può essere influenzata dalla pressione

esercitata sulla miscela farmaco-eccipiente..

solubilizzazione B C D

A

di

Grado Pressione

Questi grafici mostrano per l’appunto come varia la dissoluzione di una compressa ottenuta tramite

compressione a pressione scalare…

In “A” e parte di “B” , notiamo che all’aumentare della pressione, la velocità di dissoluzione decresce..

questo perché all’aumentare della pressione, le particelle della polvere tendono a legarsi tra loro più

saldamente..

Questo però non vale all’infinito :P.. A pressioni ancora maggiori, avviene l’opposto… Questo perché le

particelle possono fratturarsi in particelle più piccole, aumentando di conseguenza l’area superficiale…

Ad ogni modo, l’effetto della forza di compressione sulla velocità di dissoluzione è abbastanza difficile da

controllare e prevedere.. Occorre fare delle prove empiriche :P

D

dQ

Bene.. torniamo alla nostra legge di Nernst-Brunner.. S C C

( )

s g

h

dt

Prima l’avevamo analizzata dal punto di vista dell’area superficiale… ora ci concentreremo sulla

-

Concentrazione del Farmaco nello strato stazionario Pagina | 67

.

Lo strato stazionario (o strato diffusionale) è quel microambiente attorno alla particella di farmaco in cui la

concentrazione dello stesso rimane costante… Si tratta di uno strato dinamico; → tante molecole di

farmaco lasciano lo strato stazionario per passare nei fluidi gastrointestinali, altrettante molecole

diffonderanno dalla superficie della particella nello strato diffusionale...

La concentrazione di Farmaco nello strato stazionario corrisponde alla Concentrazione di Saturazione, e

può essere quindi modulata variando alcuni parametri come il pH .. o la quantità/qualità delle secrezioni

lungo l’apparato gastrointestinale..

All’aumentare della concentrazione di saturazione, corrisponde un aumento della Solubilità del farmaco.. e

di conseguenza un aumento del gradiente di concentrazione tra lo strato stazionario e i fluidi

gastrointestinali.

Se il fattore limitante nel processo di assorbimento è dovuto al tempo di dissoluzione, allora la formula di

dQ D … Di conseguenza, la velocità con cui il

Nernst & Brunner può essere semplificata a: S C

( )

s

dt h -

farmaco fa ingresso nel torrente circolatorio è direttamente Proporzionale alla Solubilità

SOLUBILITA’ DEI FARMACI:

Come già detto, un farmaco è maggiormente solubile nei fluidi gastrointestinali quando si trova

in forma salificata.. Ad ogni modo, è opportuno ricordare che la solubilità dipende strettamente

plasmatica(μg/mL) dal tipo di Controione! U_u

In linea generale → tanto più piccolo è un controione, Tanto maggiore è la solubilità del

-

farmaco in forma ionizzata

Il grafico qui affianco rappresenta le curve di biodisponibilità dell’Acido Para amino Salicilico

(PAS) somministrato in compresse a stomaco vuoto a dei volontari insieme a 250 mL di

Concentrazione acqua. Ogni compressa conteneva 4 g di PAS o di una sua forma salificata..

La linea continua rappresenta il PAS in forma non ionizzata… Le linee tratteggiate

rappresentano le varie forme salificate del farmaco.. Sodio, Calcio

e Potassio.

La velocità con cui il farmaco fa ingresso nel torrente circolatorio è

Tempo (min) sensibilmente superiore nella forma salina.. Inoltre, la

biodisponibilità del farmaco in forma non ionica è del 77% rispetto alla forma salina... Questo suggerisce

che il farmaco in forma non ionizzata non venga solubilizzato completamente durante il tragitto nel tratto

gastrointestinale.

Questo principio generale vale sia per i farmaci di natura acida che per i farmaci di natura basica… e sarà

il pH a determinare in quale rapporto esistono in forma ionica o non ionica all’interno dei fluidi

gastrointestinali.

Dalla relazione di Nernst Brunner però del pH non vediamo nemmeno l’ombra… Come possiamo

D

dQ dQ D

riscriverla?? →

S C C S C C

( ) ( )

s g h g

h

dt dt h che diventa C ... che rappresenta la concentrazione di

Rimane praticamente tutto invariato tranne C s h

saturazione del farmaco nello strato stazionario a un certo valore di pH… Pagina | 68

.

Per quanto riguarda gli ACIDI:

o C → [HA]

s

o -

C → [HA] + [A ]

h -

HA H A

[ ] [ ] [ ] ].. quindi,

Un acido debole [HA] in acqua si dissocia in ioni [HA] e [A

possiamo ricavare la costante di dissociazione acida…

H A

[ ] [ ]

Ka HA

[ ] -

Ricaviamo [A ]…

Ka HA

[ ]

A

[ ] e sostituiamo all’interno di C

H

[ ] h

C HA A

[ ] [ ]

h Ka HA

[ ]

C HA

[ ]

h Raccogliamo [HA]… e otteniamo…

H

[ ]

Ka

C HA

[ ] 1

h H

[ ] Ma [HA] = C … quindi posso sostituire quel valore.. e inserire il tutto

s

C HA

[ ]

s all’interno dell’equazione originaria di Nernst-Brunner

Ka

C C 1

h s H

[ ] ↙ E infine ottengo questa… Roba O_o

dQ D Ka

S C C

1

s g

dt h H

[ ]

Un discorso analogo lo posso fare con le Basi deboli:

B BH OH

[ ] [ ] [ ]

BH OH

[ ] [ ]

Kb Ragioniamo sul significato di queste formule…

B

[ ]

Kb B

[ ] Avevamo detto tempo fa che un acido debole in forma non

BH

[ ] ionizzata si solubilizza più facilmente a pH Basici.. Guardando la

OH

[ ] formula infatti, all’aumentare del pH, la concentrazione degli

C B BH

[ ] [ ]

h +

[H ] cala.. di conseguenza AUMENTA la velocità di

-

dissoluzione…

Kb B

[ ]

C B

[ ]

h Per le basi deboli in forma indissociata è la stessa identica

OH

[ ] -

cosa.. a bassi valori di pH, la concentrazione degli [OH ]

Kb

C B

[ ] 1 diminuisce.. quindi la velocità di dissoluzione AUMENTA…

h OH

[ ]

C B

[ ]

s Kb

C C 1

h s OH

[ ]

dQ D Kb

S C C

1

s g

dt h OH

[ ] Pagina | 69

.

