Biochimica sistematica umana

LDL

vengono captate tramite un meccanismo definito recettore mediato. Si forma una vescicola

endocitica, un endosoma, si abbassa il pH, l’endosoma si fonde con il lisosoma e vengo rilasciati i

componenti. Le LDL vengono captate anche a livello del sistema nervoso centrale, in quanto sono

in grado di passare la barriera ematoencefalica, tramite un meccanismo di transcitosi.

A livello dei tessuti periferici, vi è un enzima, ACAT che serve per immagazzinare il colesterolo,

esterificando il colesterolo impedendone la sua uscita.

Ipercolesterolemia familiare

patologia a trasmissione autosomico codominante (entrambi gli alleli sono espressi in un soggetto

eterozigote). È caratterizzata da alti livelli ematici di LDL e colesterolo. Dovuta a mutazioni “loss-

of function” del gene del recettore per le LDL, localizzato sul braccio corto del cromosoma 19. La

forma eterozigote ha una incidenza di 1 caso ogni 500 individui. La forma omozigote è molto rara.

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HDL

Le HDL possono essere sintetizzate con numerosi meccanismi. Vengono sintetizzate sia a livello

epatico, intestinale e derivano anche dalle lipoproteine in circolo. A livello del fegato e a livello

dell’intestino si formano per assemblaggio di lipidi e proteine che inizialmente hanno una struttura

discoidale e presentano un doppio strato. Successivamente, grazie all’azione di un enzima, si forma

una struttura sferica. Sembra che derivino anche dai chilomicromi, sempre con la formazione di

strutture discoidali e con la successiva formazione di forme sferiche.

Nella fase iniziale si chiamano HDL discoidali: sono costituite da un doppio strato fosfolipidico (a

differenza delle altre lipoproteine) e, colesterolo libero. Contengono Lecitina: colesterolo

acetiltransferasi LCAT e ApoA-I, ApoA-II, ApoC-I e ApoC-II.

LCAT

è una glicoproteina sintetizzata nel fegato e secreta nel plasma, dove circola per la maggior parte

associata alle HDL.

HDL sintesi

gli esteri del colesterolo si muovono verso il centro della lipoproteina generando un nucleo lipidico

non polare che modifica il doppio stato fino a farlo diventare unilamellare e sferico. Questo

processo è anche facilitato dalla degradazione dei fosfolipidi da parte della LCAT. Le HDL

discoidali si trasformano così in HDL1, HDL2 e poi in HDL3. LCAT così rimuove l’eccesso di

colesterolo libero proveniente dai tessuti, intrappolandolo all’interno delle HDL in forma

esterificata. Le HDL sono quindi responsabili del “trasporto inverso del colesterolo” (dai tessuti al

fegato).HDL cedono apoproteine a chilomicroni e VLDL a acquistano colesterolo dalle membrane

cellulari

La apoproteina principale delle HDL è ApoA-I. Il rapporto ApoA-I e ApoB-100 è un indice per il

rischio vascolare.

Enzimi delle lipoproteine

LCAT: specifica per le HDL per ripulire la periferia dal colesterolo

• ACAT che serve per immagazzinare il colesterolo immagazzinato in periferia

• LPL serve per svuotare le lipoproteine

• 17

ApoA-I milano rende un rischio vascolare molto basso

Recettori delle lipoproteine

Sono proteine transmembrana

Recettori per le LDL

• legano regioni omologhe di ApoB-100 e ApoE

• legano LDL, IDL e residui dei chilomicromi (solo nel fegato)

• sono regolati ai livelli intracellulari di colesterolo

•

Recettori per i residui dei chilomicromi

• legano solo Apo E

• sono presenti nel fegato

•

Recettori per le HDL

• legano Apo A-I, sono recettori spazzino di tipo B1

• servono sopratutto a trattenere le HDL nel fegato per permettere alla lipasi epatica di

• idrolizzarne i fosfolipidi, cui segue il rilascio degli esteri del colesterolo.

Aterosclerosi: disposizione di grassi nella parete di grossi e medi vasi arteriosi. I vasi maggiormente

colpi sono: aorta, vasi del cirocolo cerebrale e degli arti inferiori, coronarie. Tra le prime cause della

malattia: alimentazione ricca di grassi animali, ipercolesterolemia. L’aterosclerosi è un irregolare

ispessimento delle pareti delle arterie che porta alla riduzione del lume ed irrigidimento delle pareti.

Tale ispessimento è causato da accumulo di “placche aterosclerotiche” costituite da:

cellule muscolari lisce in proliferazione

• tessuto connettivo e glicosaminoglicani

• deposito di calcio

• cellule schiumose piene di lipidi (colesterolo)

•

La principale fonte di questi lipidi sembrano essere le LDL , chimicamente modificate per per

ox

ossidazione dei lipidi della ApoB-100. Tali modificazioni riducono l’affinità delle LDL , per il

ox

“recettore delle LDL” e le rende invece ligandi per i recettori spazzino dei macrofagi.

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Ormoni Ipotalamo-ipofisi

Il sistema portale ipotalamo ipofisario (vedi libro fisiologia)

Ipotalamo fa parte del SNC, infatti riceve e integra i segnali provenienti da esso ed è collegato a

ipofisi (gh pitutaria). L'ipotalamo libera fattori di rilascio, che raggiungono l'ipofisi libera fattori

di rilascio, che raggiungono l'ipofisi

Lungo l’assone viaggiano delle vescicole che contengono gli ormoni ipotalamici che vengono

rilasciati alla sinapsi. Queste sinapsi fanno sinapsi con l’endotelio dei capillari che passano

nell’ipofisi e rilascia i fattori di rilascio direttamente nel sangue. L’ipotalamo è in grado di liberare

direttamente gli ormoni in circolo.

