Appunti psicobiologia 2

La psicobiologia

La genetica ha un ruolo fondamentale nel comportamento, può modificare l’azione dei neurotrasmettitori e la struttura del cervello.

Che cos'è la psicobiologia?

Scienza che studia la biologia del comportamento, cioè come il sistema nervoso determina e regola le attività implicite ed esplicite dell’organismo.

Che cos'è la neuropsicologia?

Scienza che studia gli effetti comportamentali impliciti ed espliciti prodotti da lesioni cerebrali nell'uomo.

Genetica formale

Studia i soggetti in modo da sapere quanto dipende dalla trasmissione biologica ereditaria e quanto sia influenzato dall’ambiente. Studia famiglie, coppie di gemelli cresciuti insieme o in famiglie diverse. Se la concordanza nei gemelli omozigoti è maggiore che nei gemelli di zigoti, il tratto è in parte geneticamente determinato. Gli studi sulle adozioni (gemelli in ambienti diversi) permettono di determinare l’influenza ambientale.

Genetica molecolare

Analisi del DNA estratto da sangue o saliva.

Modificazioni strutturali cerebrali

Su base genetica o da lesioni cerebrali. Indagate con:

• Neuroimmagini strutturali: TAC, MRI; si valutano se le strutture sono simmetriche, le dimensioni dei ventricoli, le circonvoluzioni e i solchi. Se ci sono macchie scure c’è ipodensità (probabilità di tumore). Se i ventricoli sono dilatati c’è ostruzione al passaggio del liquor. Se i ventricoli sono rimpiccioliti, la persona ha un edema cerebrale. Immagini in T1, raccolta di immagini in tempo breve, immagine strutturale più dettagliata; efficace se ci sono atrofie selettive. Immagini in T2, tempo di raccolta più lungo. La MRI permette di avere immagini assiali, coronali e longitudinali.
• Correlazione anatomo-clinica
• Neuroimmagini funzionali: SPECT tomografia computerizzata ad emissione di singolo fotone, permette di individuare diaschisi (effetti a distanza, aree che non funzionano bene a causa di una lesione in un’altra area collegata); PET, permette di misurare l’attività cerebrale durante un compito; fMRI risonanza magnetica funzionale; DTI-FT, permette di vedere il decorso degli assoni, l’acqua segue il corso dei fasci e permette così di individuare i collegamenti tra le aree, con questa tecnica abbinata alla stimolazione si è scoperto che il fascicolo uncinato, che collega il lobo frontale inferiore a quello temporale, nell’emisfero sinistro è importante per la formulazione dei nomi propri; TMS stimolazione magnetica transuranica, è come se provocasse una lesione virtuale di pochi msec.
• Awake surgery

Queste tecniche consentono solo studi correlazionali. Per studiare rapporti causali si usano studi neuropsicologici su pazienti.

Variazioni chimiche

Come le sostanze chimiche, ormoni e neurotrasmettitori, agiscono sul comportamento. Un esempio è la serotonina, rilasciata dai nuclei del rafe e coinvolta nei circuiti che regolano il comportamento e il tono dell’umore. Tra le altre cose proietta all’amigdala, che si riduce di volume se i livelli di serotonina sono bassi. La ridotta trasmissione di serotonina è fortemente associata alla depressione e influenza anche il comportamento alimentare. Inibisce l’aggressività, probabilmente per i suoi effetti su amigdala, ipotalamo e regione prefrontale. Un gene agisce sulla produzione di serotonina. Sembra che la serotonina sia collegata all’inaccettabilità di fare del male ad altri.

La malattia di Huntington

Il primo paziente è stato descritto nel 1842, ma la malattia ha preso il nome dal medico Huntington nel 1872 che la definì corea perché il sintomo più evidente era il disturbo motorio. Il cromosoma responsabile fu scoperto più di cento anni dopo (1983). Dieci anni dopo fu scoperto il gene (1993).

Uno dei primi sintomi della malattia è la modificazione della personalità e del comportamento. Un altro deficit cognitivo importante è la demenza. Il terzo gruppo di sintomi sono i movimenti involontari che iniziano in zone distali del corpo (mani) e al volto e progressivamente interessano tutto il corpo. È presente anche disartria.

