Biofarmaceutica 1

Biofarmaceutica: definizione e scopo

La biofarmaceutica può essere definita come lo studio del modo in cui le proprietà chimico-fisiche del farmaco, la forma di dosaggio e la via di somministrazione influenzano la velocità e l’entità dell’assorbimento del farmaco stesso (quantità di farmaco che giunge nella circolazione sistemica). Lavorando su questi tre fattori, è possibile ottenere una forma farmaceutica ideale, ovvero quella che permette ad un’adeguata concentrazione di principio attivo di raggiungere il sito di azione per il tempo opportuno.

La biofarmaceutica studia l’influenza dei materiali (farmaco, eccipienti, contenitori), del processo di fabbricazione e della forma farmaceutica stessa sulla liberazione del farmaco e sulle relazioni fra liberazione ed assorbimento.

Scopo della biofarmaceutica

Lo scopo della biofarmaceutica è comprendere come è influenzata la biodisponibilità di un farmaco ed eventualmente la bioequivalenza di medicinali puramente equivalenti. Un altro scopo è proporre strategie per migliorare/modulare l’assorbimento dei farmaci.

Metodo di studio

Si studia la concentrazione plasmatica (Cp) di un principio attivo in funzione del tempo, esaminando i processi di assorbimento e di eliminazione. I processi di assorbimento (A) ed eliminazione (E) avvengono contemporaneamente, ma ciò che cambia è la velocità di questi processi.

Introduzione

A parte la via endovenosa (ev) in cui il farmaco è immesso direttamente in circolo, tutte le altre vie richiedono l’assorbimento (passaggio del farmaco dal sito di somministrazione al plasma). Nel plasma il farmaco si ripartisce tra le proteine plasmatiche (PP) e la componente acquosa. Solo il farmaco presente nel liquido plasmatico in forma libera, non legato alle PP, può passare dal plasma, attraverso l’endotelio dei capillari, nei tessuti e al sito d’azione.

Tra la concentrazione del farmaco nel sangue e nel sito d’azione esiste un equilibrio dinamico noto come distribuzione. Poiché è difficile accedere al farmaco nel sito d’azione, la Cp del farmaco (farmaco legato e non legato) è spesso usata come surrogato della concentrazione al sito d’azione. La Cp del farmaco dipende da diversi fattori, quali: la quantità di dose somministrata che viene assorbita, l’entità della distribuzione del farmaco e la velocità di eliminazione del farmaco dall’organismo.

Con il termine di biodisponibilità si fa riferimento alla quantità percentuale della dose di farmaco somministrata che raggiunge in forma attiva il circolo. In termini più semplici, è la quantità di farmaco che raggiunge immodificato il circolo sanguigno. Una biodisponibilità per via orale del 100% si verifica solo se rispettati i seguenti parametri: il farmaco viene liberato completamente dalla forma farmaceutica, si scioglie completamente nel tratto gastrointestinale (GI), è stabile in soluzione nei fluidi GI, passa attraverso la barriera GI nel circolo mesenterico senza metabolizzazione, e passa immodificato attraverso il fegato nel circolo sistemico.

Fasi d'azione di un farmaco

• Fase farmaceutica: Liberazione del principio attivo dalla forma farmaceutica (es. dissoluzione di una compressa).
• Fase farmacocinetica: ADME (Assorbimento, Distribuzione, Metabolismo, Eliminazione) o di un suo metabolita attivo.
• Fase farmacodinamica: Interazione del farmaco con il sito d’azione.

Una volta somministrato il farmaco, si ha la liberazione del principio attivo dalla forma farmaceutica (passaggio del farmaco in soluzione) e il farmaco in soluzione va incontro all'ADME. Solo dopo che il farmaco è entrato in circolo, potrà interagire con il sito d’azione ed esplicare l’effetto farmacologico. Lo stadio più lento è quello che determina la velocità dell’intero processo. Nel caso di una compressa: se un farmaco presenta una solubilità in acqua molto bassa, la dissoluzione è lo step limitante (biodisponibilità limitata dalla velocità di dissoluzione nei fluidi GI); se un farmaco presenta una buona solubilità in acqua, lo step limitante sarà l’attraversamento della membrana GI (biodisponibilità limitata dalla permeabilità). Altri passaggi che limitano la velocità sono la velocità di rilascio del farmaco dalla forma farmaceutica (come nel caso delle forme a rilascio controllato).

L'assorbimento

Fattori che condizionano l'assorbimento di un farmaco

• Caratteristiche del farmaco: Massa molecolare, stato fisico, pKa, stabilità, solubilità, coefficiente di ripartizione (P).
• Proprietà dell’organismo: Morfologia e dimensioni della superficie assorbente, perfusione dell’area assorbente, età, stato di salute, pH del sito di assorbimento.
• Caratteristiche dell’esposizione: Dose, via di somministrazione, durata del contatto con la superficie assorbente.
• Fattori esogeni: Formulazione, interazione con altre sostanze, condizioni fisiche (es. temperatura).

Vedi teoria di ripartizione secondo il pH.

