Argomenti principali di Tecnica ed Impianti della Produzione Farmaceutica

Capitolo 1 – Organizzazione dell'industria farmaceutica

Un'industria farmaceutica richiede l'utilizzo di tecnologie estremamente accurate e deve essere regolata da norme molto precise e restrittive: ad esempio, ogni singolo lotto di prodotto deve essere registrato nel paese dove viene commercializzato e, per poter essere immesso in commercio, deve avere l'approvazione di una persona qualificata (nel caso dell'Italia, tale persona è il Direttore Tecnico, che ricopre anche il ruolo di responsabile della qualità). La registrazione viene conferita dalle Autorità Sanitarie, dopo aver valutato tutta la documentazione inerente al farmaco da mettere in commercio (CTD=dossier di registrazione).

Classificazione delle industrie farmaceutiche

Le industrie farmaceutiche possono essere classificate in base alla loro produzione, cioè se si occupano esclusivamente della produzione di principi attivi o di forme farmaceutiche oppure producono entrambi. Molte industrie farmaceutiche hanno deciso recentemente di accorparsi, per aumentare la competizione nei confronti di un mercato ormai globalizzato: in questo modo, si sono venute a creare delle entità produttive di cui ciascuna si occupa della produzione di un numero ridotto di forme farmaceutiche, in zone differenti del mondo. Ciascuna entità è organizzata in base all'attività da svolgere e deve rispondere alla Direzione Centrale.

Funzioni della Direzione Centrale

La Direzione Centrale è una struttura organizzativa che gestisce le attività e definisce le strategie di business. Il raggiungimento degli obiettivi viene monitorato con frequenza periodica attraverso degli indicatori, quali:

• Produttività (=ore di lavoro per produrre milioni di pezzi)
• Resa (=percentuale prodotta)
• Reclami sul mercato (=numero di reclami su milioni di pezzi prodotti)
• Right first time (=numero di lotto prodotti senza deviazioni in confronto al numero totale di lotti prodotti)
• Tempo di ciclo (=giorni di lavorazione).

A capo della Direzione Centrale c'è il Direttore dello stabilimento: egli è responsabile civile e penale di tutte le attività che vengono svolte all'interno dello stabilimento, con particolare riferimento alla sicurezza del personale e all'impatto ambientale.

Le società multinazionali

Le società multinazionali sono stabilimenti che operano in diverse nazioni del mondo utilizzando tipologie di produzione simili. Alcune possono però differenziarsi per la tipologia e per il processo di produzione dei prodotti, ma anche per il mercato a cui tali prodotti sono destinati.

L'obiettivo generale di un'industria farmaceutica è quello di produrre e confezionare prodotti di qualità, in condizioni di sicurezza ottimali e a costi competitivi per il mercato. Ecco perché un'industria deve dimostrare di attenersi alle GMP vigenti nei paesi nei quali si produce e si commercia il prodotto. In molti casi, l'industria sceglie di seguire anche le normative ISO in merito a qualità, sicurezza e ambiente.

Norme GMP e sistema di assicurazione della qualità

Le GMP sono delle norme di buona fabbricazione/preparazione che assicurano identità, purezza, sicurezza, efficacia e qualità del prodotto immesso in commercio (gestione della qualità – personale – strutture e attrezzature presenti nei locali – documentazione – produzione – controllo qualità – contratti di lavorazione – reclami e richiami – autoispezioni). Queste norme sono incorporate nel sistema di assicurazione della qualità (QA) che gestisce tutta la documentazione e le procedure relative ai requisiti che un prodotto ha soddisfatto o deve soddisfare per poter essere utilizzato. La gestione di tutti gli aspetti legati alla qualità, quindi anche del controllo (QC) e dell'assicurazione (QA), può essere affidata sia ad un singolo individuo oppure ad un gruppo di persone dello stabilimento. In Italia, questo ruolo è affidato al Direttore Tecnico e solo lui può autorizzare il rilascio o l'utilizzo di qualsiasi materiale.

Ruolo del Direttore Tecnico e della QA

Il Direttore Tecnico, essendo a capo della direzione della QA, deve assicurarsi che tutti i compiti per la preparazione di un prodotto vengano correttamente eseguiti. Alcune di queste funzioni possono essere delegate ad altri soggetti.