Quantità media (in mg) secreta nelle

Velocità di dissoluzione (in vitro) urine al tempo t

0.1 N (simulazione pH 7.2 (simulazione

Farmaco 1 ora 2 Ore 3 Ore

fluidi gastrici) fluidi intestinali)

Tolbutamide (acido 0.21 (N → N) 3.1 (N → I) 5 7 12

Debole)

Sodio Tolbutamide 1069 (I → N) 868 (I → I) 21 65 117

Tetraciclina (base 2.6 (N → I) 0.001 (N → N) 0.2 1.5 3.3

debole)

Tetraciclina HCl 4.1 (I → I) 7.8 (I → N) 3 12 20.4

Questa tabella mostra l’effetto del pH sulla velocità di dissoluzione di un principio attivo quando questo si

trovava in forma non ionizzata o ionizzata…

Cosa notiamo?? →

La forma Salificata dei principi attivi (sia che essi siano basici o acidi) è sempre più solubile della

forma non ionizzata..

Inoltre, la stessa situazione si è registrata nei confronti della biodisponibilità (rilevata sulla base

dell’escrezione urinaria, che riflette la quantità assorbita)

Le sigle nella seconda e terza colonna rappresentano il passaggio del principio attivo da una forma a

un’altra (od eventualmente la stessa)… Es:

o “N → N” significa che il farmaco solido in forma non ionizzata si scioglie in un mezzo liquido,

rimanendo in forma non ionizzata

o “I → N” significa che il farmaco solido in forma ionizzata si scioglie in un mezzo liquido passando a

una forma non ionizzata..

Cos’altro notiamo?? →

Considerando che la solubilità di un farmaco in forma salificata (I) è maggiore di quello in forma

non ionizzata (N) è facile comprendere che il processo:

o “I → I” avviene a una velocità maggiore del processo “N → N”

Quello che forse non risulta immediato è comprendere che i processi:

o “N → N”

“I → N”

o “N → I”

“I → I”

Prendiamo l’esempio della dissoluzione della Tolbutamide (in forma non ionizzata e in forma salificata) al

pH acido dello stomaco..

Partiamo dalla forma Salificata: La nostra bella particella di farmaco entra in contatto con i fluidi gastrici

acidi.. Cosa accade nello strato stazionario?? → Sia il farmaco in forma salificata che gli ioni idronio

diffondono in esso portando alla formazione di una soluzione contenente un acido debole e la

-

sua base coniugata… Si tratta quindi di una SOLUZIONE TAMPONE Questo permette di

aumentare la concentrazione di saturazione nello strato diffusivo e quindi la

velocità di solubilizzazione..

Quando il farmaco supera lo strato stazionario e

raggiunge i succhi gastrici veri e propri, precipita

sotto forma di particelle finissime → dotate

quindi di un’elevatissima area superficiale.. questo

Pagina | 70

.

-

aumenta notevolmente la velocità di solu

solubilizzazione della forma non ionizzata

Al contrario un farmaco Solido in Forma non Ionizzata, posto in una soluzione acida, non

Fo

presenta la stessa ampia superficie di contatto con il solvente delle particelle fini.. Per

superfici

motivo la Velocità di dissoluzione è notevolmente minore U_u

questo Ve

Un ana

discorso analogo può essere Fatto con le basi deboli (in questo caso

per

però a livello intestinale)

In aggiunta a tutto quello che abbiamo detto

do

dobbiamo anche considerare che il pH non influenza solo il

principio attivo, ma anche gli eccipienti di una preparazione

prin Farmaceutica..

Prendiamo il caso della Nitrofurantoina.. un antibiotico T di dissoluzione (min)

1/2

con caratteristiche di acido debole… (pKa=7.2)..Secondo Formulazione pH 1.12 pH 7.20

dQ D Ka

la relazione di Nernst Brunner: commerciale

S C C

1

s g

dt h H

[ ] Sospensione acquosa

→ La velocità di solubilizzazione di questo principio 12.5 2.64

(microcristalli < 10 μm)

attivo cresce al Crescere del pH (→quindi al diminuire della Compresse

. 77.9 167

concentrazione degli ioni idronio) (microcristalli < 10 μm)

Capsule di Gelatina

Questo risulta essere sperimentalmente vero solo per la 212 160

(macrocristalli 74-177 μm)

sospensione acquosa e per le capsule di gelatina… Il

-

motivo è semplice A pH Acido le compresse si disintegrano facilmente.. a pH neutro/basico.. NO U_u

Se le compresse non si disintegrano il farmaco non viene solubilizzato e quindi nemmeno assorbito :-/

Questo era solo un esempio di come in alcuni casi siano solo le proprietà chimico-fisiche degli eccipienti

a giocare un ruolo fondamentale nel processo di assorbimento del farmaco…

RIASSUNTO GENERALE dei concetti visti fino ad ora:

¾ Il pH dei succhi gastrici non è necessariamente lo stesso di quello nello strato stazionario

¾ Il principio attivo o gli eccipienti presenti nella formulazione possono modulare il pH dello strato

diffusionale senza alterare significativamente quello dei fluidi gastrointestinali

¾ Modulare opportunamente il pH dello strato diffusionale (es: aggiungendo agenti tamponanti alla

formulazione) può favorire la dissoluzione del principio attivo..

