Appunti farmacologia e tossicologia

Farmacologia

La farmacologia è la scienza biomedica che studia i farmaci e le interazioni tra la molecola e gli organismi viventi. Le interazioni possono essere studiate a livello di individuo, di popolazione, di ambiente, di sistema, di organo, cellulare e molecolare. È una scienza sperimentale ovvero che poggia le sue radici in un'attività di laboratorio e viene studiata in base ai dati scientifici documentati. Secondo l'OMS un farmaco è una sostanza o un prodotto utilizzato per modificare o esaminare le funzioni fisiologiche o stati patologici a beneficio del paziente. Il farmaco ideale deve essere efficace ovvero deve effettivamente modificare le funzioni fisiologiche o gli stati patologici e deve farlo a beneficio del paziente. Al tempo stesso gli effetti collaterali e i costi devono essere ridotti al minimo.

Farmacocinetica

È la branca della farmacologia che descrive il destino del farmaco nell'organismo, dalla somministrazione all'eliminazione.

Somministrazione

Si inizia con la somministrazione del farmaco a livello del sito. L'impiego del farmaco avviene quasi sempre dopo averlo trasformato in un medicamento composto, ovvero nella sua forma farmaceutica, dove il principio attivo si trova insieme agli eccipienti. Gli eccipienti sono sostanze chimiche che non presentano alcuna attività terapeutica ma che veicolano i principi attivi favorendo ad esempio l'entità e la velocità di assorbimento del farmaco all'interno dell'organismo, la stabilità del prodotto, etc...

Attenzione alla scelta del tipo di farmaco! Alcuni farmaci sono degradati nello stomaco o metabolizzati dal fegato troppo velocemente e non riescono ad essere assorbiti o distribuiti. In parole povere non riescono a raggiungere il recettore. Per avere effetto significativo, il farmaco, deve raggiungere un recettore e deve essere presente in dosi adeguate (terapeutiche) e per un tempo adeguato! Sapere che destino avrà il farmaco che somministro mi aiuterà a prevenire e prevedere effetti collaterali.

Vie di somministrazione

• Via enterale: orale, sublinguale, rettale, etc. Facile da somministrare, non deve essere sterile. Il lato negativo è che l'assorbimento non è molto veloce e può essere irregolare a causa, per esempio, della presenza di cibo. È inutilizzabile nelle urgenze e alcuni farmaci se presi per via orale sono completamente degradati dal fegato o dallo stomaco, diventando inutili.
• Via parenterale: endovenosa, intramuscolare, subcutanea, intraarteriosa, intracardiaca. Si preferisce quando si deve intervenire rapidamente, conosciamo il dosaggio preciso da usare. Si può usare anche se il paziente è incosciente. Tuttavia ha un grande costo e una difficoltà nella somministrazione se il paziente non collabora, può dare effetti tossici ed embolie. Per quanto riguarda gli effetti tossici è che difficilmente possono essere rimossi, perché una volta entrata in circolo, la sostanza va a distribuirsi rapidamente a tutti i tessuti. A volte si può intervenire con un antidoto o aumentare la diuresi (così da eliminare il farmaco).
• Vie d'organo: intramuscolare, inalatoria, oculare, etc., si usa quando si vuole che il farmaco rimanga confinato in una determinata parte del tessuto.
• Via transcutanea: topica regionale o sistemica.

Dopo la somministrazione, l'effetto di un farmaco si osserva dopo un determinato tempo, definito come "tempo di latenza". L'effetto farmacologico tende poi ad aumentare progressivamente fino a raggiungere un massimo, per poi ridursi progressivamente fino alla scomparsa. Non sempre però si ha la totale scomparsa; è il caso di un'azione irreversibile da parte del farmaco che porta ad un danno funzionale, durevole o permanente, fino alla degradazione metabolica del complesso tra bersaglio molecolare e farmaco.

Tra i fattori che sono in grado di influenzare l'azione di un farmaco, il più importante è la dose: ovvero la quantità del principio attivo somministrato. La sicurezza di un farmaco viene misurata tramite la tabella dose-effetto in cui si inserisce la % di soggetti che hanno avuto effetto terapeutico e chi ha avuto effetti collaterali. La distanza che si crea tra queste due linee è la finestra terapeutica, che è l'intervallo nel quale si ottiene un buon risultato terapeutico senza che si manifestino effetti collaterali: tanto è più stretta tanto maggiori sono gli effetti avversi del farmaco. Per avere la sicurezza di un farmaco abbiamo l'indice terapeutico (IT) definito dal rapporto tra dose letale 50% e la dose efficace 50%.