• Le ispezioni comprendono sia quelle fatte autonomamente che quelle condotte sui fornitori e quindi sulle materie prime, sui semi-lavorati e sul prodotto finito
• Per metrologia si intende la calibrazione degli strumenti di controllo degli impianti e delle apparecchiature necessarie per la produzione e l'analisi, ma anche la gestione delle verifiche periodiche e delle eventuali azioni correttive
• Il Training consiste invece nel processo di verifica e approvazione dei programmi per la preparazione/fabbricazione di un prodotto, in collaborazione con i vari reparti produttivi.

La QA si occupa anche della revisione e della gestione di qualsiasi tipo di documentazione inerente al prodotto e alle tipologie di produzione. Infine, devo essere valutati tutta una serie di aspetti generali legati al progetto e alla tipologia di strumenti utilizzati (DQ=compatibilità di un progetto – IQ=installazione di un impianto o apparecchio deve essere corretta – OQ=funzionamento di un impianto o apparecchio deve essere corretto – PQ=i risultati devono essere quelli attesi dall'impianto o apparecchio). Il QA deve quindi approvare tutte le procedure legate alla qualità del prodotto, le eventuali lavorazioni, i processi di convalida e i possibili cambiamenti che possono influenzare la qualità del prodotto. Deve inoltre assicurare la realizzazione del processo di convalida, la corretta applicazione delle procedure di produzione e manutenzione e lo svolgimento di corsi di addestramento e aggiornamento per il personale. Deve anche verificare le autoispezioni e le investigazioni siano eseguite in maniera corretta, in modo da poter mettere in atto eventuali azioni correttive necessarie. Il QA deve infine verificare la conservazione dei materiali e revisionare la documentazione dei lotti dei prodotti, prima di immetterli sul mercato.

Ruolo del QC

Il ruolo del QC è strettamente legato a quello del QA, infatti il QC approva con il QA le specifiche, i metodi analitici e di campionamento a cui il prodotto deve essere sottoposto. Quindi, in altre parole, il QC deve assicurare che tutti i controlli e le analisi siano correttamente eseguiti così da poter approvare o rifiutare la messa in commercio del prodotto, il materiale di confezionamento o le etichette, in base alle caratteristiche chimico-fisiche del prodotto. Deve poi stabilire le modalità di esecuzione dei controlli e sovrintendere alla loro corretta esecuzione. Deve inoltre verificare che i contenitori siano correttamente etichettati e che le prove di stabilità siano eseguite secondo il protocollo approvato. Infine, il QC deve disporre l'esecuzione degli opportuni controlli analitici sui prodotti che vengono resi allo stabilimento.

Ruolo del Capo Produzione

Il capo produzione è responsabile di tutte le attività produttive condotte all'interno dello stabilimento, secondo i piani aziendali. Al capo produzione rispondono vari Capi Reparto che si occupano della gestione dei singoli reparti produttivi (confezionamento, prodotti iniettabili, solidi e semi-solidi, liquidi).

Settore della Ricerca e Sviluppo

Il settore della Ricerca e dello Sviluppo, all'interno di uno stabilimento prettamente produttivo, svolge la funzione principale di ottimizzare i processi e di trasferire le tecnologie di laboratorio in scala industriale. All'interno di ogni progetto di ricerca e sviluppo devono essere definiti lo scopo, gli obiettivi di ogni fase, gli strumenti/materiali e i metodi utilizzati, il tempo di esecuzione e il budget delle spese/investimenti. Durante lo studio, possono essere necessarie delle verifiche intermedie per poter decidere se proseguire con il progetto o meno.

Direzione Marketing e Direzione Medica

La Direzione Marketing gestisce tutte le attività legate alla vendita del prodotto. La Direzione Medica effettua lo sviluppo clinico del prodotto e fornisce un supporto al settore Marketing. La Direzione Affari Regolatori è responsabile dell'ottenimento delle autorizzazioni, da parte delle Autorità competenti, affinché un prodotto possa essere immesso sul mercato e vi ci rimanga.

Produzione di vapore – Classificazione e tiraggio delle caldaie - Controlli

Il vapore viene utilizzato nell'industria farmaceutica come agente sterilizzante ma principalmente come mezzo riscaldante nei processi di produzione, dove il trasferimento del calore avviene come calore sensibile o calore latente. Il calore sensibile (Qs) è l'energia termica che, se somministrata ad un corpo, provoca un aumento della sua temperatura. Il calore latente è invece l'energia termica che, se somministrata ad un corpo, provoca un suo passaggio di stato senza variarne la temperatura.

