Appunti Lezioni biomateriali 2

COATED METALLIC STENTS – DES TM TM

Presenza di farmaci nel rivestimento polimerico non biodegradabile (tecniche utilizzate in CYPHER e TAXUS rilascio per

à

diffusione

quantità di farmaco rilasciato dipende dallo spessore del rivestimento

possibilità di modulare la quantità di farmaco rilasciato nel tempo

drug-eluting stents aIualmente approvati dalla US FDA

mercato statunitense:

DES rivestiti con polimeri non biodegradabili per il controllo del profilo a rilascio di farmaco

- Cypher® (Cordis, NJ, USA), stent a rilascio di sirolimus: miscela di poli (etilene-co-vinil acetato) e di poli (n-butilmetacrilato)

- Taxus® (Boston Scientific, MA, USA), stent a rilascio di paclitaxel: poli (stirene-b-isobutilene-b-stirene) [SIBS!] caricato con

paclitaxel

i risultati clinici hanno dimostrato che i DES possono significativamente ridurre la ristenosi rispetto ai BMS

DES posso essere rivestiti con polimeri biodegradabili

alcuni DES con rivestimento polimerico biodegradabile sembrerebbero essere sicuri a lungo termine MA rimane cautela per quanto

riguarda la risposta infiammatoria

i polimeri più comunemente studiati: acido polilatico, acido poliglicolico e loro copolimeri (es. PLGA)

Attualmente in sperimentazione clinica, nonostante molti risultati preliminari promettenti, l’impiego di polimeri biodegradabili in DES

è ancora una sfida: la degradazione dei polimeri è influenzata da una varietà di fattori quali pH, peso molecolare, cristallinità che

influenzano il profilo di rilascio del farmaco (più difficile da controllare)

i prodotti acidi accumulati durante la degradazione del polimero possono portare a significativa risposta infiammatoria della parete

del vaso

proposta: nanoparticelle di fosfato di calcio amorfo in PLGA, per neutralizzare l'ambiente acido ed eliminare la reazione infiammatoria

ancora in fase di studio)

(

DES – COSTI INTERVENTO

Surgery cost 7500 $

Stent cost 2500 $

Post procedure medication Cost 705$ 1) aspirina

2) Other pain and anti-inflammatory medication

BIOSTABLE POLYMERIC STENTS

requisiti richiesti (come quelli di un BMS)

- sufficienti proprietà meccaniche per fornire un sostegno stabile per mantenere pervio il lume vasale

- biocompatibilità

- non dare luogo alla formazione di trombi e di reazioni infiammatorie

E = 1 - 5 GPa proprietà meccaniche sufficienti e adeguate per l'uso come stent?

⇒

polimeri

BRAIDED PET MESH per stent coronarici prove in vivo in modello porcino (arterie periferiche):

dopo 4 settimane: 5/6 stent correttamente posizionati e funzionavano correttamente (buona patency)

due stent situati nella biforcazione aortica → errore nel delivery system

istologia: grave reazione infiammatoria attorno alle fibre dello stent

altro studio in modello porcino (fino a 4 settimane):

- reazione da corpo estraneo elevata

- intensa formazione di neointima

- completa occlusione del vaso

M-GUARD (InspireMD, Israel)

Mguard: stent metallico avvolto con una rete espandibile (MicroNet) la rete a maglia è prodotta a partire da una singola fibra di

PET la rete è collegata unicamente ai bordi prossimali e distali dello stent

3. Biodegradable stents

“they do their job and disappear” [R. Waksman, J Invasive Cardiol 2006;18(2):70] non presente a lungo come corpo estraneo nei

⇒

vasi arteriosi; rappresentano una modalità alternativa di rivascolarizzazione:

• bisogno a breve termine: struttura portante (come uno scaffold) per il vaso

• bisogno a lungo termine: evitare potenziali complicanze come i BMS

materiale più studiato: PLLA

• primo stent biodegradabile (PLLA) nel 1988 [Stack R et al, Am J Cardiol 1988;62:3F]

modello canino

⇒ modello porcino

⇒

→ quasi completamente degradato dopo 9 mesi [Lincoff AM et al, CirculaJon 1992;86:I-801]

di impianto → estesa risposta infiammatoria

→ minima evidenza di trombosi → proliferazione neointimale

→ crescita neointima moderata

→ risposta infiammatoria limitata

Igaki-Tamai stent (Igaki Medical Planning Company, Kyoto, Japan)

primo stent bioriassorbibile impiantato in umani (trail clinici)

• monofilamento in PLLA (MW ≈183 kDa) con design a elica a zigzag

• strut thickness = 170 μm

• non ha un rivesCmento con farmaco

• auto-espansione termica + palloncino (t = 20-30 min)

• due marker radiopachi d’oro alle estremità

• degradazione dovuta ad erosione di massa

lo strut dello stent può mantenere la sua forma fino a degradazione avanzata

trial clinico randomizzato che ha arruolato 50 pazienti, a 4 anni di follow-up di tutti i pazienti (100%) basso tasso di complicanze con:

1 trombosi dello stent e una 1 morte non per motivi cardiaci.

si è provato ad utilizzarlo per applicazioni periferiche.

alcune preoccupazioni:

• lento riassorbimento dello stent

• possibile trombosi formata dai danni alla parete dovuti al calore prodotto dalla espansione dello stent iniziale

• possibile iperplasia derivante dal trauma alla parete del vaso dovuta allo swelling prodotto dalla continua espansione dello

stent

Ha ottenuto il marchio CE per lo stent bioassorbibile in PLLA per arterie periferiche

REVA stent

ReZolve2 stent (Reva Medical Inc, San Diego, Calif, USA)

• absorbable tyrosine-derived polycarbonate (sintetizzato alla Rutgers University)