Assorbimento

È il processo attraverso il quale un farmaco dalla sede di somministrazione arriva nel circolo sistemico e comporta il passaggio di membrane cellulari. La capacità del farmaco di oltrepassare le membrane biologiche dipende soprattutto dalle sue caratteristiche intrinseche ovvero liposolubilità, peso molecolare, stato di ionizzazione, etc. Non tutti i farmaci sono assorbiti come per esempio l'antifungino della cute; questo se penetra nel circolo sanguigno è perché c'è stato un incidente di percorso.

Ma come si diffonde il farmaco?

• Diffusione passiva. Una sostanza passa tra compartimenti perché si diffonde per il gradiente di concentrazione. Si può avere soltanto quando il farmaco è liposolubile e apolare.
• Trasportatori "carrier". Si trovano nella membrana e le usano farmaci simili alle sostanze endogene e poco liposolubili. Ad esempio alcune vitamine e amminoacidi utilizzano carrier di membrana.
• Intrappolamento. Viene nascosta la parte polare del farmaco grazie ad un gruppo metilico o un gruppo carbossilico. Questo perché una molecola con carica negativa o positiva non può superare la barriera. Questi composti sono detti profarmaci; una volta nel plasma torneranno ad essere farmaci grazie alla liberazione del gruppo che gli era stato aggiunto ad opera di alcune esterasi plasmatiche.

I fattori che influenzano l'assorbimento di un farmaco sono molteplici:

• La superficie totale di assorbimento. L'intestino, per esempio, grazie alla presenza di villi intestinali, ha una grandissima superficie assorbente; non sorprende, quindi, che la stragrande maggioranza dei farmaci venga assorbita proprio a livello intestinale.
• Tempo di contatto del farmaco con la superficie assorbente. Se, per esempio, la persona ha una diarrea (rapido svuotamento dell'intestino), ci può essere poco tempo per permettere ai villi intestinali di assorbire il farmaco.
• Flusso sanguigno nel sito di assorbimento.
• Caratteristiche della preparazione farmaceutica: le forme farmaceutiche sono studiate in maniera tale da poter prevedere con una certa sicurezza in quanto tempo verrà assorbito il farmaco (gli eccipienti e la granulazione hanno proprio questo scopo).

Dunque, una volta assorbito, il farmaco si trova nel plasma. Ovviamente, è possibile studiare come cambia la concentrazione plasmatica, dopo la somministrazione di un farmaco. L'area sotto la curva (AUC) di decadimento esponenziale, indicata con righe blu, ci dà dati sul tempo in cui il farmaco rimane nell'organismo e cambia per ogni via di somministrazione.

Utilizzando la via endovenosa, già alla prima misura troviamo un picco di concentrazione, che si osserva invece ritardato nella via orale (il farmaco qui attraversa molti passaggi in più). Che cosa è successo, quindi, nella via endovenosa? Ovviamente è stata saltata tutta quella fase di assorbimento del farmaco, che abbiamo invece nella somministrazione per via orale (dove il farmaco, infatti, deve passare prima nello stomaco e poi nell'intestino). Osserviamo, quindi, come il picco plasmatico nella via endovenosa sia molto più rapido della via orale.

La via intramuscolare è una via di mezzo, poiché anche se il farmaco non deve passare a livello gastrico, deve attraversare varie membrane e capillari per venire assorbito dal circolo sistemico e per essere distribuito. Infatti, se misuro la concentrazione plasmatica subito dopo la somministrazione avrò livelli bassi all'inizio ma un picco di concentrazione dopo un tot di tempo. Il picco è il momento in cui il farmaco è stato assorbito e si trova nel circolo sanguigno. La parte di discesa non cambia in nessuna delle 3, le curve sono diverse ma solo perché il picco è raggiunto in modi diversi ma il farmaco è eliminato dagli stessi sistemi.