IN CONCLUSIONE, la velocità di dissoluzione di un farmaco dipende essenzialmente:

9 Dal pH dei fluidi gastrointestinali (variabile fisiologica del paziente)

9 Dalla forza acida o basica del farmaco (variabile chimico fisica del principio attivo)

9 Dalle proprietà della formulazione farmaceutica (variabile chimico fisica della formulazione)

Modulando il pH dello strato diffusionale, ad esempio facendo uso di un agente

N.B. tamponante, possiamo controllare una variabile fisiologica del paziente, con una

variabile chimico fisica della formulazione :D Pagina | 71

.

ƒ POLIMORFISMO:

Molti farmaci possono presentare diverse forme polimorfiche… In genere, una amorfa e una cristallina.. Ad

ogni modo, possono esistere diversi stati cristallini..

La forma polimorfica più solubile è in genere quella meno stabile dal punto di vista termodinamico e quindi

tenderà, con il passare del tempo, a tramutarsi in quella a più bassa energia.

Ne consegue che per tutti quei farmaci che si trovano in una forma polimorfica poco stabile, la

biodiponibilità del principio attivo tenderà progressivamente a diminuire a causa del passaggio da una

forma più solubile, a una meno solubile… :-/

Bisognerà tenere conto anche di questo effetto quando andremo a studiare come predire la data di scadenza di un farmaco.

ESEMPIO:

(μg/mL) 100 % Il palmitato di cloramfenicolo può presentare due diverse forme polimorfiche.. la A

Plasmatica e la B.. Quest’ultima è la più instabile…

75 % Questo grafico rappresenta le curve di concentrazione plasmatica ottenuta

in seguito alla somministrazione orale di 5 formulazioni a

50 %

Concentrazione concentrazione scalare di Forma B…

Come possiamo facilmente notare dal grafico, la forma B è

25 % quella a maggiore biodisponibilità…

Considerando che il tempo per

0 % raggiungere il picco massimo è

approssimativamente uguale per tutte le

Tempo (ore) formulazioni, possiamo dire che l’aumento

di biodisponibilità è dovuto semplicemente a una maggiore velocità di solubilizzazione del farmaco.

Bene.. abbiamo analizzato la formula di Nernst Brunner dal punto di vista dell’area superficiale… della

concentrazione del farmaco nello strato diffusivo… Ora facciamo qualche stupida considerazione su “Cg”

→ ovvero la concentrazione del principio attivo nei Fluidi Gastrointestinali.

(μg/mL) Come abbiamo già detto, la velocità di solubilizzazione di un farmaco aumenta, all’aumentare del

Gradiente di concentrazione tra lo strato stazionario e i fluidi gastrointestinali…

Plasmatica Affinchè questa differenza sia elevata, la concentrazione del farmaco al di fuori del microintorno

della particella deve essere molto bassa… Per questo motivo, è opportuno ingerire il farmaco

-

con almeno 250 mL di acqua

Concentrazione Questo grafico mostra le curve di concentrazione plasmatica dell’Eritromicina.. Le curve che

a noi interessano sono solo le prime due.. Vediamo che la biodisponibilità del farmaco

assunto con poca acqua cala drasticamente :-/

Tempo (ore)

“Viola” → A stomaco vuoto + 250 mL H O

2

“Azzurro” → a stomaco vuoto + 20 mL H O; Porca vacca.. Non è ancora finito sto ca^^o di argomento!?!?!?

2

“Arancione” → Pasto ricco di Grassi;

“Giallo” → Pasto a base di Carboidrati;

“Magenta” → pasto ricco di Proteine. Pagina | 72

.

Cosa manca da analizzare in quella stupida formula?? → Il rapporto tra il Ka

dQ D S C C

1

coefficiente di diffusione e lo spessore dello strato diffusionale! s g

dt h H

[ ]

Fortunatamente sono 2 parametri di cui non ce ne frega quasi niente…

Nella legge di Nernst-Brunner abbiamo assunto che lo spessore dello strato diffusionale “h” sia costante..

Questo non è del tutto vero… All’aumentare delle dimensioni delle particelle in sospensione, lo spessore

aumenta.. Ad ogni modo.. a noi va bene questa approssimazione U_u k T

L’altro parametro è il coefficiente di diffusione “D”… La relazione di Boltzmann può aiutare a D

darci un’idea del coefficiente di diffusione di una molecola sferica ideale (altro assunto che r

6

abbiamo posto)… “K” è la Costante di Boltzmann, “η” è la viscosità della soluzione, “r” è il raggio della

molecola in soluzione e “T” è la temperatura…

Sia “K” che “6π” sono costanti.. inoltre, il raggio “r” dipende strettamente dalla molecola, quindi non è

soggetto a variazioni..

Le uniche variabili in gioco sono quindi la Viscosità e la Temperatura…

9 La VISCOSITA’ “η” dei fluidi gastrointestinali è variabile..all’aumentare di questa, diminuisce il

coefficiente di diffusione.. di conseguenza si riduce la velocità di dissoluzione del farmaco… Ad ogni

modo, questo fattore è in parte controbilanciato dal tempo di svuotamento gastrico… Infatti,

all’aumentare della viscosità corrisponde una riduzione della velocità di svuotamento gastrico..

quindi il principio attivo ha più tempo per solubilizzarsi.. in alcuni casi ciò può essere positivo… in

altri → assolutamente NO (es: quando si vuole che il farmaco agisca entro poco tempo dalla

somministrazione.. o quando il farmaco viene degradato dai fluidi gastrici).

9 L’aumento della TEMPERATURA dei fluidi gastrointestinali aumenta il coefficiente di diffusione..

Potrebbe essere utile quindi assumere il farmaco insieme a liquidi caldi… Ad ogni modo, liquidi

troppo caldi ritardano sensibilmente la velocità di svuotamento gastrico.

