Biochimica metabolica

VLDL.

Circa il 90% delle VLDL viene sintetizzato nel fegato usando trigliceridi, fosfolipidi e colesterolo endogeni,

mentre il 10% viene sintetizzato nell’intestino anche in condizioni di digiuno lipidico.

L’assemblaggio delle VLDL inizia con l’espressione di apo-B100, che si associa alla componente lipidica per

formare le pre-VLDL, poi si ha l’ulteriore assunzione di lipidi e la formazione delle VLDL nascenti; queste

contengono apo-E e apo-C3, la quale inibisce l’attività della LPL.

Una volta in circolo, le VLDL ricevono dalle HDL apo-C2, che conferisce la capacità di attivare la LPL, e apo-

E, che permette la captazione delle IDL e delle LDL da parte del fegato.

Il metabolismo delle VLDL è simile a quello dei chilomicroni.

Per azione della LPL perdono buona parte dei trigliceridi e i componenti di superficie vengono trasferiti alle

HDL, dalle quali le VLDL acquisiscono colesterolo esterificato.

Come i chilomicroni, anche le VLDL vengono secrete per esocitosi e il loro rilascio è condizionato dalla

presenza della apo-B100. Un ruolo importante nel metabolismo delle VLDL è svolto dal fattore di trascrizione

attivato da lipidi PPARa, la cui attivazione riduce i livelli di trigliceridi circolanti, diminuendo l’espressione di

proteine implicate nella loro sintesi e aumentando l’espressione di geni che ne facilitano l’idrolisi.

LDL.

Le LDL sono in prodotto del metabolismo delle VLDL e sono adibite al trasporto ai tessuti di colesterolo

esterificato con acidi grassi polinsaturi, rappresentano la via di rifornimento delle cellule di acidi grassi

essenziali.

Le LDL entrano nelle cellule per endocitosi mediata da recettore e il recettore è localizzato in particolari

fossette della membrana rivestite di clatrina: i recettori riconoscono la apo-B100 e formano un complesso che

viene avvolto dalla clatrina e internalizzato. All’interno della cellula il complesso perde il rivestimento di

clatrina e il recettore torna sulla superficie cellulare.

Ciò che rimane delle vescicole entra nei lisosomi, dove i diversi componenti vengono idrolizzati dagli enzimi

lisosomiali; in particolare:

- apo-B100 viene idrolizzata in amminoacidi dalle proteasi.

- Gli esteri del colesterolo vengono idrolizzati in colesterolo libero e acidi grassi dalle colesterolo-esterasi.

- I trigliceridi vengono idrolizzati in acidi grassi e glicerolo.

Questi componenti vengono messi a disposizione della cellula e usati in diversi processi; l’aumentata

concentrazione di colesterolo inibisce la sintesi dei recettori per le LDL e l’attività della HMG-CoA reduttasi,

che catalizza la tappa limitante della sintesi di colesterolo.

L’eventuale eccesso di colesterolo viene rimosso per trasferimento alle HDL e riportato al fegato.

HDL.

Le HDL vengono sintetizzate nel fegato e nell’intestino, ma si formano anche dal metabolismo dei

chilomicroni.

Le HDL nascenti hanno una forma discoidale, con i fosfolipidi disposti a doppio strato; tutti i tipi di HDL

presentano fosfolipidi e colesterolo e si differenziano fra loro per la componente proteica, a seconda della

provenienza.

Il colesterolo libero presente nelle HDL nascenti viene esterificato da LCAT e le HDL si trasformano il HDL

sferoidali; durante questa trasformazione, il colesterolo esterificato viene trasferito alle VLDL, mentre nuovo

colesterolo libero viene ceduto alle HDL dai tessuti e dalle stesse VLDL. Il colesterolo libero viene quindi

esterificato da LCAT e trasferito al fegato e alle ghiandole surrenali.

Metabolismo degli acidi grassi

Gli acidi grassi forniscono il 30% dell’energia richiesta all’organismo che viene prodotta soprattutto nel

b-ossidazione

processo di mitocondriale degli acidi grassi, il cui prodotto terminale è rappresentato

dall’acetil-CoA.