Distribuzione

Processo di diffusione del farmaco dal torrente circolatorio ai tessuti. La distribuzione è influenzata da:

• Permeabilità capillare. Abbiamo diversi tipi di tessuti che permettono più o meno il passaggio di sostanze.
• Struttura del farmaco.
• Flusso ematico. Cambia a seconda dell'organo, per esempio il rene e il fegato hanno un grande flusso e quindi vi arriveranno molte particelle del farmaco. È per questo motivo che molti farmaci che hanno azione epatica e cardiaca possono causare danni gravi se assunti con dosi eccessive.
• Legame con proteine plasmatiche. Soltanto la quota libera del farmaco, cioè quella non legata alle proteine plasmatiche, è in grado di abbandonare il compartimento plasmatico e di dare l'effetto terapeutico. Il farmaco legato alle proteine plasmatiche è una specie di riserva che viene rilasciata ogni volta che è necessario; se è troppo legato è necessario dare una dose di carico per avere un effetto terapeutico. In genere, i farmaci che si legano dallo 0 al 90% non danno problemi, la questione cambia quando ho farmaci legati per oltre il 90% perché ricordiamoci che i farmaci sono soggetti a spiazzamento da altri farmaci o altre sostanze. Per esempio, se ho un farmaco legato al 70% e viene spiazzato per il 3%, la quota libera varia dal 30 al 33% e, quindi, è poco rilevante; se ho un farmaco, che è legato al 97% e viene spiazzato per il 3% la sua quota libera varia dal 3 al 6%, in questo modo rischio di avere un effetto tossico molto importante legato al repentino aumento di farmaco libero.

Metabolismo

I farmaci sono biotrasformati dall'organismo in un'altra molecola più o meno attiva/tossica del farmaco somministrato e sempre più idrofila della prima. I principali organi di biotrasformazione sono il fegato, l'intestino, il polmone e il rene. Non tutti i farmaci sono trasformati; per esempio nella soluzione fisiologica, il cloruro di sodio è eliminato come tale. Fattori che influenzano il metabolismo sono: età, genotipo, sesso, dieta, abitudini alimentari, etc.

Il metabolismo di un farmaco si divide in 2 fasi:

• Fase 1. Fase di funzionalizzazione, serve a far reagire il farmaco con l'acqua e può ossidare, ridurre, etc, la molecola iniziale in modo da esporre alcuni siti che in questo modo vengono resi facilmente aggredibili per la fase successiva. Questa reazione è catalizzata dal sistema dei citocromi P450 e da enzimi idrolitici.
• Fase 2. Fase di coniugazione, la molecola iniziale viene ancorata a un'altra molecola (solfato, glucuronato, etc) - prodotto di coniugazione - che la rende più idrosolubile e ne facilita l'escrezione renale. Utile quando bisogna inibire l'azione di sostanze tossiche formate nella fase 1 (i prodotti della fase 1, a differenza della fase 2 che sono inattivi, possono essere più attivi ma anche più tossici).

Gli enzimi CyP450 non sono sempre uguali nel corso della vita, alcuni sono assenti alla nascita e compaiono durante lo sviluppo, altri sono presenti alla nascita e poi scompaiono, etc, in alcuni anziani funzionano meno in età avanzata (è per questo che alcuni farmaci hanno meno effetto o anche effetto tossico). Sono l'oggetto di due fenomeni:

• Induzione. Alcuni farmaci aumentano l'attività di questi enzimi e, quindi, la loro capacità di biotrasformare sostanza, rendendolo più attiva o più tossica.
• Inibizione. Farmaci diminuiscono l'attività degli enzimi.

Eliminazione

Ci sono varie vie:

• Escrezione renale - dipende dai processi di filtrazione, secrezione e riassorbimento, i quali avvengono in regioni distinte del nefrone, che rappresentano l'unità morfofunzionale del rene. I farmaci passano attraverso l'arteriola afferente di un nefrone entrano nel glomerulo e se hanno basso peso molecolare passano tranquillamente nel tubolo renale. Qui possono essere trasportati nell'urina ed eliminati. Alcune sostanze, però, sono riassorbite a livello tubolare e quindi rientrano in circolo per esempio il glucosio.
• Escrezione epato-biliare - una parte del farmaco è eliminata tramite bile con le feci mentre il restante viene assorbito dalla mucosa intestinale e, attraverso la vena porta, raggiunge il fegato e poi la circolazione sistemica per essere assorbito.
• Escrezione polmonare, sudore, latte.

Ma come si misura l'eliminazione di un farmaco? Tramite l'emivita plasmatica ovvero il tempo necessario affinché la concentrazione plasmatica di un farmaco si riduca della metà dopo un'unica somministrazione. La stragrande maggioranza dei farmaci (tranne poche eccezioni) hanno una cinetica di ordine 1 che significa che somministrando una quantità di 100mg per via endovenosa e misurando in seguito la concentrazione plasmatica a un determinato tempo, la troverò dimezzata rispetto alla prima somministrazione.