Vie di somministrazione

Abbiamo vie enterali (orale, sublinguale e rettale) e vie parenterali (endovenosa, intramuscolare, sottocutanea) ed altre (transdermica, inalatoria, etc.). Analizziamo i fattori che possono modificare l’assorbimento dei farmaci:

Via orale

• Tempo di svuotamento gastrico: Il tempo che un farmaco impiega per attraversare lo stomaco è chiamato tempo di svuotamento gastrico. Un aumento del tempo di svuotamento gastrico aumenta il tempo di latenza per l’insorgenza dell’effetto ma può anche essere sfruttato (aumento solubilità: Griseofulvina). L’ingestione di cibo può ritardare l’azione del farmaco perché: tende ad aumentare il tempo di svuotamento gastrico; riduce il pH intragastrico (varia la percentuale di farmaco dissociato); aumenta la viscosità del fluido GI; riduzione della velocità di dissoluzione del farmaco; interazioni metaboliche (succo di pompelmo); complessazione (caso delle tetracicline con il calcio). In generale, la somministrazione di un farmaco per via orale lontano dai pasti comporta un assorbimento più rapido e completo, mentre la somministrazione in vicinanza dei pasti può evitare fenomeni irritativi alle mucose.
• Degradazione chimica (idrolisi acida); interazioni tra farmaci; condizioni di malassorbimento (soprattutto negli anziani); situazioni patologiche (diarrea, vomito: possono ridurre la possibilità che il principio attivo possa permanere per un tempo necessario per il suo assorbimento nel tratto GI); resezioni gastriche o intestinali (si ha una minore superficie deputata all’assorbimento del principio attivo).

È la via più economica e sicura. C’è l’effetto di primo passaggio, ovvero: i farmaci assorbiti attraverso la membrana GI penetrano nei capillari e, attraverso la vena mesenterica superiore, entrano nella vena porta e passano attraverso il fegato, prima di raggiungere la circolazione sistemica, dove vengono metabolizzati.

Via sublinguale

Il sito di assorbimento è la mucosa buccale (es. Chewing-gum di nicotina) o l’area sublinguale (Nitroglicerina). Evitando l’effetto di primo passaggio epatico, ha una biodisponibilità maggiore rispetto alla via orale. Effetto rapido (queste zone sono riccamente vascolarizzate). Utile per i farmaci contro l’angina, utile per l’autosomministrazione al bisogno (ciò la differenzia dalla somministrazione endovenosa che bisogna effettuare in ospedale).

Via rettale

Lo step limitante per l’assorbimento è la liberazione del principio attivo dalla matrice lipofila (per dissoluzione o fusione). Si ha un parziale effetto di primo passaggio. Assorbimento variabile ed incompleto. La latenza d’azione è minore rispetto alla via orale.

Vie parenterali

• Via endovenosa: Biodisponibilità del 100% (farmaco è somministrato direttamente nel circolo sanguigno e quindi bypassa l’assorbimento); effetti immediati e per questo viene usata in caso di emergenza. Non è possibile utilizzare sostanze oleose o insolubili.
• Intramuscolare o sottocutanea: Farmaco somministrato nel muscolo o a livello sottocutaneo e quindi il farmaco poi dovrà diffondere per raggiungere il circolo sanguigno. L’assorbimento è rapido (ed evita l’effetto di primo passaggio). È utilizzata per soluzioni insolubili (ovvero oleose) o per l’impianto di pellet solidi. Può dare dolore o necrosi (rara) utilizzando sostanze irritanti. La via sottocutanea non è utilizzabile per la somministrazione di grandi volumi.
• Vie d’organo: Somministrazioni intracardiche, intrarticolare, intratecale.

Passaggio dei farmaci attraverso le membrane biologiche

Poiché i processi di ADME prevedono che il principio attivo attraversi delle membrane cellulari, è importante definire qual è il meccanismo attraverso cui avviene tale passaggio. La membrana cellulare è costituita da un doppio strato fosfolipidico in cui i fosfolipidi si dispongono ponendo le code idrofobe all’interno e le teste idrofile all’esterno. Nella membrana possiamo trovare proteine di due tipi: periferiche (associate alla superficie della membrana senza attraversarla completamente) ed integrali (penetrano nella membrana e l’attraversano completamente). È semi-permeabile.

Meccanismi di attraversamento delle membrane biologiche

• Diffusione semplice: La forza motrice è rappresentata dal gradiente di concentrazione; è importante il coefficiente di ripartizione (P) ed il pH/pKa.
• Trasporto convettivo.
• Trasporto mediato da carrier:
  • Trasporto attivo: La forza motrice è rappresentata dall’energia derivante dall’idrolisi dell’ATP (energia cellulare) ed avviene contro gradiente di concentrazione.
  • Diffusione facilitata: Si differenzia dal trasporto attivo in quanto non richiede energia e la forza motrice è il gradiente di concentrazione. Valido per sostanze idrosolubili, non ionizzate con diametro maggiore di 4 Å (glucosio).
• Trasporto per endocitosi.

Diffusione semplice

È un processo che avviene secondo gradiente di concentrazione: consiste nel trasferimento del farmaco, attraverso una membrana, da un compartimento ad alta concentrazione (compartimento donatore: es. fluido GI) ad uno a concentrazione inferiore (compartimento ricevente: sangue) al fine di uguagliare le concentrazioni nei due compartimenti.