E dopo aver sprecato più di mezza pagina su queste 4 minchiate concludiamo con un concetto di vitale

importanza: “Anche se “D” e “h” influenzano la biodisponibilità dei farmaci, si tratta di fattori praticamente

incontrollabili….” =_=”

Ora..Ripetiamolo per la decimilionesima volta… Un farmaco, per completare il processo di assorbimento,

deve: Attraversare la membrana gastrointestinale

E Allontanarsi dal sito di assorbimento…

La legge che regola il passaggio di un farmaco per diffusione passiva attraverso la membrana intestinale,

l’avevamo vista tempo fa.. ed è la legge di Fick… non molto diversa da quella di Nernst-Brunner… cambia

D A D A

dQ

solo un po’ la terminologia :P → ..Che può anche essere scritta come:

F C C C C

( ) ( )

1 2 1 2

d d

dt

dove “dQ/dt” rappresenta il flusso molare.. “D” è il coefficiente di diffusione attraverso la membrana.. “d” è

lo spessore della membrana e “A” è la superficie del sito di assorbimento..

C e C sono rispettivamente le concentrazioni di farmaco all’interno dell’intestino e del torrente

1 2

circolatorio.. Pagina | 73

.

Uhm…Guardiamo bene la formula di Nernst-Brunner e la legge di Fick… cosa notiamo?? →

Una cosa abbastanza curiosa :P… Nella legge di Nernst-Brunner, affinchè la solubilizzazione del farmaco

avvenga velocemente la concentrazione di questo nei fluidi gastrointestinali deve essere il più bassa

possibile…

Al contrario, nella legge di Fick, all’aumentare della concentrazione di farmaco nel tratto gastrointestinale,

aumenta la velocità di passaggio nel torrente circolatorio… =_=

Un’altra cosa interessante è il fatto che il coefficiente di diffusione del farmaco attraverso la membrana

gastrointestinale “D” dipende dalla sua lipofilia.. Quanto più il farmaco è lipofilo.. tanto più facilmente

penetrerà attraverso le membrane biologiche… Ad ogni modo.. all’aumentare della lipofilia del farmaco, si

ha una diminuzione della sua solubilità nei fluidi gastrointestinali :-/

In conclusione.. un farmaco per essere assorbito in modo ottimale non deve avere caratteristiche troppo

lipofile, né troppo idrofile.. …Sai che novità….. O_o

Allontanamento del farmaco dal Sito di Assorbimento

Una volta attraversata la membrana intestinale, il farmaco viene allontanato immediatamente dal sito di

assorbimento dal flusso sanguigno.. Questo fenomeno permette di garantire un alto gradiente di

concentrazione tra il compartimento 1 (intestino) e il compartimento 2 (torrente circolatorio)… In genere,

la concentrazione nel secondo distretto è talmente bassa che può essere ignorata ed esclusa dall’equazione

della legge di Fick…

Ad ogni modo, in alcuni casi può verificarsi un decremento del flusso sanguigno, che può comportare:

..un aumento della concentrazione di farmaco nei dintorni del sito di assorbimento e quindi un

minore flusso di farmaco attraverso la membrana per quei farmaci che sfruttano la diffusione

passiva

..un ridotto apporto di ossigeno alle cellule.. causando conseguentemente un rallentamento dei

sistemi di trasporto attivo…

Se ci interessa tenere conto del flusso sanguigno, possiamo riscrivere la legge di Fick come segue:

Prima di tutto, poniamo D/d = P

D A

dQ C

C

( )

1 2

d

dt

D P

d

dQ P C

A C

( )

1 2

dt Il denominato può essere visto come la resistenza al passaggio del

farmaco dall’intestino al torrente circolatorio... Questa resistenza

C C

( )

dQ 1 2 consiste di due parti…

1

dt P A ¾ La resistenza esercitata dalla membrana e

¾ La resistenza al drenaggio del farmaco da parte del flusso

sanguigno…

dQ C C

( )

1 2 Nella formula noi abbiamo tenuto conto solo della prima… per tenere

1 1

dt in considerazione anche la seconda, dobbiamo aggiungere:

P A FS Pagina | 74

.

Per i farmaci con bassa permeabilità per le membrane biologiche, la “P” diventa molto piccola.. di

1

conseguenza: è molto grande… e possiamo quindi semplificare il parametro relativo al flusso sanguigno.

P A

Quando è invece il flusso sanguigno ad essere il fattore limitante il processo di assorbimento 1/P*A diventa

dQ C C

( )

irrilevante.. quindi la nostra formula sarà: 1 2

1

dt FS

..

→ ovviamente questa semplificazione si può applicare solo per quei farmaci che presentano un’elevata permeabilità per le membrane..

Questo grafico rappresenta la dipendenza del processo di

Acqua Triziata

assorbita assorbimento di alcune molecole dal flusso sanguigno

intestinale…

Quantità L’acqua è estremamente permeabile.. di conseguenza è

estremamente sensibile al flusso sanguigno…

Metanolo

Etanolo Il Ribitolo al contrario è un o zucchero estremamente

poco permeabile… di conseguenza il flusso sanguigno

Glicole intestinale non gli fa né caldo né freddo :P

Etilenico

Urea In alcune circostanze, il flusso sanguigno costituisce

un’importante variabile per il paziente.. Ad esempio nel

Ribitolo caso quest’ultimo presentasse problemi cardiaci, il flusso

sanguigno potrebbe essere inferiore alla norma.. e quindi

Flusso sanguigno intestinale influire sensibilmente sull’assorbimento di alcuni farmaci…

Piccola curiosità: L’attività fisica può contribuire a ridurre il flusso sanguigno nei pressi dell’apparato

gastrointestinale.. Bene… e anche il secondo plico è finito… Passiamo al Terzoooo‼

Pagina | 75

.