Ha una prevalenza di 1 su 20000 abitanti. La trasmissione è autosomica dominante. Si manifesta clinicamente attorno ai 30-40 anni; 5% prima dei 15 anni e 30% dopo i 50. Il gene responsabile della malattia è sul braccio corto del cromosoma 4, in particolare a causarla è la ripetizione della tripletta CAG. Quando si ripete più di 36 volte si manifesta la malattia. Nelle forme che si manifestano in età giovanile si possono avere anche 55 ripetizioni. Questo gene codifica l’huntingtina, una proteina di cui è ignota la funzione.

Nel cervello la malattia causa atrofia della testa del caudato e del putamen. In questi gangli della base ci sono neuroni GABAergici, cioè che producono il neurotrasmettitore GABA che ha funzioni inibitorie.

Se un individuo ha il gene della malattia, il decorso della malattia stessa comincia con modificazioni a livello cerebrale senza manifestazioni esterne. Il livello successivo è la comparsa dei primi segni clinici, dopodiché questi aumentano e la malattia si manifesta.

Sintomi e segni motori

• Movimenti involontari anormali alle estremità distali (mani) e al volto, che si diffondono prossimamente progressivamente.
• Marcia instabile, irregolare (come ubriaco), i muscoli sono più irrigiditi, mancano le sincinesie pendolari (movimenti per cui quando camminiamo muoviamo la gamba destra e il braccio sinistro).
• Estensione muscoli del dorso e del collo, contrazioni, posture anomale.
• Disartria e disfagia
• Bradicinesia (lentezza dei movimenti volontari) e acinesia (difficoltà a iniziare un movimento volontario)

Via diretta del movimento volontario

Le decisioni vengono prese dalla corteccia prefrontale. Il globo pallido esercita una azione inibitoria sul talamo, che normalmente ecciterebbe la corteccia premotoria che programma il movimento. Per favorire il movimento la corteccia prefrontale eccita il corpo striato che inibisce il pallido, il quale smette di inibire il talamo che può eccitare la corteccia premotoria.

Via indiretta del movimento volontario

Il corpo striato inibisce il globo pallido laterale che non lavora, perciò non inibisce il pallido mediale che inibisce il talamo. Nella malattia di Huntington è danneggiata l’inibizione dello striato sul globo pallido laterale, che quindi inibisce il globo pallido mediale, che perciò non inibisce il talamo, che quindi eccita in continuazione la corteccia premotoria.

Sintomi comportamentali e psichiatrici

Presenti prima dei sintomi motori.

• Irritabilità (litigi e aggressioni)
• Depressione, inerzia
• Perdita di peso dovuta alla depressione, alla disfagia, alla degenerazione dei neuroni dell’ipotalamo
• Ansia
• Comportamento passivo, apatia
• Suicidio, seconda causa di morte nei malati di Huntington dopo la polmonite

Il quadro clinico è simile a quello della schizofrenia, con sintomi psicotici come le allucinazioni.

Sintomi cognitivi

Possono comparire precocemente. Sono colpite le funzioni esecutive (funzioni di controllo sul comportamento). La corteccia prefrontale funziona male perché è legata allo striato che nella malattia di Huntington funziona male.

• Difficoltà di pianificazione
• Mancanza di flessibilità
• Incapacità di giudizio, di stima
• Deficit di attenzione
• Deficit di memoria procedurale (che avviene in assenza di consapevolezza)
• Incapacità a stimare il tempo (non sanno quanto tempo può occupare una attività)
• Lentezza dell’elaborazione cognitiva
• Incapacità di riconoscere le emozioni, soprattutto negative, in particolare il disgusto, sia dalle espressioni facciali che dal tono di voce.
• Compromissione dell’olfatto, non identificano l’odore
• Deficit della comunicazione

Modificazioni neuropatologiche

• Riduzione del peso del cervello di circa 400g, che normalmente pesa 1-1,5kg
• Atrofia caudato e putamen
• Perdita neuroni degli strati profondi della corteccia (unimodali e polimodali)
• Lesioni ippocampo e talamo
• Il corpo calloso si assottiglia
• Lesione della corteccia cingolata anteriore, che fa parte del sistema limbico (tono dell’umore)

Emozione del disgusto

Prima della manifestazione della malattia di Huntington portatori del gene e soggetti sani erano uguali nel riconoscimento dei volti, ma i portatori non riconoscevano l’espressione facciale del disgusto. In questo compito normalmente si attiva l’insula, che nei malati di Huntington è ridotta di dimensioni. Un altro studio mostra differenze anche nel riconoscimento della rabbia. Nel circuito del riconoscimento delle emozioni sembra che l’insula assegni la valenza emotiva (positiva o negativa) e la corteccia orbito-frontale valuti l’intensità. I malati di Huntington hanno anche difficoltà a produrre le emozioni, col volto e col tono di voce. Nelle forme giovanili nel 75% dei casi è il padre a essere malato; sono presenti anche crisi epilettiche. L’esordio è dato da disturbi di comportamento e di apprendimento a scuola.

