Basi biologiche e genetica umana - mutazioni cromosomiche

La maggior parte dei difetti citogenetica ha origine prezigotica (a parte i mosaicismi)

MEIOSI NORMALE

CONCEPIMENTO NORMALE

DETTAGLIO DEI PROCESSI IMPORTANTI DURANTE LA MEIOSI

NONDISGIUNZIONE

Fallimento del processo per il quale i cromosomi omologhi segregano simmetricamente alla divisione cellulare (segregazione 2:0)

EFFETTI DELLA NONDISGIUNZIONE MEIOTICA

Trisomie e monosomie da genitori normali sono dette primarie.

La maggior parte delle nondisgiunzioni avvengono alla I meiosi femminile ed ogni cromosoma ha la stessa chance di non disgiungere.

Per i cromosomi acrocentrici (13, 14, 15, 21, 22) il 90% sono di origine materna e ¾ alla I meiosi.

Lo stesso per le nondisgiunzioni che causano 47, XXX.

Per la trisomia 16 (la più comune riconosciuta) avviene sempre nella I meiosi femminile.

Per la trisomia 18 è la II meiosi materna più frequentemente coinvolta.

Nondisgiunzioni sequenziali (I meiosi + II meiosi) possono portare a tetrasomie.

Ritenzione del globo polare

nell'ovocita (non disgiunzione completa) è una delle cause di triploidia

Metà dei 47,XXY è dovuta a non disgiunzione paterna

3-4% degli spermatozoi sono aneuploidi e 10-20% degli ovociti NONDISGIUNZIONE IN MITOSI

Zigote normale

È il meccanismo maggiore di formazione dei mosaici.

Il 5% delle trisomie 21 non-mosaico sono dovuti a non disgiunzione mitotica ugualmente paterna o materna e perdita della linea euploide.

Nel 3% dei 47,XXY e nel 9% dei 47,XXX l'errore è postzigotico prima della formazione della massa interna.

Zigote aneuploide

Un embrione trisomico può perdere un cromosoma in una cellula e correggere il cariotipo. La maggior parte delle trisomie mosaico 13,18,21 ed X avvengono con questo meccanismo (correzione o rescue)

Lo stesso fenomeno può spiegare le disomie uniparentali

CONSEGUENZE DELLE ANOMALIE CITOGENETICHE

SBILANCIAMENTO STRUTTURALE

Qualsiasi genotipo con una quantità diversa del 100% di genoma può produrre un

fenotipo meno del 100% normale. Per la cromatina un indice di misura è la lunghezza autosomica apolide (HAL). Cromosoma 1: 8,6% dell'HAL. Cromosoma 21: 1,9% HAL. Se lo sbilanciamento comprende meno dell'1% dell'HAL, il concepito spesso sopravvive; se in eccesso del 2%, si ha interruzione della gravidanza. Le monosomie parziali sono in genere più letali delle trisomie. Sono consultabili Databases contenenti tutti i casi di anomalie del cariotipo studiate con i relativi fenotipi. LO STATO DI MOSAICO: Mosaicismo per una ANEUPLOIDIA: Generalmente, il fenotipo è più lieve di quello di una aneuploidia completa. Alcune aneuploidie incompatibili con la vita sono compatibili se in stato di mosaico (47,+8/46,N o 47,+9/46,N). Per le aneuploidie a mosaico dei cromosomi del sesso, il fenotipo può permettere la fertilità. Mosaicismo per un riarrangiamento strutturale: Se bilanciato, sarà senza effetti nel portatore, ma può averne nella prole se coinvolge le.

Se sbilanciato l'effetto fenotipico sarà minore generalmente di quello del riarrangiamento non in mosaico.

Alcuni riarrangiamenti si vedono solo in mosaico (46,N/47,+i(12p)Mosaicsmo gonadicoMosaicismo confinato alle gonadiMosaicismo placentare1-2% di placente hanno una costituzione cromosomica differente dell'embrione (embrione normalee placenta trisomica). Problemi in diagnosi prenataleMosaicismo degli amniocitiSpesso è artifattuale.

SBILANCIAMENTO QUALITATIVO

IMPRINTING E CROMOSOMA 15

Due sindromi dovute a disomia uniparentale (Prader-Willy ed Angelman Syndrome)

La regione critica della PW è espressa solo dall'allele paterno. Se la regione paterna è assente quellamaterna non può vicariale

La regione critica della AS è espressa solo dall'allele materno. Se la regione materna è assentequella materna non può vicariale

Questo può essere dovuto a delezione delle regioni di derivazione patena o materna od

A disomia uniparentale (UPD) UPD 7 materna difetti dello sviluppo psicofisico UPD per l'intero cariotipo è distruttivo per l'embrione. Se paterno l'embrione non cresce e rimane solo la placenta (mole idiatiforme). Se materno l'embrione cresce disorganizzato con poco tessuto placentare (teratoma ovarico).

ANOMALIE RICORRENTI O SPORADICHE

Chiedersi sempre se una anomalia del cariotipo è sporadica o trasmessa dai genitori.

MEIOSI IN PERSONE CROMOSOMALMENTE ANORMALI

Carrier bilanciati. In caso il riarrangiamento sia piccolo i due omologhi (uno con il riarrangiamento) si possono appaiare in meiosi in modo normale ed ignorare il materiale non omologo (eterosinapsi). Se i tratti cromosomici sono ampi i segmenti omologhi tenderanno ad allinearsi per quanto possono (omosinapsi) formando anse o multivalenti che pongono il rischio di segregazioni sbilanciate (condelezioni o duplicazioni parziali od ambedue).