Attivazione e trasporto di acili

Per essere utilizzati gli acidi grassi devono essere attivati ad acil-CoA, in una reazione ATP-dipendente

catalizzata dalla acil-CoA sintasi; l’ATP viene trasformato in AMP e il PPi viene demolito da una pirofosfatasi,

rendendo irreversibile la reazione.

L’ossidazione degli acidi grassi a lunga catena avviene soprattutto nei mitocondri, mentre la loro attivazione

ad acil-CoA è un processo a sede citoplasmatica; gli acil-CoA non sono in grado di attraversare la membrana

mitocondriale interna, per cui vengono trasportati con un meccanismo carnitina-dipendente.

Il trasporto avviene in 3 tappe:

1. La carnitina:palmitoil-transferasi 1 (CPT1) trasferisce gli acili dal CoA alla carnitina, formando acil-carnitina.

2. La acil-carnitina traslocasi trasferisce l’acil-carnitina attraverso la membrana mitocondriale interna.

3. La carnitina:palmitoil-tranferasi 2 (CPT2) trasferisce gli acili dalla acil-carnitina al CoA mitocondriale,

riformando gli acil-CoA.

Questo sistema di trasporto è regolato in base alle necessità metaboliche della cellula, infatti CPT1 è inibita

dal malonil-CoA, il primo intermedio della sintesi di acidi grassi.

b-ossidazione degli acidi grassi

b -ossidazione di acidi grassi saturi.

• Le tappe. b-ossidazione

Il processo di di acidi grassi avviene in 4 reazioni.

1. La acil-CoA deidrogenasi, di cui esistono 3 isoforme, un enzima FAD-dipendente, catalizza la

deidrogenazione di acil-CoA, inserendo un doppio legame fra Ca e Cb, producendo trans-deidroacil-

CoA.

La acil-CoA deidrogenasi viene riossidata da un’altra proteina FAD-dipendente, che si riossida

trasferendo gli elettroni al CoQ della catena respiratoria.

2. La enoil-CoA idratasi introduce una molecola d’acqua in corrispondenza del doppio legame del trans-

deidroacil-CoA, formando L(+)b-idrossi-acil-CoA.

3. La L(+)b-idrossi-acil-CoA deidrogenasi, un enzima NAD -dipendente, catalizza la deidrogenazione di

+

b-chetoacil-CoA.

L(+)b-idrossi-acil-CoA, producendo un

b-chetotiolasi b-chetoacil-CoA

4. La introduce una nuova molecola di CoA e il subisce una demolizione che

porta alla formazione di acetil-CoA e un acil-CoA avente 2C in meno rispetto all’acil-CoA di partenza.

b-ossidazione b-ossidazione,

L’acil-CoA derivante da un ciclo di può andare incontro a nuovi cicli di

producendo altri acetil-CoA, fino alla demolizione completa, con produzione di n/2 molecole di acetil-CoA,

dove n è il numero di dell’acile iniziale.

• Bilancio energetico.

b-ossidazione

In ogni ciclo di si producono una molecola di FADH e una molecola di NADH, dalla cui

2

riossidazione a livello della catena respiratoria si ottengono 4 molecole di ATP. Inoltre si formano molecole

di acetil-CoA pari alla metà degli atomi di C presenti nell’acil-CoA di partenza.

A partire dall’acido palmitico (16C) si ottengono quindi:

- 7 molecole di FADH , quindi 7x1,5=10,5 molecole di ATP.

2

- 7 molecole di NADH, quindi 7x2,5=17,5 molecole di ATP.

- 8 molecole di acetil-CoA, quindi 8x9=72 molecole di ATP.

b-ossidazione

Alle 100 molecole di ATP che si formano dalla dell’acido palmitico si devono sottrarre 2

molecole di ATP che vengono usate per l’attivazione dell’acido palmitico a palmitoil-CoA, quindi la

produzione netta di energia è di 98 molecole di ATP.

b -ossidazione di acidi grassi insaturi.