Pagina | 76

. TERZO

STUDIO DELLA STABILITA’ DEI FARMACI:

Conoscere le modalità e la velocità con cui una preparazione farmaceutica si degrada è importante per PLICO

vari motivi:

Dopo un certo tot di tempo il principio attivo può degradarsi significativamente, comportando

una diminuzione della sua biodisponibilità… Questo è molto importante soprattutto per quei

farmaci con una finestra terapeutica particolarmente ristretta… Una degradazione del principio

attivo oltre una certa percentuale può comportare una somministrazione insufficiente al

raggiungimento della soglia terapeutica :-/

In seguito alla degradazione del principio attivo possono formarsi dei prodotti secondari

estremamente tossici per il nostro organismo.. (questo fenomeno si verifica di frequente con molti

antibiotici)

Oltre al principio attivo vanno considerati anche gli Eccipienti, e i relativi prodotti di

degradazione… In alcuni casi ad esempio, un cambiamento significativo delle proprietà degli

eccipienti può determinare un abbassamento della biodisponibilità del principio attivo, anche se

questo rimane inalterato U_u

Possono avvenire dei cambiamenti radicali nell’aspetto fisico della formulazione.. Ad esempio, la

comparsa di macchie sulle compresse, l’addensamento delle emulsioni.. l’agglomeramento delle

sospensioni.. ecc…

Insomma… un prodotto farmaceutico deve soddisfare criteri di stabilità chimica, tossicologica,

terapeutica e fisica…

Di cosa parleremo in questo Plico??

9 Vedremo alcune possibili vie di degradazione dei farmaci;

9 La descrizione in termini matematici dei processi di degradazione;

9 E i fattori che possono alterare la velocità di Degradazione delle formulazioni farmaceutiche. -

Bene… iniziamoooo‼

PRINCIPALI VIE DI DEGRADAZIONE CHIMICA DEI FARMACI:

Le reazioni più comuni che possono intervenire su principi attivi ed eccipienti sono:

ƒ L’IDROLISI: Questo processo rientra nella categoria generale della “Solvolisi”; ovvero la

decomposizione chimica in presenza di un solvente.. In genere quest’ultimo è l’acqua, ma in alcuni

preparati può includere cosolventi come alcool etilico o PEG (polietilen glicole).. Il solvente agisce

come nucleofilo, attaccando gruppi elettrofili nella molecola… Per quanto riguarda i farmaci i

principali gruppi interessati sono i legami Esterei e Ammidici..

ƒ L’OSSIDAZIONE: L’ambiente che ci circonda è Saturo di agenti ossidanti e

(basti pensare all’ossigeno)..

sono principalmente questi i responsabili dei processi di ossidazione dei farmaci. L’ossigeno

molecolare, nel suo stato fondamentale (al minimo di energia) si presenta allo stato di tripletto; con

due elettroni spaiati sistemati in orbitali differenti.. Si tratta di un Diradicale.. e quindi, la maggior

parte delle reazioni di ossidazione sono “diradicaliche”… I prodotti di ossidazione sono Pagina | 77

.

generalmente maggiormente coniugati dal punto di vista elettronico, e questo comporta spesso un

cambiamento o la comparsa di nuovi colori…

ƒ LA DECOMPOSIXIONE FOTOCHIMICA: è dovuta alla normale luce solare, in grado di catalizzare

reazioni di ossidazione…

ƒ L’ISOMERIZZAZIONE: è un processo di conversione di un farmaco nei suoi isomeri ottici o

geometrici.. Non sempre un isomero mantiene la stessa attività del farmaco.. In alcuni rari casi può

persino essere estremamente tossico… Basti pensare alla Talidomide.. L’enantiomero (R) è quello

responsabile dell’effetto terapeutico… L’enantiomero (S) è responsabile dell’effetto Teratogeno :-/

L’isomerizzazione va quindi considerata una forma di Degradazione del farmaco U_u

ƒ LA POLIMERIZZAZIONE: è un processo che interviene quando 2 o più molecole di farmaco

possiedono all’interno della loro struttura sia gruppi elettrofili che gruppi nucleofili… Le molecole

possono quindi reagire tra di loro formando catene a ± elevato peso molecolare… Questo tipo di

reazione si è evidenziato spesso nello stoccaggio di soluzioni acquose concentrate di

aminopenicilline… I prodotti della polimerizzazione sono in grado di stimolare il sistema

immunitario e in alcuni casi possono portare a Shock Anafilattico.

ƒ LE INCOMPATIBILITA’: sono dovute a possibili interazioni tra due o più farmaci presenti nella stessa

formulazione.. o tra farmaci ed eccipienti…

REAZIONI DI IDROLISI:

I principali gruppi funzionali dei farmaci suscettibili a questo tipo di degradazione sono gli Esteri, le Ammidi

e i Lattami… L’idrolisi è spesso catalizzata da ioni idronio (catalisi acida) o da ioni Ossidrile (catalisi basica)…

Idrolisi della Procaina (legame estereo): H CH

3

+

O N CH

3

O O

O + H O

H 2

H N CH

2 3

OH

O CH +

3 N CH

N 3

O H

O

- H N

H N OH 2

2 N

CH CH O

3 3 - CH

H

O 3

H N

2

Idrolisi della Dibucaina (legame amidico):

CH CH CH

O

O O

3 3 3

N N N

-

OH H C

H C H C 3

3 3 + N

N N CH

CH CH 3

3 3 OH H N

O

O O

NH NH 2

H

Cl -

OH Pagina | 78

.

Come Proteggere un farmaco suscettibile all’idrolisi catalizzata da acidi e Basi??

9 Possiamo eseguire diversi esperimenti di cinetica per determinare quale sia il massimo valore di

pH in cui il farmaco è stabile.. Una volta identificato, basta preparare la formulazione farmaceutica

a quel valore di pH… → Questo ad ogni modo non è sempre applicabile.. ad esempio quando il pH

della formulazione è incompatibile con la via di somministrazione come per i Colliri …

9 Considerando che solo la quota di farmaco in soluzione è soggetta a idrolisi, possiamo abbassare la

velocità di dissoluzione del principio attivo.. Ad esempio, aggiungendo caffeina a soluzioni acquose

di benzocaina, procaina, ametocaina ecc.. riusciamo a ridurre drasticamente la catalisi basica

dell’idrolisi di questi anestetici locali mediante la formazione di complessi molecolari..

9 Se abbiamo tempo e risorse, possiamo anche modificare la struttura chimica del farmaco :P

sostituendo i gruppi funzionali aggrediti da gruppi meno suscettibili all’idrolisi (bioisosteri)..

