Biochimica metabolica

BILANCI ENERGETICO

Per ogni acido grasso è necessario attivarlo, quindi si consumano 2 legami altamente energetici per ogni acido grasso, quindi in totale 6 legami altamente energetici (2x3). Per formare il glicerolo-3P servono 2 ATP, Acetil-CoA che si perde perché questo non va incontro al ciclo di Krebs quindi si perdono 12 ATP, e 3 acidi grassi.

L'energia investita è ben investita perché i TG depositati sono la riserva energetica più importante negli animali che consentono di mantenere quantità elevate di ATP in periodo di lunga durata e anche nel digiuno.

FOSFOLIPIDI

Dalla stessa via biosintetica, sia in fegato che intestino e in maniera molto importante nei tessuti in rapida proliferazione si possono ottenere i fosfolipidi, in particolare i glicerofosfolipidi.

Esistono 2 classi di fosfolipidi:

• Glicerofosfolipidi: hanno come base il glicerolo
• Sfingofosfolipidi: hanno come base lo sifngolo

Entrambe le sintesi richiedono acidi grassi che si

legano allo scheletro base, avvengono nel citoplasma in cui la sintesi è associata al reticolo endoplasmatico liscio, con il sito catalitico verso il citosol. Tale sintesi è attiva e fa un rimodellamento delle membrane biologiche, tranne i globuli rossi che non hanno energia sufficiente per mantenere il turnover dei lipidi di membrana. I glicerofosfolipidi e i sfingofosfolipidi sono inseriti nelle membrane biologiche quindi dal RE sono inviati verso le diverse membrane con proteine specifiche o attraverso vescicole che dal Golgi si dissociano e vanno verso la membrana biologica. Struttura dello sfingolo: molecola a 18C che ha in 1 un gruppo OH, in 2 un NH , in 3 un OH e tra 4 e 5 un doppio legame trans. La sfingosina ricorda la "sfinge" cioè una struttura chimica che ha una porzione lipidica e una porzione amminoacidica. In blu i 3 atomi che per analogia ricordano la struttura dei 3 atomi di glicerolo. La catena alchilica in 3 ricorda un acido grasso chepuò essere legato un gruppo fosfato. Questo composto è chiamato sfingofosfolipide.possono aggiungere 2 teste polari: - Colina - Etanolammina Con l'aggiunta di queste due teste polari si formano le sfingomieline. Confronto tra fosfatidilcolina e sfingomielina: teste polari identiche, l'acido grasso in 2 della PC è insaturo, invece l'acido grasso in 2 che porta un legame ammidico è generalmente saturo. L'acido grasso 1 della PC corrisponde alla catena alchilica in 3 della sfingomielina in cui si ha una catena alchilcia lineare in cui l'unico legame presente è in trans. È necessario ricordare che per fare la sintesi dei fosfolipidi serve formare intermedi attivati che consentono di formare un legame estereo tra le teste polari e il P presente sia sulla sfingosina 1P che sul glicerolo esterificato (acido fosfatidico). La molecola che serve per sintetizzare i lipidi strutturali, siano essi o glicerofosfolipidi o sfingofosfolipidi, è la citidina tri-fosgato (CTP), cioè una base pirimidinica, citosina, legata al

Ribosio in cui in 5’ ci sono 3 fosfati. L'attivazione e l'energia usata per fare la sintesi dei lipidi strutturali deriva dalla rottura del legame tra Pa e Pb e il trasferimento della citosina monofosfato (CMP) sulla molecola che deve essere attivata. Non si usa solo ATP come nucleotide ad alta energia, ma per sintetizzare CTP serve ATP. Infatti, si usa anche UTP, per la sintesi del glicogeno, in cui per formare UTP si usa ATP. Si prende una molecola che contiene un P e si può usare una citidil-transferasi per trasferire il CMP, rompendo il legame tra Pa e Pb, sul P della molecola X: attacco nucleofilo del P, si trasferisce l'AMP e si libera PPi. Si forma così una CDP-X (molecola legata alla CDP dove i due P derivano 1 dal CTP e uno quello originario presente sulla molecola X). Questa reazione è spostata a destra dall'idrolisi del pirofosfato catalizzata dalla pirofosfatasi.

Se si usa CTP si possono avere 2 vie:

• Si va ad attivare...

l'acido fosfatidico legando, grazie al CTP, il CMP formando il CDP-diacilglicerolo. In questo modo si è formato un legame anidritico tra il P dell'acido fosfatidico e il P dell'CAP e tale legame attiva l'acido fosfatidico e quindi, se si usa una testa polare con gruppo OH, rompendo il legame altamente energetico, si può formare il legame estereo formando il fosfolipide e liberando CMP.