Questo lasso di tempo è chiamato tempo di dimezzamento: non dipende dalla grandezza della dose somministrata, in quanto se io somministro 100gr o 50 gr di farmaco avrò lo stesso tempo di emivita, ma dipende dalla velocità con cui il farmaco viene biotrasformato ed eliminato. Tanto più veloci sono queste fasi tanto più breve sarà l'emivita. Sapere questo tempo è molto importante perché ci permette di capire l'intervallo tra una somministrazione e l'altra. È importante anche il volume di sangue dal quale si elimina il farmaco nell'unità di tempo (lt/mnt), ovvero la clearance. Quando questa è ridotta, per esempio in un paziente che ha diminuita funzionalità epatica o renale, può portare ad accumulo del farmaco.

Come si confrontano le vie di eliminazione? Attraverso il parametro della biodisponibilità di un farmaco ovvero la frazione di farmaco somministrato che si lega al recettore, raggiunge il circolo sistemico e si distribuisce. Per la via endovenosa, tutto il farmaco va a finire nel plasma: la sua biodisponibilità è del 100%. Una parte dei farmaci che vengono assunti per via orale o muscolare, viene persa per effetto del catabolismo che abbiamo a livello dell'apparato gastrointestinale.

Per esempio, la biodisponibilità orale di un farmaco è rapporto tra: (AUC somministrata per via orale/AUC per via endovenosa dello stesso farmaco) x 100.

Esistono farmaci con biodisponibilità orale 0 come l'eparina e l'insulina perché somministrandole per questa via vanno al fegato e qui sono completamente metabolizzate e non si ritrovano nell'organismo. Conoscere questo parametro ci aiuta a capire la via di somministrazione migliore.

Come si calcola la distanza tra le dosi? Somministrando un farmaco a intervalli di un emivita si ottengono minime oscillazioni della concentrazione ematica intorno a quella terapeutica (steady-state). Sono necessarie circa 5-7 emivite per raggiungere lo steady-state e sono necessarie altrettante emivite (circa 7) per ottenere il wash-out del farmaco. Se il farmaco venisse somministrato troppo spesso sarebbe anche possibile raggiungere una concentrazione plasmatica tale che abbia più effetti collaterali che benefici e che possa, addirittura, diventare tossico.

Una tecnica usata per raggiungere lo steady-state, in tempi molto brevi, è la dose di carico, ovvero la somministrazione di una dose di farmaco più alta della dose ottimale per poi continuare con quella standard.

Farmacodinamica

La farmacodinamica è la branca della farmacologia che studia i meccanismi che regolano l'effetto biologico di una sostanza. Questi effetti biologici sono dovuti all’interazione fra una sostanza e una macromolecola presente nell'organismo che prende il nome di recettore. Sono presenti un po’ ovunque nell’organismo e ne esistono di vario genere. Quando un farmaco interagisce con un recettore viene modificato da questa interazione, sia morfologicamente che funzionalmente. I recettori sono: proteine di membrana o citosoliche, proteine canale di membrana, enzimi, DNA, RNA, lipidi.

Legame farmaco-recettore: può essere irreversibile o reversibile, ovvero regolato da vari tipi di interazione deboli: legami ionici, legami di idrogeno, dipolo-dipolo, etc. Un recettore si lega al farmaco e questo legame scatena la risposta cellulare, data dalla modifica del recettore, che porta all'attivazione della cellula, dell'organo, del sistema, etc. Il farmaco non fa altro che mimare l'effetto di una sostanza endogena.

Farmaci agonisti

Sono in grado di mimare l'effetto di una sostanza endogena provocandone l'effetto. Come si valuta l'attività di un farmaco agonista? Con una curva che si chiama curva dose-risposta in cui si espone una cellula a dosi sempre maggiori di una data sostanza. Si avrà un effetto massimo, dove oltre non si può andare perché tutti i recettori sono occupati, e la concentrazione a cui si è raggiunto. Quest'ultimo parametro è più facile da calcolare nel punto che corrisponde alla concentrazione/dose efficace al 50% (ED50/EC50), ovvero la concentrazione di farmaco che genera un effetto pari al 50% di quello massimo ed è un parametro importante per confrontare farmaci tra loro o farmaci rispetto agli agonisti endogeni. Quando noi introduciamo una sostanza esogena nell’organismo ci sarà...