9 Negli ultimi anni si tende a fare spesso uso dei tensioattivi… La loro presenza al di sopra della

concentrazione critica permette la formazione di micelle che possono potenzialmente proteggere il

farmaco dall’idrolisi.. Il grado di protezione dipende essenzialmente:

o Dalle costanti di idrolisi del

farmaco solubilizzato nella

micella e in soluzione acquosa..

o E ovviamente dal grado di

solubilizzazione micellare…

→ Secondo la relazione:

K k f k f Farmaco Idrofilo Farmaco Lipofilo

obs m m w w

” è la costante di idrolisi Osservata (observed); “k ” è la costante di idrolisi micelllare,

Dove, “K

obs m

” è la frazione di farmaco solubilizzata dalla micella… “k ” è la costante di idrolisi in soluzione

“f m w

” è la frazione di farmaco ripartita in fase acquosa..

acquosa e “f w

I valori di “k ” dipendono essenzialmente dalla localizzazione del principio attivo nella micella…

m

o I farmaci polari tenderanno a posizionarsi a livello dello scudo idrofilo… saranno quindi

maggiormente in contatto con il solvente acquoso e relativi catalizzatori acidi/basici.

o I farmaci lipofili sono maggiormente solubili all’interno delle micelle e si posizionano in una

-

zona più protetta dal solvente polare

Quando abbiamo a che fare con farmaci polari, possiamo comunque giocare sul

tipo di tensioattivi da incorporare nelle micelle…

(+) (+)

(+) Se il farmaco è ad esempio suscettibile a una

(+) (-)

(-)

catalisi Basica, possiamo aggiungere dei

(+ (-)

(+) tensioattivi Anionici, che respingono gli ioni (-)

(+) -

(+) ossidrilici della stessa carica (-)

(+) (+) (-) (-)

(+) (+) Se al contrario il farmaco è suscettibile a catalisi (-) (-) (-)

Acida, possiamo addizionare dei tensioattivi (-)

cationici.. Pagina | 79

.

REAZIONI DI OSSIDAZIONE:

La degradazione ossidativa è una delle maggiori cause di instabilità dei farmaci.. Le categorie più a rischio

sono rappresentate da:

Composti Fenolici (morfina, fenilefrina)

Catecolamine (dopamina, adrenalina)

Steroidi

Antibiotici

Vitamine

Oli e grassi..

Un processo ossidativo comporta generalmente la rimozione di un atomo elettropositivo, di un elettrone..

oppure l’addizione di un atomo elettronegativo.. La maggior parte delle reazioni ossidative sui farmaci

avvengono lentamente sotto l’azione dell’ossigeno molecolare nelle normali condizioni ambientali.. Questo

tipo di Processo è detto di auto-ossidazione.

Ossidazione di Grassi e Oli:

In genere la reazione inizia con la formazione di radicali liberi

per azione della luce, del calore.. o per la presenza di

particolari metalli come ad esempio zinco e magnesio..

Il radicale induce a questo punto la rimozione di un atomo di

idrogeno dal lipide, dando origine a un radicale lipidico che può

a sua volta:

o Reagire con l’ossigeno molecolare portando alla

formazione di un radicale lipoperossidico..

o Strappare un idrogeno a un’altra molecola trasformandola in un radicale…

Il radicale lipoperossidico può a sua volta strappare un idrogeno a un’altra molecola dando origine a un

radicale… Questa serie di eventi, che porta a un aumento esponenziale dei radicali liberi prende il nome

di Propagazione.. La catena si interrompe solo quando due specie radicaliche reagiscono tra di loro..

Non tutte le ossidazioni comportano l’addizione di ossigeno alla molecola… un esempio è dato dall’ …

Ossidazione della Morfina:

CH CH CH

3 3 3

N N N

H H H

H

C

O O O

OH OH OH

O O O

H O O CH

CH CH

CH 3

3 3

3 N

N N

N H

H H

H

+ H

C O

O O

O OH

OH H

O H

O

O OH

OH

O

H Pagina | 80

.

Come prevenire le reazioni di Ossidazione dei Farmaci?? → Si può intervenire adottando alcune precauzioni:

9 Sigillando i farmaci in contenitori con atmosfera modificata (in genere sostituita con gas inerti

come l’azoto)

9 Riducendo al minimo le impurità metalliche in grado di catalizzare le reazioni di ossidazione

9 Conservando i prodotti farmaceutici a temperature ridotte (Né troppo basse, nè alte)

Ad ogni modo, per quanto una macchina possa essere efficiente, sostituire tutto l’ossigeno con un altro

gas è quasi impossibile.. e bastano anche solo piccole tracce per dare il via alla cascata radicalica.

E’ possibile prevenire tutto questo aggiungendo alla formulazione particolari sostanze in grado di bloccare

la cascata e la propagazione ossidativa.. Questi composti sono definiti, per l’appunto, ANTIOSSIDANTI.. Il

radicale formato è particolarmente stabile e incapace di proseguire la serie di reazioni…

OH O

Un antiossidante molto efficace è l’acido gallico… (o il suo estere, OH H

O CH

3

O

O

Propil-gallato) H

O

OH

Per i sistemi Lipofili, alcuni altri antiossidanti indicati dalla Farmacopea OH OH

Ufficiale sono: CH

OH 3

CH H C

3 3

H C CH

H

O OH

H C 3 3

3 H

O CH CH CH

3 3 3

H C CH

3 3

H

O CH OH

3 H C O CH

3 3

CH

3

CH

CH 3

3

Acido noridroguaiaretrico BHT α-tocoferolo (vit. E)

Un altro modo per prevenire ossidazioni non gradite dei farmaci prevede l’aggiunta alla preparazione

farmaceutica di AGENTI RIDUCENTI… come il metabisolfito di sodio Na S O …

2 2 5

Non cambia molto rispetto agli altri antiossidanti… si tratta sempre di molecole che si Ossidano PRIMA della

-

molecola di nostro interesse

E’ possibile prevedere la tendenza di una molecola ad ossidarsi conoscendo il suo potenziale standard di

ox

0

.