Gli acidi grassi insaturi e polinsaturi presentano doppi legami in configurazione cis, incompatibili con il

b-ossidazione.

processo di w-9) b-ossidazione

L’acido oleico (18:1 può andare incontro a 3 cicli di prima di essere trasformato in un acido

grasso a 12C con un doppio legame fra C3 e C4.

D3cis®2trans

1. La isomerasi trasferisce il doppio legame in posizione 2 e ne cambia la conformazione da

cis a trans, formando il 2-trans-dodecanoil-CoA. b-idrossi-dodecanoil-CoA,

2. La enoil-idratasi trasforma in 2-trans-dodecanoil-CoA in che può andare quindi

b-ossidazione.

incontro a 5 cicli di

Dall’acido oleico si formano quindi 9 molecole di acetil-CoA, 8 molecole di NADH e 7 molecole di FADH ,

2

con una riduzione della resa energetica di 1,5 molecole di ATP rispetto al corrispondente acido grasso saturo

(acido stearico). w-6), b-ossidazione

L’acido linoleico (18:2 un acido grasso polinsaturo, va incontro a 3 cicli di prima di formare

b-ossidazione.

un intermedio con un doppio legame fra C3 e C4, non suscettibile di

D3cis®2trans

1. La isomerasi trasferisce il doppio legame in posizione 2 e ne cambia la conformazione da

D2trans-6cis-dodecadienoil-CoA, b-

cis a trans, formando il che può andare incontro a un altro ciclo di

ossidazione.

b-ossidazione D4cis-decanoil-CoA.

2. Nel ciclo di si forma il

D4cis-decanoil-CoA D4cis-decanoil-CoA D2trans-D4cis-decanoil-CoA.

3. La deidrogenasi ossida il in

4. La 2trans-4-cis-decanoil-CoA riduttasi riduce il 2trans-4-cis-decanoil-CoA in 3trans-decanoil-CoA a spese

di una molecola di NADPH.

D3trans-decanoil-CoA D3trans-decanoil-CoA D2trans-decanoil-CoA,

5. La isomerasi trasforma il in che può

b-ossidazione.

andare incontro ad altri 4 cicli di b-ossidazione

Rispetto al corrispondente acido grasso saturo (acido stearico), la resa energetica della

dell’acido linoleico è inferiore di 3 molecole di ATP.

b -ossidazione perossisomale.

b-ossidazione

Nel fegato, la di acidi grassi a lunga catena avviene anche nei perossisomi, organelli ricchi di

perossidasi e catalasi.

Il processo è simile a quello che avviene nei mitocondri, ma la tappa iniziale è catalizzata dalla acil-CoA

ossidasi, un enzima FAD-dipendente che porta alla formazione di H O .

2 2

Lo smistamento degli acidi grassi nel processo di ossidazione perossisomale o mitocondriale dipende dalle

condizioni metaboliche del tessuto: in condizioni normali circa ¼ degli acidi grassi viene ossidato nei

perossisomi, ma in seguito ad un imponente pasto lipidico o all’assunzione di etanolo, l’intensità del processo

perossisomale aumenta fino a uguagliare quella mitocondriale.

b-ossidazione

Dal punto di vista fisiologico, la perossisomale ha il compito di accorciare gli acil-CoA a lunga

catena (C>18) per poi renderli suscettibili del processo mitocondriale.

L’impossibilità di ossidare gli acidi grassi a lunga catena è una caratteristica di gravi malattie metaboliche:

- Sindrome di Zellweger, caratterizzata dall’assenza di perossisomi.

- Adrenoleucodistrofia, caratterizzata da un inefficiente sistema di trasporto di acidi grassi ai perossisomi.

a-ossidazione di acidi grassi

a-ossidazione

Il processo di degli acidi grassi avviene nei perossisomi e si svolge sugli acidi grassi liberi invece

che sugli acil-CoA; il processo è sostenuto dall’azione di una monossigenasi e di due deidrogenasi.

1. Una monossigenasi introduce un ossidrile sul Ca di un acido grasso, formando un L(+)-idrossiacido a

spese di una molecola di NADPH. a-chetoacido.

2. Una deidrogenasi NAD -dipendente ossida L(+)-idrossiacido per formare un

+

3. Una seconda deidrogena