Classificazione delle caldaie

Il vapore viene prodotto nelle caldaie o centrali termiche, le quali possono essere classificate in base alla pressione di esercizio (bassa pressione: minore di 1 kg/cm³ – media pressione: 1-15 kg/cm³ – alta pressione: 15-35 kg/cm³ – altissima pressione: maggiore di 35 kg/cm³) o in base al percorso dei fumi rispetto a quello dell'acqua (caldaia a tubi di fumo e caldaia a tubi d'acqua).

Le caldaie a tubi di fumo o del I° tipo sono costituite da un grosso serbatoio cilindrico pieno di acqua, al cui interno sono immersi una serie di tubi paralleli attraversati dai gas caldi, generati dalla combustione che avviene in un focolare (=camera di combustione). Il calore dei gas di combustione viene ceduto per conduzione termica alle pareti dei tubi e da queste viene trasferito all'acqua, riscaldandola fino a diventare vapore. I gas vengono invece scaricati nell'atmosfera attraverso un alto camino. Il serbatoio ha una forma cilindrica per poter resistere meglio alla deformazione per pressione e può essere posto in posizione orizzontale o verticale: la posizione verticale è migliore ai fini del tiraggio naturale dei fumi ma è la meno adatta per ragioni di ingombro.

Le caldaie a tubi d'acqua o del II° tipo sono utilizzate per la produzione di vapore ad alta pressione. Il combustibile viene bruciato all'interno di una camera di combustione rivestita di un materiale refrattario (=capace di resistere per lunghi periodi ad elevate temperature senza reagire chimicamente con gli altri materiali con i quali si trova in contatto): si viene dunque a creare un gas caldo che investe una serie di tubi sottili, all'interno dei quali circola l'acqua che, riscaldandosi, si trasforma in vapore. La posizione dei tubi all'interno della caldaia costringe i fumi a compiere un percorso tortuoso prima di poter uscire sottoforma di vapore: questo percorso tortuoso produce però un migliore scambio termico.

Mettendo a confronto queste due tipologie di caldaie, si può osservare che le caldaie a tubi d'acqua sono meno ingombranti, generano vapore ad alta pressione e portano ad una resa maggiore. Le caldaie a tubi di fumo, invece, mostrano una maggiore capacità elastica per le variazioni su richiesta di vapore.

Tiraggio delle caldaie

Il tiraggio di una caldaia, naturale o forzato, indica la circolazione continua dell'aria nel braciere e nel camino, in modo da fornire la quantità di ossigeno necessaria alla combustione e consentire l'eliminazione dei fumi prodotti con la combustione. Il tiraggio naturale dei fumi è dovuto al movimento del gas fra due punti a pressione diversa: questa differenza di pressione si ottiene disponendo un camino molto alto al termine del percorso dei fumi che lo attraversano ad una temperatura molto elevata e quindi superiore a quella esterna. Il tiraggio forzato è invece indispensabile per le temperature più basse dei fumi o quando i camini non sono sufficientemente alti o per limitare le perdite di calore in caso di combustione molto attiva. Quest'ultimo tipo di tiraggio si distingue in aspirato o indotto: nel tiraggio aspirato si crea una depressione alla base del camino attraverso un ventilatore aspirante in modo tale che la totalità dei fumi venga aspirata da tale ventilatore aspirante e poi scaricata direttamente nell'atmosfera, attraverso il camino; nel tiraggio indotto si crea comunque una depressione alla base del camino attraverso un ventilatore aspirante che però aspira solo una parte dei fumi, la quale viene successivamente riversata nel camino attraverso una strozzatura, trascinando la rimanente parte.

Per poter capire se una caldaia funziona bene o meno, è necessario valutare tutta una serie di fattori. Un buon rendimento della caldaia si aggira intorno al 70-90% e le possibili perdite si possono presentare sottoforma di sostanze incombuste (solidi, liquidi, gas), per dispersione del calore nell'ambiente e sottoforma di calore contenuto nei fumi che vengono scaricati nel camino. Una caldaia viene alimentata aggiungendo una quantità di acqua pari a quella che evapora: quest'acqua può essere chiarificata, quando le vengono rimossi tutti i tipi di particelle/sedimenti/oli/materiale organico naturale/colore al fine di renderla pulita, oppure depurata, attraverso un processo di addolcimento e deionizzazione. Sull'acqua di alimentazione devono essere condotti tutta una serie di controlli periodici per valutare la salinità, l'alcalinità e la durezza dell'acqua stessa: questi controlli vengono effettuati da personale addetto che rilascia una targa su cui sono riportati i dati della caldaia (nome del costruttore, anno e numero di fabbricazione e la pressione minima di esercizio).

