Aritmie, Farmacologia e farmacoterapie

ARITMIE

frequenza fisiologica= 70battiti al minuto

La frequenza del cuore varia a in risposta alle richieste fisiologiche. Quando la frequenza di riposo è

molto bassa (<60 battiti al minuto) si parla di bradicardia, mentre se la frequenza a riposo è elevata

(>100 battiti al minuto) si parla di tachicardia. Di solito queste sono provocate da modificazioni

dell'attività pacemaker del NSA , blocchi di conduzione con conseguente bradicardia, attività

pacemaker anomala in punto diverso dal NSA può causare tachicardia.

Le aritmie cardiache in generale possono essere distinte in due grandi gruppi:

1. Anomalie della genesi dell'impulso:

⁃ aumentato automatismo(battito automatico) → alterazione delle strutture pacemaker (NSA

NAV Purkinje) che presentano nella fase 4 una depolarizzazione diastolica. Poiche la

frequenza intrinseca di queste cellule dipende dalla pendenza della curva di fase 4 , fattori

che agiscono su questa fase posso aumentare, diminuire, o rendere anomalo l'automatismo.

Fattori che aumentano l'automatismo sono la stimolazione dei recettori beta adrenergici

(adrenalina), ipokalemia, stiramento meccanico. Fattore che diminuisce l'automatismo è

l'acetilcolina che riduce la frequenza riducendo la velocità della fase 4 e iperpolarizza la

cellula.

⁃ Triggered activity → in condizioni fisiopatologiche un potenziale d'azione puo essere

interrotto ,nella fase di ripolarizzazione rapida ,da una depolarizzazione oppure a

ripolarizzazione completa da oscillazione di potenziale di membrana. questi post potenziali

vengono definiti rispettivamente post-potenziali precoci ( early after depolarizations EAD) e

tardivi (delayed after depolarizations DAD)

Queste anomale depolarizzazioni possono dar luogo ad una attività automatica che si può

automantenere nel tempo . Le DAD sono dovute ad un sovraccarico di calcio che se riescono a

raggiungere la soglia per la depolarizzazione possono avere uno o più battiti triggered (aumentata

frequenza cardiaca). Le EAD sono dovute ad un prolungamento della durata del potenziale d'azione

e si verificano quando la frequenza cardiaca è bassa. Sono responsabili delle cosiddette torsioni di

punta dovuta all'aumento dell'intervallo Q-T. L'aumento del Q-T e dunque del potenziale

d'azione(fase 2-3) è dovuto all'inattivazione dei canali del Na+ ,a difetti particolari dei canali del K

+, e può essere causato da alcuni antiaritmici

2. Anomalie nella conduzione dell'impulso

-Normalmente l'impulso avviene in modo ordinato attraverso il tessuto cardiaco, consentendo una

corretta funzione meccanica del cuore. La parte di tessuto attraverso cui è passato l'impulso diventa

refrattaria cioè coincidentemente con la completa ripolarizzazione tale tessuto non è più eccitabile e

due impulsi che si incontrano si elidono a vicenda, non potendo più procedere a causa della

refrattareità delle cellule che dovrebbero eccitare. Esistono però delle condizioni che permettono il

crearsi di circuiti di rieccitazione definiti di RIENTRO, che costituiscono il meccanismo base di

alcune aritmie sopraventricolari (o atriali) come la fibrillazione atriale (o flutter) e la fibrillazione

ventricolare. Le condizioni perché questo avvenga sono due: la presenza di una zona di blocco unidirezionale in

un punto, che consente solo la diffusione dello stimolo in una direzione e una velocità di conduzione lenta( inoltre

si ha tempo refrattario diminuito), quindi il tempo necessario per lo stimolo a viaggiare per il circuito è maggiore

del periodo refrattario del punto in cui lo slancio cominciato a circolare. Costituisce la più comune aritmia

cardiaca.

-Altra anomali nella conduzione può essere causata da un blocco dovuto al semplice

invecchiamento cellulare delle cellule pacemaker o ad un danno di queste che rallentano la conduzione

del segnale FARMACI ANTIARITMICI

La classificazione più utilizzata è quella di Vaughan Williams che divide gli antiarimici in 4 classi:

⁃ Classe 1 → farmaci che deprimono la fase 0 del potenziale d'azione (bloccanti canali Na+)

⁃ Classe 2 → farmaci con effetto simpaticolitico (beta bloccanti)

⁃ Classe 3 → farmaci che rallentano la ripolarizzazione e prolungano la durata del potenziale

d'azione (bloccanti canali del K+)

⁃ Classe 4 → farmaci che bloccano i canali del calcio (calcio antagonisti)

Le azioni di questi farmaci dipendono dal tipo di tessuto, dalla specie, dalla frequenza cardiaca,

dalla presenza di alterazioni acute o croniche, dal potenziale di membrana e da molti altri fattori che

rendono la scelta di un antiaritmico molto difficile. Ad esempio se si vuole curare un aritmia

triggered bisogna utilizzare farmaci in grado di sopprimere le EAD e le DAD, più complesso

risulta il trattamento delle aritmie da rientro (ricordiamo che queste dipendo da refrattarietà e

velocità di conduzione, dal blocco unidirezionale, e da altri fattori che possono influire su questi

parametri). Un farmaco antiaritmico può abolire o impedire la comparsa del rientro aumentando la

velocità di conduzione, ovvero aumentando la conduzione elimina il blocco unidirezionale (il

rientro non può iniziare) oppure aumentando la velocità di conduzione in modo che l'impulso

elettrico viaggi più velocemente trovando il tessuto in periodo refrattario e dunque non eccitabile