Decorso clinico

1. Stadio preclinico
   • Un genitore è affetto
   • Analisi DNA per verificare se il soggetto è portatore del gene
   • Prime modificazioni comportamentali e cognitive
2. Stadio clinico (tre fasi)
   • Comparsa della corea in modo evidente
   • Iniziale dipendenza fisica oltre che peso psicologico per la famiglia, si può avere la morte per suicidio
   • Totale dipendenza fisica, gravi disturbi motori, cognitivi e psichiatrici; morte

Valutazione clinica

Scala di valutazione con parti di memoria, comportamentale, cognitiva e funzionale (autonomia). È possibile una diagnosi prenatale.

Terapia

Esistono farmaci che agiscono solo sui sintomi, poiché la malattia non è curabile. Haloperidolo o tetrabenazina: blocca i recettori per la dopamina, perciò blocca i movimenti (solitamente è dato per la schizofrenia). Fluoxetina: inibisce la serotonina, per la depressione. Coenzima Q10: è in fase sperimentale, facilita le reazioni chimiche.

Malattia di Wilson

Anche essa si manifesta con disturbi del movimento. Lesioni strutturali si hanno ai gangli della base. È autosomica recessiva. È stata descritta per la prima volta nel 1912 come degenerazione epatolenticolare, perché mostrava lesioni al nucleo lenticolare (corpo striato) e al fegato. Nel 1948 fu scoperta la sua correlazione con l’accumulo di rame nell’organismo. Nel 1993 fu scoperto il gene che codifica l’enzima per la metabolizzazione del rame. Malattia ereditaria del metabolismo del rame; il rame si accumula nel fegato (la malattia esordisce nei bambini da 8 a 18 anni), nel SNC (la malattia esordisce negli adulti tra 18 e 20 anni), nella cornea e nelle ossa. La malattia ha un’incidenza di 1/30000 persone. Il gene si trova sul braccio lungo del cromosoma 13. Codifica l’ATPasi, trasportatrice del rame. I danni strutturali sono simili a quelli dell’HD, atrofia della testa del caudato e del putamen.

Sintomi neurologici

• Alterazioni motorie che all’inizio possono essere non identificabili
• Tremore delle mani a riposo (richiesta di posizione fissa) e durante un movimento intenzionale. Può esserci tremore anche a capo e tronco
• Distonia, rallentamento movimenti, disartria e disfagia, atassia (difficoltà a mantenere l’equilibrio)
• Possono avere crisi epilettiche (la loro frequenza è maggiore rispetto alla popolazione generale).

Sintomi psichiatrici

• Presenti in 1/3 dei pazienti prima della diagnosi di malattia di Wilson
• Comportamento aggressivo, disinibizione
• Mancato controllo emotivo, sintomi psicotici
• Ansia, depressione (più aspecifici)

Hanno la mandibola molto pronunciata, denti grandi. Alterazione nella cornea attorno all’iride: anello di Geyser- Fleischer.

Patogenesi

Con la dieta assumiamo circa 1-2mg di rame al giorno. Questo si lega ad aminoacidi e viene trasportato nel fegato e in altri tessuti. La carenza di rame porta alla malattia di Menkes. Il rame serve per i processi di ossidazione del mitocondrio e per un enzima, la bopaminabetaidrossilasi, che serve per la produzione di neurotrasmettitori. Il rame libero è dannoso. Non è noto come il rame si accumuli nel cervello e lo danneggi a livello dei gangli della base e del talamo (bilateralmente).

Test diagnostici

• Anello di K-F (oculista)
• Aumento del rame nelle urine
• Aumento ceruloplasmina nel sangue (che però si può avere anche nel 10-20% dei portatori, mentre 5-15% dei malati la ha normale)
• Neuroimmagini

Molti pazienti esordiscono con sintomi psichiatrici.