L’ipofisi posteriore può essere considerato come un accessorio del sistema nervoso centrale. La

parte anteriore è una parte esocrina e può produrre lei stessa componenti che possono essere

rilasciati in circolo.

I fattori di rilascio interagiscono con la componente anteriore dell’ipofisi che portano al rilascio di

ormoni nel plesso secondario. Ci sono degli ormoni che

sono rilasciati direttamente

dall’ipotalamo che vanno

subito in circolo, mentre altri

ormoni vanno a colpire

l’ipofisi anteriore che

produce degli ormoni

secondari che vengono

rilasciati in circolo e vanno a

colpire gli organi.

Segnali provenienti

dall’ambiente esterno

stimolano il SNC che

produce un segnale

elettrico/chimico attivando il

sistema limbico. L’ipotalamo

riceve il segnale e rilascia

ormoni di rilascio che viaggiano fino all’ipofisi anteriore.

Tutto questo complesso è fondamentale per avere più punti di controllo, inoltre l’ipotalamo produce

ormoni dell’ordine dei nm mentre l’ipofisi anteriore amplifica tali ormoni fino a raggiungere

l’ordine dei microgrammi. 19

L’ormone finale che viene prodotto, può avere un feedback negativo sull’ipofisi o sull’ipotalamo.

La concentrazione in circolo degli ormoni finale oltre un certo limite, va ad inibire o l’ipofisi

anteriore o l’ipotalamo, inibendone il rilascio.

Ormoni tiroidei

Tiroide: ghiandola che produce ormoni. La produzione di

ormoni avviene ad opera di follicoli. I follicoli al loro

interno presentano una sostanza molto viscosa, la colloide.

Intorno ai follicoli si trova il circolo ematico, il quale porta

il nutrimento.

I fattori di rilascio TRH prodotto dall’ipotalamo va a

legarsi ai recettori che si trovano nell’ipofisi e stimolano i

TSH. Sulla faccia esterna del follicolo ci sono i recettori

per il TSH che è un recettore a proteine G- Adenilato

ciclasi.

Gli ormoni tiroidei sono prodotti a partire dalla tirosina e vengono sintetizzati o inseriti nella

proteina tireoglobulina all’interno del follicolo tiroideo, le cellule follicolari producono

prevalentemente tiroxina (T4), poco attiva, che viene convertita in T3 nei tessuti periferici da parte

di specifici enzimi (deiodasi). Gli ormoni tiroidei sono poco solubili e circolano legati a proteine di

trasporto. (TBG, albumina) Tali ormoni sono gli unici che

prestano iodio, e per questo, prendono

il nome dalla quantità di iodio che

hanno legato. Gli ormoni tiroidi sono

solo T4 e T3 e l’ormone più attivo è

T3.

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La colloide dei follicoli contiene la tiroglobulina. Le reazioni di sintesi degli ormoni tiroidei

avvengono sulle tirosine della tiroglobulina. L'enzima chiave nella sintesi degli ormoni tiroidei è la

tireoperossidasi che catalizza due importanti fasi della sintesi degli ormoni tiroidei.

L’organizzazione dello iodio sui residui di tirosina della tireoglobulina. 2 sintesi di T3 e T4 a partire

da 2 molecole di iodotirosina. Il segnale portato dal TSH è

quello che permette il rilascio

della tiroxina.

Lo iodio entra dal sangue ed

entra nella colloide e quando

arriva il segnale da parte del TSH, la tiroglobulina viene endocitata, per permettere il rilascio di

tirossina. La tiroide è l’unico organo che capta lo iodio dal circolo.

Il sodio, trovandosi a concentrazioni più elevate all’esterno che all’interno, tramite un processo di

simporto, trasporta all’interno del follicolo lo iodio.

Una volta assunto per via orale, lo iodio 131 radioattivo viene assorbito dall’intestino, convogliato

nel sangue e da qui assorbito dalla tiroide.

Funzioni ormoni tiroidei

Funzioni fisiologiche: differenziamento, sintesi proteica

• Ipertiroidismo: disaccoppiante catena respiratoria + stimola lipolisi (disaccoppiante: catena

• di trasporto ma non fosforilazione ossidativa, ossia, si consuma tanta energia ma si produce

poco ATP, si consumano i substrati di NADH e FAD) gli ormoni steroidei stimolano la

lipolisi. Se vi sono troppi ormoni, il disaccoppiamento diventa molto alto e si stimola la

lipolisi e ciò porta ad un notevole aumento della temperatura corporea e un fenotipo molto

magro

Ipotiroidismo: stimola liposintensi (alla nascita nanismo, in quanto uno delle funzioni

• fisiologiche degli ormoni tiroidei è il differenziamento cellulare). l’ipotiroidismo, se alla

nascita non viene identificato, porta anche ad un ritardo mentale.

Per diagnosticare iper e ipotiroidismo vengono dosate le concertazioni circolanti degli ormoni.

Effetti biologici

Pressoché tutte le cellule dell’organismo rappresentano un bersaglio per gli ormoni tiroidei.

Metabolismo energetico: aumento del metabolismo energetico, aumento del consumo di

• ossigeno, produzione di calore

Metabolismo lipidi: mobilizzazione dei lipidi, aumento degli acidi grassi circolanti, aumento

• dell’ossidazione degli acidi grassi, riduzione dei livelli di colesterolo circolante

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Metabolismo glucidico: aumento dell’ingresso di glucosio nelle celle, aumento della

• gluconeogenesi e della glicogenolisi (aumenta la disponibilità di glucosio)

Crescita e sviluppo: gli ormoni tiroidei sono necessari per un normale crescita sia somatica

• che del SNC. Mancata sintesi congenita: nanismo

Sistema cardiovascolare: gli ormoni hanno un effetto positivo: au