(estinzione del rientro). Il rientro può essere abolito anche diminuendo la velocità di conduzione,

ovvero deprimendo la conduzione in modo da trasformare il blocco unidirezionale in bidirezionale,

però un farmaco che diminuisce la velocità di conduzione senza alterare la refrattarietà può favorire

un effetto avverso (favorendo paradossalmente il rientro) chiamato effetto proaritmico :

è causato dal fatto che l'impulso eccitatorio potrà trovare il tessuto nuovamente eccitabile, o in

termini elettrofisiologici si ha un prolungamento delle fase di ripolarizzazione , comparsa di EAD e

modificazioni del circuito di rientro inducendo o aggravando così una aritmia preesistente. Questo

effetto si può manifestare ne 5-10% dei pazienti e in percentuale maggiore in quelli con

insufficienza cardiaca. Si manifestano solitamente entro i primi giorni di trattamento o in

conseguenza all'aumento della dose e possono causare: tachicardia ventricolare, Q-T lungo, e

torsioni di punta.

I farmaci antiaritmici possono agire generalmente:

⁃ deprimendo la pendenza della polarizzazione diastolica

⁃ spostando la soglia verso valori più positivi

⁃ iperpolarizzando il potenziale di membrana

FARMACI DI CLASSE 1:bloccanti del canale del sodio

blocco della conduzione per allungamento del periodo refrattario( sulla fase 0 principalmente)

CLASSE 1A

chinidina: sostanza estratta dalla Cincona, blocca i canali del Na+(allo stato aperto) e molti canali

del K+, a concentrazione elevate (>1 microgrammo/ml) blocca completamente i canali del potassio

e a concentrazioni ancora più elevate blocca i canali del Ca2+, ha anche un effetto alfa antagonista e

vagolitico. Utilizzata per il flutter o fibrillazioni atriali, extrasistoli ventricolari, tachicardie sopra

ventricolari. Ben assorbita per via orale e si lega molto alle proteine plasmatiche (>90%),

metabolizzata a livello epatico ed escreta intatta per il 20% nelle urine. È un potente inibitore del

CYP 2D6 influenzando i farmaci substrato di questo enzima (propafenone,digossina). Aumenta la

concentrazione di digossina diminuendone la clearance, è molto importante questa interazione al

momento di iniziare la terapia con chinidina in pazienti con fibrillazione atriale spesso già in terapia

con digossina. A livello GI può causare diarrea con conseguente ipokalemia e aritmia, nausea ,

vomito, epatite, ma soprattuto a livello cardiaco può causare prolungamento dell'intervallo Q-T e

torsioni di punta (a concentrazioni terapeutiche), depressione ventricolare in pazienti con

insufficienza cardiaca.

Disopiramide: effetti elettofisiologici e impieghi simili a quelli della chinidina ma non ha effetti

alfa bloccanti bensì anticolinergici che possono casuare glaucoma, stipsi, xerostomia, scompenso

cardiaco e torsioni di punta.

Procainamide: derivato amidico della procaina, ha i medesimi effetti della chinidina escluso

l'effetto vagolitico e anti adrenergico. Metabolizzata a livello epatico ,Emivita 3-4 ore e il

metabolita N-acetil procainamide emivita 6-10 ore con attività sui canali del K+ risultando

equivalente nel prolungare la durata del potenziale d'azione. Somministrazione ogni 3-4h per

mantenere le conc plasmatiche terapeutiche. È dunque meno efficace e meno tossica.

CLASSE 1B

lidocaina: è un anestetico locale,blocca i canali del Na+ sia allo stato attivo che inattivo,è più attiva

nei tessuti depolarizzati o che presentano una elevata frequenza di scarica, ciò spiega perchè il

recupero dal blocco è molto rapido. Utilizzato per via endovenosa ha effetti per il trattamento acuto

delle aritmie(tachicardie) acute ventricolari soprattutto per quelle che complicano l'infarto del

miocardio, per le extrasistoli e per la profilassi delle fibrillazioni ventricolari. Ben assorbita ma per

via orale va incontro ad un notevole e variabile metabolismo epatico dovuto all'effetto di primo

passaggio. Metaboliti meno attivi. Emivita di distribuzione ai tessuti 8 min, emivita di eliminazione

100/120 min per metabolismo epatico. infusione da 1 a 4 mg/min per mantenere le concentrazioni

plasmatiche stabili. Può causare convulsioni, tremori, alterazioni della coscienza. Interazioni con

cimetidina e propanololo.

Fenitoina: è un antiepilettico somministrato per via endovenosa come infusione lenta, può essere

utilizzato nell'intossicazione da digitale, ma non è questo il suo principale utilizzo

CLASSE 1C

flecainide: blocca i cAnali del Na+ e del K+ con un marcato prolungamento del tempo di recupero

della funzionalità del canale. Accorcia la durata d'azione nelle fibre di Purkinje (per blocco canali

sodio) e prolungamento della durata nelle cellule ventricolari (blocco canali potassio). Utilizzata per

aritmie sopraventricolari flutter compreso. Ben assorbita, assunta per OS emivita 10-18h ,

metabolizzata a livello epatico. Può causare effetto proaritmico e aggravamento delle aritmie

potenzialmente fatali con aumento di mortalità.

Altri:

miocirizina: derivato fenotiazinico, blocca i canali del Na+ nello stato inattivato, utilizzato nel

trattamento cronico delle aritmie ventricolari. Elevato metabolismo epatico(biodisponibilità 40%).

Può dare reazione avverse sul SNC causando tremori, modificazione dell'umore,, nistagmo,

vertigini, cefalea.

Propafenone: blocca i canali del Na+ con recupero del blocco relativamente lento,