Benzodiazepine

Ansiolitici, sedativi e ipnotici

In questa classe sono inseriti farmaci che possiedono effetti sedativi o favoriscono il sonno. La loro classificazione, poiché sono composti chimici molto vari, si basa sul loro utilizzo clinico. Gli stati di ansia e i disturbi del sonno sono problemi talmente diffusi che questi farmaci sono tra i più frequentemente prescritti. Si distinguono le seguenti classi:

• Benzodiazepine;
• Ansiolitici non benzodiazepinici (antidepressivi);
• Antagonisti dei recettori β-adrenergici;
• Barbiturici;
• Altri agenti come gli antistaminici di I generazione, capaci di oltrepassare la barriera ematoencefalica, che agendo sui recettori H nel cervello hanno azione ansiolitica;
• Ipnotici non benzodiazepinici (es. ciclopirroloni, imidazopiridine, pirazolopirimidine).

Benzodiazepine

Le benzodiazepine sono una classe di farmaci con un altissimo indice terapeutico, scarsa tossicità e pochi effetti collaterali. Trovano indicazione nei seguenti casi:

• Ansia e altri disturbi emotivi (es. attacchi di panico);
• Insonnia;
• Epilessia e altre manifestazioni convulsive;
• Pre-anestesia come miorilassanti centrali e in anestesia come inducenti.

Determinano inoltre amnesia anterograda che, pur essendo considerata un effetto avverso, può essere sfruttata a scopo terapeutico in alcuni casi. Le benzodiazepine sono dei composti eterociclici costituiti da:

1. Un anello benzenico;
2. Un anello diazepinico costituito da sette atomi;
3. Un gruppo arilico in posizione 5, costituito da sette atomi di carbonio.

Storia

Le benzodiazepine sono state scoperte da Leo Sternbach, farmacologo della Hoffman-La Roche. La prima molecola a essere messa in commercio fu il clorodiazepossido nel 1960, con il nome commerciale di Librium®, seguito dal noto diazepam (Valium®) nel 1961. Tra il 1975 e il 1977 si scoprì finalmente a che livello agiscono le benzodiazepine, ossia sulle sinapsi GABAergiche, il più importante sistema inibitorio del SNC, ma in un sito del recettore differente da quello su cui si lega il neurotrasmettitore (modulatori allosterici positivi). Non è stata ancora scoperta la sostanza endogena che si lega nel sito per le benzodiazepine. Nel 1981 è entrato in commercio il flumazenil, un antagonista competitivo, il quale si lega al recettore per le benzodiazepine. Ad oggi sono state sintetizzate più di 500 molecole.

Classificazione

Abbiamo diversi metodi classificativi:

Classificazione chimica

• 1-4 benzodiazepine:
  • 2-chetobenzodiazepine:
    • Diazepam;
    • Clordesmetildiazepam.
  • 3-idrossibenzodiazepine:
    • Lorazepam;
    • Oxazepam;
    • Temazepam.
  • 7-nitrobenzodiazepine:
    • Clonazepam;
    • Flunitrazepam;
    • Nitrazepam.
• 1-5 benzodiazepine: clobazam;
• Triazolobenzodiazepine:
  • Triazolam;
  • Alprazolam.
• Imidazobenzodiazepine:
  • Midazolam;
  • Flumazenil.

Classificazione clinica

(sono sottolineate le molecole più utilizzate in Italia, associate al loro nome commerciale)

• Benzodiazepine ansiolitiche: agiscono soprattutto a livello del sistema limbico e sono:
  • Alprazolam (Xanax®);
  • Bromazepam (Lexotan®);
  • Delorazepam (En®);
  • Clonazepam;
  • Clordesmetildiazepam;
  • Diazepam (Noan®, Valium®);
  • Lorazepam;
  • Oxazepam;
• Benzodiazepine ipnotiche: agiscono prevalentemente sul tronco cerebrale. Comprendono:
  • Lormetazepam (Minias®);
  • Flunitrazepam;
  • Midazolam (Ipnovel®);
  • Flurazepam;
  • Nitrazepam;
  • Quazepam;
  • Triazolam (Halcion®).
• Benzodiazepine anticonvulsivanti: esplicano la loro azione in particolare sulla sostanza reticolare meso-diencefalica e sulla corteccia cerebrale. Ne fanno parte:
  • Clobazam;
  • Clonazepam;
  • Iazepam;
  • Nitrazepam;
  • Diazepam.
• Benzodiazepine preanestesia e sedative: agiscono sulla corteccia motoria e sui gangli della base. Comprendono:
  • Diazepam;
  • Midazolam.

Meccanismo d'azione

Il GABA è il principale neurotrasmettitore inibitorio del SNC e viene rilasciato nello spazio sinaptico dai neuroni GABAergici. In questo modo può andare a legarsi ai recettori postsinaptici per il GABA, che sono i GABA_A e i GABA_B. Una volta fatto ciò, il GABA (acido γ-amino-butirrico) viene degradato dalle cellule gliali e se ne formerà altro a partire dall’acido glutammico. Le benzodiazepine agiscono sui recettori GABA_A, dei recettori-canale permeabili allo ione cloro Cl^-: hanno come agonista il muscimolo e come antagonista la bicucullina. I GABA_B, invece, sono recettori metabotropici accoppiati a proteine G inibitorie: hanno come agonista il baclofen, un farmaco miorilassante centrale (viene somministrato direttamente nel liquido cefalorachidiano ed è utilizzato nel trattamento dell’alcolismo). In certe aree del cervello sono presenti entrambe le classi di recettori, in altre aree invece sono presenti solo, o prevalentemente, i recettori GABA_A o GABA_B.

I recettori GABA_A sono dei pentameri costituiti da differenti subunità polipeptidiche: α- Subunità (sei sottotipi): devono essere sempre presenti due subunità α; β- Subunità (quattro sottotipi): devono essere sempre presenti due subunità β; γ:- Subunità tre sottotipi; δ:- Subunità un sottotipo; ε:- Subunità un sottotipo. La molteplicità delle subunità e delle loro possibili combinazioni e la varietà della loro distribuzione suggerisce che queste differenti sottopopolazioni di recettori possano controllare funzioni diverse; al momento non si è stati in grado di formulare delle molecole farmacologiche in grado di legare uno specifico sottotipo, per cui non è stato possibile ottenere delle benzodiazepine che scaturiscano solo effetto sedativo, o ansiolitico o miorilassante o anticonvulsivante.

Il neurotrasmettitore si lega al recettore GABA_A provocando l’apertura del canale per il cloro Cl^-, con conseguente iperpolarizzazione di membrana e inibizione. Le benzodiazepine si legano a un sito di legame sulla subunità α, mentre il GABA si lega alla subunità β. Il legame delle benzodiazepine al loro sito comporta un cambiamento conformazionale che facilita il legame del GABA al suo sito, potenziando l’azione inibitrice del recettore. In questo modo, GABA (naturalmente solo se è legato al recettore anche il neurotrasmettitore, ragione per cui le benzodiazepine sono definite modulatori allosterici). Le benzodiazepine, potenziando l’azione del GABA, aumentano l’inibizione indotta dal neurotrasmettitore su numerosi tipi neuronali e quindi sulla trasmissione noradrenergica, dopaminergica, colinergica, serotoninergica e glicinergica.