Il pH dell'acqua deve presentarsi intorno a 9-9.3: un suo abbassamento verso valori acidi può essere dovuto ad una minima quantità di CO₂ o O₂ disciolta in acqua e quindi, per riportare il pH ai valori ottimali, è necessario aggiungere all'acqua degli opportuni alcalinizzanti oppure fare una decarbossilazione o deossigenazione per eliminare la CO₂ e/o l'O₂ attraverso degassazione termica. La presenza delle incrostazioni e delle corrosioni nell'acqua è dovuta invece alla precipitazione di CaCO₃ e MgCO₃ per riscaldamento o ad una quantità minima di ferro disciolta: per evitare le corrosioni, si tende ad aggiungere dei reattivi che portano alla formazione di Fe₃O₄, il quale si deposita sulle superfici e le protegge. Conoscere la quantità esatta dei bicarbonati di calcio e magnesio è importante per valutare la durezza dell'acqua.

Produzione di aria compressa e classificazione dei compressori

L'aria compressa ha una pressione superiore a quella atmosferica e, in base alle sue caratteristiche, può essere utilizzata per diverse funzioni. Deve essere secca, priva di olio e di particelle quando viene usata negli impianti (di depurazione, deumidificazione, fermentazione), nei reattori, durante il confezionamento o per trasportare granuli o polvere. Trova impiego anche nella pulizia di macchie e ambienti, ma in questo caso deve essere solamente secca e priva di olio. Deve essere invece secca e ben lubrificata, nel caso in cui venga invece utilizzata per la movimentazione di automatismi e per i comandi pneumatici. L'aria compressa si ottiene dai compressori.

Tipologie di compressori

I compressori sono degli impianti che vanno a comprimere un fluido sfruttando il lavoro meccanico di un motore: in questo modo aumentano la pressione e la temperatura con diminuzione del volume del fluido stesso, mentre il lavoro meccanico del motore viene trasformato in energia cinetica e potenziale. I compressori possono essere classificati, in base alla funzione meccanica svolta, in alternativi o rotativi.

Compressori alternativi

I compressori alternativi sono definiti in questo modo perché presentano un pistone che compie un movimento alterno grazie ad un motore, elettrico o a combustione interna, collegato ad un meccanismo biella-manovella: è proprio il pistone che promuove la compressione del gas muovendosi all'interno di un cilindro tra due punti morti, uno superiore ed uno inferiore. Il cilindro è a sua volta chiuso nella parte superiore da una piastra, detta testata, sulla quale sono ricavate due aperture dotate di valvole di tipo lamellare: la valvola di aspirazione, che mette in comunicazione il cilindro e l'evaporatore attraverso il condotto di aspirazione, e la valvola di mandata, che mette in comunicazione il cilindro e il condensatore attraverso il condotto di mandata. All'interno del condotto di mandata è spesso presente un serbatoio che serve per smorzare gli sbalzi di pressione e di portata dovuti al moto alternativo del pistone. I compressori alternativi possono essere poi distinti in ermetici, semiermetici e aperti, in base al posizionamento del compressore e del motore:

• Ermetici, quando il compressore e il motore si trovano racchiusi nello stesso involucro
• Semiermetici, quando il compressore e il motore si trovano racchiusi nello stesso involucro che è però diviso in due parti imbullonate tra loro, in modo da poter aprire l'involucro in caso di necessità
• Aperti, quando invece il compressore e il motore sono completamente separati l'uno dall'altro.

Compressori rotativi

I compressori rotativi sono definiti in questo modo perché presentano uno strumento che, ruotando, permette una compressione continua del volume del fluido aspirato. Possono essere a palette, a spirale orbitante oppure a vite.

• I compressori rotativi a paletta impiegano una serie di palette o lame, posizionate equidistanti intorno al rotore scanalato. Il rotore è montato eccentricamente in un cilindro d'acciaio e sono separati soltanto da uno strato lubrificante su un lato. Le palette si muovono avanti e indietro in modo radiale nelle scanalature del rotore e sono tenute fermamente contro la parete del cilindro attraverso la forza centrifuga sviluppata dalla rotazione del rotore. In alcuni casi le lame sono caricate a molla per ottenere una tenuta migliore contro la parete del cilindro. Il vapore di aspirazione, portato nel cilindro con le porte di aspirazione nella parete, è intrappolato fra le palette rotanti adiacenti e viene poi scaricato mentre le palette ruotano dal punto massimo di rotazione al punto minimo.
• I compressori rotativi a spirale orbitante impiegano due spirali,