Terapia

• Evitare cibi che contengono rame: cacao, frutta secca, frutti di rame,…
• Penicillanina: blocca il rame
• Altri farmaci che controllano i livelli del rame

Fenilchetonuria

È stata la prima malattia metabolica associata a ritardo mentale. È autosomica recessiva, determinata da un singolo gene sul cromosoma 12. È assente l’enzima fenilalanina idrossilasi. Incidenza di 1/10000-20000, ma ci sono importanti variazioni etniche. È più frequente nell’Europa del nord e centrale, assente negli afroamericani. La fenilalanina idrossilasi trasforma la fenilalanina in tirosina e poi questa in melanina. Se l’enzima manca, le transaminasi trasformano la fenilalanina in acido fenilpiruvico (fenilchetone) e fenilacetico. A partire dalla tirosina si producono anche neurotrasmettitori quali dopamina, adrenalina e noradrenalina. La tirosina produce dopa e poi dopamina. Con un’altra idrossilasi (aggiunta di un gruppo OH) si forma la noradrenalina e da qui l’adrenalina. Se manca la fenilalanina idrossilasi, che non forma la tirosina, non si hanno tutti gli altri neurotrasmettitori. La fenilalanina si accumula nel SNC. È contenuta nei formaggi, carne, pesce, uova. Se il trattamento comincia pochi giorni dopo la nascita non si ha ritardo mentale grave. I neonati non hanno nessun sintomo, ma se non sono trattati compaiono ritardo mentale e di sviluppo, microcefalia, mandibola pronunciata, eczema. I neonati vengono testati a tre giorni dalla nascita con un prelievo di sangue dal tallone. Si possono avere iperattività e crisi epilettiche (spasmi infantili). La sostanza bianca del cervello è disomogenea, alterata attorno ai ventricoli. Ha un pattern simile a quello della ADHD, disturbo da iperattività e di attenzione. Ci sono bassi livelli di dopamina nel lobo frontale. Deficit di attenzione sostenuta, sono molto facilmente distraibili. È compromessa la memoria di lavoro (WM); la differenza con soggetti sani si nota con lo sviluppo (sembra un ritardo dello sviluppo). Le abilità più compromesse sono quelle matematiche; ciò potrebbe dipendere dalle alterazioni frontali (correlato neurale della WM), ma anche da quelle parietali (deficit visuo-spaziali e numerici). Disturbi psichiatrici: depressione e fobie; a volte disturbi artistici. La depressione si manifesta a livelli bassi ma cronici.

Modello di disfunzione prefrontale

Spiega l’alterazione dell’attenzione e del comportamento in pazienti con PKU. I nuclei del tegmento ventrale (mesencefalo) e della sostanza nera usano la dopamina e proiettano al sistema limbico e alla regione prefrontale. Ci sono tre vie che usano la dopamina: nigrostriatale, mesolimbica e mesocorticale. Nei pazienti PKU si ha poca dopamina e ciò impatta sulla via mesocorticale, perciò sulle funzioni esecutive. Correlazione PHE e problem solving.

Anomalie della sostanza bianca attorno ai ventricoli; ipotesi strutturale

La mielina è danneggiata, perciò le informazioni non sono trasportate in modo adeguato (disturbi motori e cognitivi). Pazienti trattati precocemente non hanno alterazioni della sostanza bianca o le hanno solo posteriormente, perciò non interessano le regioni frontali. Deficit di memoria e apprendimento derivano da deficit di pianificazione delle strategie.

Sindrome di Williams

Sindrome di ritardo mentale, scoperta indipendentemente dal pediatra svizzero-italiano Fanconi e dal cardiologo Williams. Emidelezione del braccio lungo del cromosoma 7, si perdono 20 geni fra cui quello per l’elastina, che dà problemi cardiaci e per la sintaxina. Incidenza di 1/25000.

Caratteristiche neurologiche

• Ritardo mentale: QI basso; straordinaria abilità linguistica vs compromesse capacità visuo-spaziali. Linguaggio caratterizzato da elementi prosodici, affettivi, sociali, ma povero di contenuto.
• Scarsa coordinazione motoria (per esempio delle due mani)
• Voce roca
• Ipersensibilità al suono
• Peculiari caratteristiche del volto

Caratteristiche cardiovascolari che dipendono dal gene dell'elastina

• Stenosi dell’aorta (è più stretta, perciò rimane più sangue nel ventricolo)
• Ipercalcemia transitoria (c’è più calcio nel sangue)
• Ritardi di sviluppo fisico

Linguaggio

Il QI è molto variabile, il ritardo più...