CTP serve per attivare l'acido fosfatidico in modo tale da formare un legame anidritico sul DAG che consente di formare un legame estereo con la testa polare. Si va ad attivare la testa polare e NON l'acido fosfatidico, quindi la testa è prima fosforilata, consumando ATP. A questo punto si aggiunge il CTP ottenendo la testa polare attivata con legame anidritico tra P e P della CMP (CDP-X dove X è la testa polare). Si avrà così che l'OH in 3 del DAG va ad attaccare la testa polare liberando CMP formando il

fosfolipideriasusmendo: la sintesi dei glicerofosfolipide avviene attraverso 2 strategie che vedono l'attivazione di uno dei due reagenti grazie alla CTP1. Prima strategia è quella che il diagcilgliceorlo, sotto forma di acido fosfatidico che viene attivato con la citosina formando il CDP-DAG. Questo consente l'atto nucleofilo della testa polare e liberazione CMP2. Seconda strategia è la testa polare che viene attivata trasferendo sulla testa polare fosforilatala citosina monofosfato CMP. Si ha sempre un legame anidritico tra testa polare e il CMP ed è il DG che fa attacco nucleofilo, si libera CMP e si forma glicerofosfolipide.

Cosa ricordare per l'esame? Per sintetizzare fosfolipidi serve avere CTP e che per attivare si può usare il DAG, partendo dal glicerolo 3P, o la testa polare partendo dalla testa polare fosforilata.

La strategia 1 è usata per sintetizzare fosfatidil-inositoli e cardiolipine mitocondriali. La strategia 2 è usata

Per sintetizzare i fosfolipidi più abbondanti, cioè fosfatidilcolina e fosfatidiletanolammina, in tessuti in rapida proliferazione si avranno entrambe le strategie, mentre quando si ha la lipogenesi e la sintesi di lipoproteine si usa preferenzialmente la strategia 2.

All'interno dei tessuti è possibile cambiare di continuo la composizione dei fosfolipidi, sia cambiando la composizione degli acidi grassi per modificare la fluidità di membrana o per sostituire un acido grasso danneggiato, ma anche cambiando le teste polari. Infatti, la fosfatidil-serina può essere sintetizzata per scambio delle teste polari con una fosfatidil-etanolammina: entra una serina ed esce una etanolammina o viceversa. Quindi la cellula, con una transferasi, può trasferire una testa su un fosfolipide e viceversa. Oppure, partendo da una etanolammina con gruppo amminico protonato a pH fisiologico, con trasferimento di 3 gruppi metilici, si può passare alla fosfatidilcolina.

Talereazione di trasformazione da fosfatidiletanolammina a fosfatidilcolina(3 gruppi metilici sull'N ed è unico fosfolipide con carica netta 0) avvienein grosse quantità nel fegato e tale reazione richiede il trasferimento di 3metili operato da 3 enzimi transferasici che usano come co-fattoremetilante il SAM (S-adenosil-metionina). Questo è un meccanismoconsente di sintetizzare grosse quantità di PC perché questo è un fosfolipideneutro ed esso è pompato nella bile perché insieme agli acidi biliari è unottimo emulsionate e riveste la superficie delle lipoproteine, in particolarele VLDL. REGOLAZIONE Più Acil-CoA e più gliceorlo-3P si ha, più il sistema è attivato. Esso è attivato anche da ormoni cheregolano l'acitidil-tarnsferasi che è presente nella forma fosforilata inattiva e defosforilata attiva, perquesto l'insulina attiva la sintesi dei fosfolipidi, inparticolare a livello epatico e intestinale. La membrana del RE è il sito in cui si trova il glicerolo 3P. Attraverso le transferasi (blu), gli acidi grassi vengono attivati sotto forma di Acil-CoA sul glicerolo 3P, formando l'acido fosfatidico. Questo si localizza con le due code all'interno della membrana del RE, mentre la testa polare con il P si rivolge verso la porzione acquosa. Successivamente, si stacca il P, formando il DAG, al quale si aggiunge un altro acido grasso per formare il TG. Il TG non può più rimanere sulla superficie della membrana, ma si sposta verso il centro, formando delle gocciole che andranno a costituire le lipoproteine di membrana. Dal DAG è possibile trasferire l'etanolammina attivata come CDP-etanolammina, formando la fosfatidil-etanolammina. Questa può essere trimetilata per formare la fosfatidilcolina. Le PC vanno a circondare i TG, formando, a livello del RE, le lipoproteine che servono a trasportare i TG dalla sede di sintesi (tessuto epatico o intestino) verso il tessuto.

adiposo che è la sede di depositoCATBOLISMO DEI TG E DEI FOSFOLIPIDII TG sono degradati dalla lipasi che possono staccare acidi grasis i posizione 1, 2 e 3. Si hanno le lipasi- del sistema gastro-intestinale- la lipasi pancreatica- la lipasi salivare.Caratteristica delle lipasi è che non sono in grado di staccare tutti e 3 gli acidi grassi, ma staccano soloquello in 1 e in 3 formando un 2-monogliceride. I 2-monogliceridi e gli acidi grassi sono poi assorbiti alivello intestinale, gli acidi grasis sono attivati come Acil-CoA e saranno ri-esterificati sul 2-monoglcieride per fare il TGOltre alle lipasi sopracitate si hanno anche altre lipasi:- Lipasi adipolitica o lipasi ormono-sensibile. Presente nel tessuto adiposo e degrada i TGrilasciando glicerolo e 3 acidi grassi. È attivata da adrenalina e glucagone e serve per liberareb-acidi grassi da mandare in circolo, legati all'albumina, che poi tessuti li useranno con laossidazione a scopo energetico