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CHE POSSONO MODIFICARE L'ASSORBIMENTO DEI FARMACI
VIA ORALE: TEMPO DI SVUOTAMENTO GASTRICO: il tempo che un F impiega per attraversare lo stomaco è chiamato tempo di svuotamento gastrico. Un aumento del tempo di svuotamento gastrico aumenta il tempo di latenza per l'insorgenza dell'effetto ma può anche essere sfruttato (aumento solubilità: Griseofulvina).
L'ingestione di cibo può ritardare l'azione del F perché: tende ad aumentare il tempo di svuotamento gastrico; riduce il pH intragastrico (varia la % di F dissociato-indissociato); aumenta la viscosità fluido GI; interazioni metaboliche (succo di pompelmo); complessazione (caso delle tetracicline con il calcio).
In generale, la somministrazione di un F per os lontano dai pasti comporta un assorbimento più rapido e completo. La somministrazione in vicinanza dei pasti può evitare i fenomeni irritativi alle.
mucoseDegradazione chimica (idrolisi acida) ; Interazioni tra F; condizioni di malassorbimento (soprattutto negli anziani); Situazioni patologiche (Diarrea,vomito: possono ridurre la possibilità che il pa possa permanere per un tempo necessario per il suo assorbimento nel tratto GI); Resezioni gastriche o intestinali (si ha una < superficie deputata all'assorbimento del p)È la via + economica e sicura. C'è l'effetto di 1° passaggio, ovvero: i F assorbiti attraverso la membrana GI penetrano nei capillari e, attraverso la vena mesenterica superiore, entrano nella vena porta e passano attraverso il fegato, prima di raggiungere la circolazione sistemica, dove vengono metabolizzati.
VIA SUBLINGUALE: il sito di assorbimento è la mucosa buccale (es: Chewing-gum di nicotina) o l'area sublinguale (Nitroglicerina,). Evitando l'effetto di 1° passaggio epatico ha una biodisponibilità > rispetto la via per os. Effetto rapido
(queste zone sono riccamente vascolarizzate. Utile per i F contro l'angina); utile per l'autosomministrazione al bisogno (ciò la differenzia dalla somministrazione ev che bisogna effettuarla in ospedale)
VIA RETTALE: step limitante per l'assorbimento è la liberazione del pa dalla matrice lipofila (per dissoluzione o fusione). Si ha un parziale effetto 1° passaggio. Assorbimento variabile ed incompleto. La latenza d'azione è minore rispetto la via orale
VIE PARENTERALI: sono quelle vie che non passano per il tratto GI e comprendono la via Ev: biodisponibilità del 100% (F è somministrato direttamente nel circolo sanguigno e quindi bypassa l'assorbimento); effetti immediati e per questo viene usata in caso di emergenza. Non è possibile utilizzare sostanze oleose o insolubili.
Im o sc: F somministrato nel muscolo o a livello sc e quindi il F poi dovrà diffondere per raggiungere il circolo sanguigno.
L'assorbimento è rapido (ed evita l'effetto di 1° passaggio). È utilizzata per soluzioni insolubili (ovvero oleose) o per l'impianto di pellet solidi. Può dare dolore o necrosi (rara) utilizzando sostanze irritanti. La via scnon è utilizzabile per la somministrazione di grandi volumi.
Vie d'organo: somministrazioni intracardiche, intrarticolare, intratecale.
PASSAGGIO DEI FARMACI ATTRAVERSO LE MEMBRANE BIOLOGICHE
Poiché i processi di ADME prevedono che il pa attraversi delle membrane cellulari, è importante definire qual è meccanismo attraverso cui avviene tale passaggio. La membrana cellulare è costituita da un doppio strato fosfolipidico in cui i fosfolipidi si dispongono ponendo le code idrofobe all'interno e le teste idrofile all'esterno. Nella membrana possiamo trovare proteine di due tipi: periferiche (associate alla superficie della membrana senza attraversarla completamente) ed integrali.