0592 [ ]

riduzione “E ”→ E E log

0 0 n red

[ ]

Quando in una preparazione farmaceutica sono presenti due o più composti potenzialmente ossidabili, è

minore ad essere ossidato più facilmente e velocemente…

quello con E

0

L’acido Ascorbico (vit. C) ha un potenziale standard di riduzione minore di quello delle catecolamine.. e

pertanto può essere impiegato per prevenire l’ossidazione dell’Adrenalina…

Per i farmaci con caratteristiche Idrofile, la Farmacopea Ufficiale indica i seguenti agenti riducenti:

Acido Ascorbico Sodio Idrosolfito Sodio Bisolfito

H

O O O NaHSO

H

O Na S O

2 2 4 3

H

O OH Pagina | 81

.

REAZIONI DI ISOMERIZZAZIONE:

Gli ambienti acidi sono spesso responsabili delle reazioni di isomerizzazione.. Per quanto riguarda i farmaci,

a volte entrambi gli isomeri mantengono la stessa attività… altre volte la perdono tutta (o in parte) e in altri

casi possono perfino essere tossici… OH OH

In ambiente acido, l’adrenalina perde notevolmente attività +

H

terapeutica.. questo perché l’enantiomero più attivo “(R)-adrenalina” H

N H

N

viene convertito in quell meno attivo: (S)-adrenalina.. H

O H

O

CH CH

3 3

OH OH

H C H C

CH CH Altre molecole coinvolte in questo processo di

3 3 3 3

N N

CH CH

H

O H

O

3 3

H H

H H racemizzazione in ambiente acido sono: la

OH OH

+

H pilocarpina (un parasimpaticomimetico) e le

NH NH

2 2 tetracicline (antibiotici)…

OH OH

OH O OH O OH O OH O

O O

DECOMPOSIZIONI FOTOCHIMICHE:

Alcuni principi attivi sono estremamente sensibili e facilmente degradati in seguito all’esposizione alla luce

solare… Un esempio è la degradazione del Sodio Nitroprusside.. Questo composto viene somministrato per

via intravenosa nel trattamento dell’ipertensione acuta.. L’infusione, esposta alla normale luce solare ha

un’emivita di 4 Ore… La stessa infusione risulta invece stabile per almeno un anno se viene protetta dalla

luce solare :D

I meccanismi di fotodegradazione sono piuttosto complessi… (e questo mi basta per decidere di saltare a pie pari tale argomento :P)

I prodotti farmaceutici fotosensibili possono essere adeguatamente protetti facendo uso di vetri colorati

e/o conservandoli al buio.. E’ inoltre possibile rivestire le compresse con film polimerici in grado di

assorbire i raggi ultravioletti.. O H H

POLIMERIZZAZIONE: S

NH CH

3 O

NH N CH

2 3 H H

Come avevamo già detto all’inizio… Si è O S CH

NH

O 3

constatato che soluzioni acquose OH H

O H

N

NH CH

O 2 3

Dimerizzazione

concentrate di aminopenicilline possono O NH

H H

O OH

S O

innescare un processo di polimerizzazione. H C N NH H C NH

3 2 3

H C NH N

H C

3 3

S O

La reazione avviene tra un gruppo aminico O

H H O O

(nucleofilo) sulla catena laterale della OH

penicillina e il gruppo β-lattamico (elettrofilo)…

Oltre alla dimerizzazione, la reazione può procedere, portando alla formazione di polimeri a più elevato

peso molecolare… Queste sostanze possono avere un effetto antigenico, e sembrano giocare un ruolo

importante nelle reazioni allergiche umane..

La tendenza a dimerizzare cresce, al crescere della basicità del gruppo aminico in catena laterale...

Pagina | 82

.

DEGRADAZIONI FISICHE DEI PREPARATI FARMACEUTICI:

ƒ POLIMORFISMO:

Come già detto, i polimorfi sono differenti forme cristalline dello stesso composto.. Generalmente si

ottengono per cristallizzazione del farmaco da diversi solventi e in diverse condizioni…

Tra i farmaci particolarmente propensi ad assumere diverse stati polimorfici troviamo:

Steroidi,

Solfonammidi

e Barbiturici

Dal momento che i polimorfi differiscono tra loro per l’energia di cristallizzazione, quello a maggiore

energia (meno stabile) tenderà inesorabilmente a trasformarsi nel polimorfo più stabile (a minore energia)..

I polimorfi possono differire per caratteristiche chimico-fisiche come solubilità e punto di fusione.. → La

conversione di un polimorfo ad un altro all’interno di una preparazione farmaceutica può comportare un

significativo cambiamento della biodisponibilità del farmaco U_u

Il Cortisone Acetato è maggiormente solubile nelle soluzioni acquose nella forma meno stabile.. La

conversione nel polimorfo più basso in energia provoca la sua precipitazione e l’adesione alle pareti del

contenitore.. Di conseguenza, la biodisponibilità del farmaco nei preparati farmaceutici in sospensione

diminuisce progressivamente :-/

ƒ VAPORIZZAZIONE:

Alcuni principi attivi (o eccipienti) possiedono una tensione di vapore abbastanza alta da volatilizzarsi nel

contenitore in cui sono conservati O_O Un esempio possono essere gli aromi, in genere aldeidi, esteri e

chetoni… O cosolventi.. come alcoli a basso peso molecolare.. Questo riduce la loro concentrazione nella

formulazione. - O

O

+ +

N N -

Uno dei farmaci più noti, soggetto a questo fenomeno, è la nitroglicerina (usata come O O O O

O O

vasodilatatore coronarico).. +

N -

O

Per garantire la minima dispersione del principio attivo sono state stabilite apposite regole circa le

caratteristiche dei contenitori per la conservazione delle compresse ad assorbimento sublinguale.