• metabolizza in aminoacidi, etanolo e anidride carbonica

• espandibile con palloncino

• design slide and lock → la sua espansione è basata sullo “scivolamento” degli strut, bloccando poi parti

• intrinsecamente radiopaco (inclusione di atomi di iodio al polimero) adatto per MRI e TC

-

• gli strut sono spessi (200 micron)

• velocità di riassorbimento: può essere modificata per esigenze diverse (coronarie, placca vulnerabile, lesioni diabetiche)

• paragonabile a stent commerciali in SS

3 clinical trials: RESORB, RESTOR TRIAL, RESTOR II TRIAL

ART stent

Arterial Remodeling Technologies (“ART”) sta sviluppando stent bioriassorbibili perifierici e coronarici

materiale polimerico: due differenTI isomeri del PLA uniTI in catena

• rapporto specifico degli isomeri L- e D- → appropriata rigidezza e velocità di degradazione

• l’acqua, dal sangue, entra tra le catene polimeriche e gradatamente rompe le catene

Trail clinico:

2012: First-In-Man “ARTDIVA” (Arterial Remodeling Transient DIsmantling

Vascular Angioplasty) clinical trial in Europa in cinque centri medici

2015: primi risultati della sperimentazione con promettenti

Magnesio: velocità di degradazione troppo veloce (< 6 mesi)

prodotti tossici: eccessivo rilascio di ioni Mg

Ferro puro (≥99,5%): duttilità e resistenza meccanica

buona interazione biologica

velocità di degradazione troppo lenta (> 18 mesi)

Mg alloys

il magnesio in forma di ione è largamente presente nel corpo umano

la quantità giornaliera di magnesio necessaria ad un adulto sano è di 300-400 mg e l’organismo è in grado di eliminare tramite l’urina

le quantità in eccesso di questo catione

leghe di Mg in fase di studio: AZ61, AE21, AM60B, WE43

sono biodegradabili- possiedono caratteristiche meccaniche elevate

problematiche:

eccessiva velocità di degradazione in ambiente fisiologico:

• 12-14 settimane di permanenza in ambiente a pH7.4-7.6 contro una richiesta di 4-6 mesi (per applicazioni nel

cardiovascolare)

AMS-1BDS (Biotronik,Germany):93%Mg,7%terr erare primo stent metallic bioriassorbibile impiantato nell’uomo

• Resistenza meccanica e proprietà simili a quelle di SS

• rapida endotelizzazione

• degradazione in 60giorni, bassa risposta infiammatoria

• degradazione per surface erosion→ diminuzione spessore strut

• a 12mesi: recovery del vaso

AMS-3 (DREAMS, drug eluting absorbable magnesium scaffold, Biotronik, Germany): > 90% Mg, zirconio, ittrio, terre rare

• riduzione dell’iperplasia neointimale incorporando una matrice biodegradabile per il rilascio controllato di un farmaco anti

proliferativo

• primi 3 mesi post-impianto: rivestimento polimeri costabile; magnesio inizia a degradarsi

• a 6 mesi: completa degradazione del magnesio, inizio degradazione polimero

• a 9 mesi: completo assorbimento del polimero

• polimero: PLLA

• farmaco: Sirolimus

Biodegradable metal stents – Fe

• le proprietà meccaniche di Fe simili a quelle dSS316L

• non rilascia prodotti tossici

• tempistica di degradazione più rapida per poter essere utilizzato nelle applicazioni mediche

problematiche:

• lenta degradazione (6-12 mesi)

• sperimentati alcuni metodi per accelerare il processo di riassorbimento - leghe a base di ferro e manganese

• alternativa al manganesà nichel, ma può determinare problemi (vedi SS)

8. Applicazioni cardiovascolari: materiali per

protesi valvolari cardiache

LE PATOLOGIE DELLE VALVOLE CARDIACHE

- stenosi: se la valvola si ispessisce e si indurisce → cessa di aprirsi in modo corretto e il sangue fatica a passare

- insufficienza: se la valvola si indebolisce e i foglietti vengono stirati: potrebbe non chiudersi più correttamente

ed il sangue che l’ha attraversata tende a ritornare indietro

Il sostituto valvolare ideale

1. emocompatibilità: bassa o nulla azione trombogenica, emolitica e denaturante le proteine

2. sicurezza: assenza di cedimento strutturali e complicanze intrinseche alla protesi

3. performance emodinamica: ricreare un flusso transprotesico quanto più vicino a quello fisiologico, con

basso gradiente pressorio, privo di resistenza, turbolenze e rigurgiti

PROTESI VALVOLARI:

TIPOLOGIE

valvole biologiche

valvole meccaniche

valvole biomorfe

INDICAZIONI

1. paziente con età > 70 anni, se la terapia anticoagulante non è indispensabile

2. controindicazione medica a terapia anticoagulante a vita

3. desiderio di gravidanza in donne in età fertile

4. scelta personale del paziente

FORMA

Simile alle valvole umane: 3 lembi valvolari flessibili in gradi di aprirsi e chiudersi ermeticamente a seguito di

differenze di pressione

MATERIALI PRINCIPALI

- lembi di valvole porcine

- pericardio di origine bovina o equina

PRODUZIONE

1. il tessuto viene opportunamente trattato per stabilizzarlo (glutaraldeide)

2. vengono realizzati i lembi valvolari e i tessuti di connessione

3. possono essere montate su supporto metallico o polimerico (stented)

4. sono completate da anello di sutura

TIPOLOGIE VALVOLE BIOLOGICHE

Di suino o di bovino; entrambe possono essere stented o stentless

VALVOLA PORCINA (STENTED) VALVOLE DA PERICARDIO (STENTED)

valvola aortica por