(penetrano nellamembrana e l'attraversano completamente). È semi-permeabile. I Meccanismi di attraversamento delle membrane biologiche sono:- Diffusione semplice: la driving force (ovvero la forza motrice) è rappresentata dal gradiente di [ ] → è importante il P ed il pH/pKa
- Trasporto convettivo
- Trasporto mediato da carrier:
- Trasporto attivo: la driving force è rappresentata dall' E derivante dall'idrolisi dell'ATP (E cellulare) ed avviene contro gradiente di [ ].
- Diffusione facilitata: si differenzia dal trasporto attivo in quanto non richiede E e la driving force è il gradiente di [ ]. Valido per sostanze idrosolubili, non ionizzate con diametro > di 4A (glucosio)
- Trasporto per endocitosi
È un processo che avviene secondo gradiente di [ ]: consiste nel trasferimento del F, attraverso una membrana da un compartimento ad alta concentrazione (compartimento donatore: es, fluido GI) ad uno aconcentrazione inferiore (compartimento ricevente: sangue) al fine di uguagliare le [ ] nei due compartimenti. La velocità di trasporto è determinata: dalle proprietà chimico-fisiche del F; dalla natura della membrana; dal gradiente di [ ] tra i due compartimenti. Tale velocità è espressa dalla PRIMA LEGGE DELLA DIFFUSIONE DI FICK applicabile per il processo di diffusione in condizioni di raggiunto stato stazionario:
- Coefficiente di ripartizione: data la composizione lipidica della membrana cellulare, la molecola deve possedere un adeguato rapporto lipofilia/idrofilia da poter diffondere attraverso di essa sotto la spinta del gradiente di [ ]: la lipofilia serve per diffondere; l'idrofilia per solubilizzarsi, una volta passata la membrana, nel compartimento ricevente. Il rapporto liposolubilità/idrosolubilità è espresso dal coefficiente di ripartizione olio/acqua (ovvero membrana/fluido biologico) che è definito come il rapporto, ad una data T e ad equilibrio raggiunto, tra le [ ] che il F assume in due fasi immiscibili tra loro.
- La maggior parte dei F sono elettroliti deboli e quindi in soluzione acquosa
indissociata; la maggior parte dei F è assorbita perdiffusione passiva; la v di assorbimento e la q. di F assorbita sono correlate alcoefficiente di ripartizione (> lipofila=> assorbimento); acidi deboli e farmacineutri sono essere assorbiti nello stomaco, ma non le basiNel caso in cui un F sia un elettrolita debole, la liposolubilità dipende dal suo gradodi ionizzazione: in genere la forma indissociata è liposolubile mentre la formadissociata non lo è o lo è di meno. Secondo la teoria di ripartizione secondo il pH,data la natura lipofila della membrana (es: GI) il trasporto attraverso la membranadella forma indissociata è favorito. Quindi, in base a questa teoria, per gli elettrolitideboli l’assorbimento sarà determinato dalla quantità di F che si trova in formaindissociata al sito di assorbimento.Limite di questa teoria: considera l’influenza del pH e del pkA senza considerarel’influenza dell’area
superficiale di assorbimento; infatti molti acidi deboli sono anche assorbiti a livello intestinale e il buon assorbimento è assicurato dall'elevata area superficiale nell'intestino. Un ostacolo è che le pareti dell'intestino sono ricoperte di muco. Il muco è uno strato di mucine che possiede delle molecole di acido sialico dove l'acido sialico è carico negativamente; quindi se somministro un pa che è in grado di complessarsi con la mucina verrà limitato il suo assorbimento perciò si può comprendere che la forma dissociata di un F è quella più reattiva alla complessazione. All'interno dell'intestino troviamo anche i Sali biliari che possono complessare un pa formando delle micelle (complessi) Secondo la teoria di ripartizione secondo il pH valgono i principi secondo Brodie, secondo cui: 1) La membrana GI si comporta come una barriera-setaccio di natura lipoidea 2) Tale barriera-setaccio è permeabile a molecole lipofile e non ionizzate 3) La permeabilità diminuisce con l'aumento della polarità e della carica 4) La permeabilità diminuisce con l'aumento del peso molecolare 5) La permeabilità diminuisce con l'aumento del pH 6) La permeabilità diminuisce con l'aumento della temperatura 7) La permeabilità diminuisce con l'aumento della viscosità
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