Un modo per ridurre la frazione di nitroglicerina dispersa prevede l’abbassamento della tensione di

vapore mescolando il principio attivo con opportune macromolecole come: Polietilen glicole (PEG),

Polivinilpirrolidone (PVP) o cellulosa microcristallina..

Un’altra curiosità interessante sulla nitroglicerina riguarda la ridistribuzione del Principio attivo quando

più compresse sono conservate insieme sotto vetro… Analizzando la concentrazione di principio attivo in

ogni compressa si è rilevato un netto aumento della deviazione standard (→ i valori ottenuti si discostano

notevolmente dal valore medio…)

→ in altre parole… al passare del tempo, DIMINUISCE l’Uniformità di contenuto del principio attivo nelle

/

compresse.. Pagina | 83

.

ƒ INVECCHIAMENTO:

Come abbiamo detto e ridetto fino ad ora, il passare del tempo può influire negativamente sulle proprietà

chimico-fisiche di una formulazione… :-/

Altri due parametri che risentono dell’invecchiamento della formulazione sono la Disintegrazione e la

Disaggregazione del Principio attivo.. Come sappiamo, un farmaco può essere assorbito efficientemente

solo se questi due processi avvengono velocemente.. In caso contrario, la biodisponibilità del principio

attivo diminuisce.

Ad esempio, è stato verificato che supposte di amminofillina (miorilassante) presentano un tempo di

scioglimento a 37 °C che passa da 20 minuti.. a più di un’ora dopo 24 settimane di conservazione a 22 °C.

Questo fenomeno sembra essere legato all’interazione tra l’etilendiammina e gli acidi grassi che

costituiscono la formulazione delle supposte.

Le stesse supposte, se conservate a 4 °C, mantengono invariata la velocità di dissoluzione del principio

-

attivo per oltre 15 mesi

ƒ ADSORBIMENTO:

Un problema rilevante per le preparazioni farmaceutiche, riguarda l’interazione dei principi attivi con i

materiali plastici dei contenitori (in genere di PVC).

Si è constatato che oltre il 50% della nitroglicerina viene persa se stoccata in contenitori di PVC per

una settimana.. O_o Questa perdita non è dovuta alla degradazione del principio attivo; bensì al suo

adsorbimento sulla superficie del contenitore..

Altri farmaci che hanno dimostrato un certo grado di adsorbimento in PVC sono: Diazepam, Insulina e

Isosorbide dinitrato (per il trattamento dell’angina pectoris)…

Bene.. la parte carina della biofarmaceutica è finita… Ora si riprende con le equazioni cinetiche :’(

CINETICA DI DECOMPOSIZIONE DELLE PREPARAZIONI FARMACEUTICHE: -

Facciamo prima un ripasso generale sull’ordine di reazione e sulle equazioni cinetiche viste giorni fa

Prendiamo l’equazione generica: 2A + B C + D

Poniamo di voler esprimere la quantità del componente [A] nell’unità di tempo (quindi la velocità di

d A

[ ]

degradazione di [A]… Possiamo scrivere: 2

v k A B

[ ] [ ]

dt

La reazione è di secondo Ordine rispetto ad “A” e di primo ordine Rispetto a “B”… L’ordine complessivo

della reazione è → III

Nuova terminologia O_o”

…Se siamo interessati a valutare la velocità di degradazione di una specie “A”, che si decompone formando

i relativi prodotti di reazione, chiameremo:

“a” → la quantità del reagente [A] al tempo 0..

"x” → La quantità di [A] decomposta al tempo t..

Ne consegue che (a-x) corrisponde alla quantità di farmaco non degradato… Pagina | 84

.

A d a x dx

d d

[ ] ( )

La velocità possiamo quindi esprimerla come: v dt dt dt

d

Dato che a noi interessa valutare la quantità di farmaco degradato nell’unità di tempo, la velocità di questo

d

dx

processo la esprimeremo nei termini: v dt

d

CINETICHE DI ORDINE ZERO:

Nelle cinetiche di ordine zero, la velocità dipende solo ed esclusivamente dalla kostante cinetica.. la

concentrazione è irrilevante.. U_u ..Un esempio di cinetica di ordine zero è l’idrolisi dell’acido

acetilsalicilico in sospensione.

dx

d k

v d

dt

x t

dx dt

k

0 0

x k t

Sull’asse delle ordinate nel grafico cartesiano possiamo mettere, “X” o “a-x”..

nel primo caso (x), avremo un’idea della quantità di farmaco decomposto nell’unità di tempo…

L’andamento della linea sarà CRESCENTE…

Nel secondo caso (a-x) avremo un’idea della quantità di farmaco rimasto inalterato.. L’andamento

sarà DECRESCENTE..

x a-x t 90

80

0.122 99.878 0.1

6.1 93.9 5 70

12.2 87.8 10 60 Quantità degradata (x)

18.3 81.7 15 50

24.4 75.6 20 40

30.5 69.5 25 Quantità rimasta (a-x) o

30

42.7 57.3 35 [A]

20

54.9 45.1 45 10

67.1 32.9 55

79.3 20.7 65 0

91.5 8.5 75 0 50 100 150

97.6 2.4 80

Come calcolare il t ?? → Ricordiamolo, il tempo di dimezzamento corrisponde al tempo necessario per

1/2

ridurre del 50% la quantità iniziale di farmaco…

a ↙ Quindi…

k t

1 / 2

2 a

t

1 / 2 Per quanto riguarda i farmaci, è stato stabilito che quando un principio attivo o un

k

2 eccipiente si degrada per oltre il 10%.. il farmaco è da considerarsi SCADUTO… E’ utile

a → ovvero il tempo necessario a ridurre la concentrazione

quindi saper calcolare il t 90%

t

k 90 %

10 iniziale di farmaco del 10%...

a

t 90 % -

k

1

10 ← Il calcolo è sempre lo stesso.. Pagina | 85

.


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DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea in Chimica e Tecnologie farmaceutiche
SSD:
Università: Ferrara - Unife
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher nadph2 di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Biofarmaceutica e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Ferrara - Unife o del prof Dal Piaz Alessandro.

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