Appunti Farmacognosia e Fitoterapia II semestre

ORMONE ADRENOCORTICOTROPO (ACTH)

Detto anche corticotropina, è un peptide con PM 45.000 costituito da 39 aminoacidi. In commercio esiste ACTH

sintetico (24.000) a piena attività ormonale. Stimola la produzione e la liberazione di glucocorticoidi dalla corteccia

surrenalica mediante interazione con i recettori specifici. Ha attività antinfiammatoria diretta mediata da recettori

macrofagici (melanocortine). E’ utilizzato a scopo diagnostico (iposurrenalismo, insufficienza surrenalica)

ORMONE TIREOTROPO (TSH)

Detto anche tireostimolante è una glicoproteina che regola la sintesi e il rilascio di ormoni tiroidei (tiroxina,

triiodiotironina). E’ utilizzato a scopo diagnostico per distinguere insufficienza tiroidea da insufficienza ipofisaria.

ORMONE MELANOCITO­STIMOLANTE (MSH , , )

α β γ

Detto anche melanocortina è un derivato della pro­oppiomelanocortina, una proteina da cui originano anche peptidi

oppiodi. E’ uno stimolatore della produzione di melanina da parte dei melanociti. L’attività nell’uomo non è nota, forse ha

ruolo nel controllo della temperatura corporea. L’eccessiva produzione di MSH­ induce iperproliferazione melanocitaria e

α

predispone al melanoma. Nei pesci e negli anfibi ha effetti scurenti la pelle perché non disperde i pigmenti dei melanociti.

ORMONE ANTIDIURETICO (ADH)

Detto anche vasopressina, viene rilasciato dall’ipofisi posteriore in seguito a disidratazione. Agisce a livello dei tubuli

collettori del rene aumentando il riassorbimento di acqua.

Esistono quindi a livello dei tubuli collettori 3 tipi di recettori (V1,V2,V3) accoppiati a ciclasi.

A concentrazioni elevate, la vasopressina determina la contrazione della muscolatura liscia vascolare. Viene somministrato

per via intramuscolare e sottocutanea nella terapia del diabete insipido dell’enuresi persistente e delle varici esofagee

sanguinanti. Si usa anche nella profilassi dell’emofilia. Analogo: desmopressina, che ha una maggior durata d’azione e

necessita di somministrazione pernasale. Gli effetti collaterali possono essere intossicazioni da acqua.

OSSITOCINA

Viene rilasciata durante l’allattamento in risposta alla suzione. E’ l’ormone responsabile della fuoriuscita del latte dagli

alveoli mammari, inoltre provoca contrazione della muscolatura liscia dell’utero. Si usa per indurre il travaglio e il parto,

associata invece a prostaglandina F2 , si usa per indurre l’aborto. Non può essere usato in pazienti già operate all’utero

α

perché potrebbe provocarne la rottura. Per l’induzione del travaglio è preferibile usare ossitocina perché più sicura per il feto,

mentre per il controllo del tono muscolare uterino e dell’emorragia post­partum sono preferibili gli alcaloidi della segale

cornuta (ergot: ergometrina).

TIROIDE p.440

ORMONI TIROIDEI sono:

Tiroxina (T4), triiodiotironina (T3), calcitonina.

T3 è 3­5 volte più attivo di T4 ed entrambi controllano lo sviluppo, la crescita e il metabolismo. La calcitonina invece

controlla la calcemia. Esistono patologie molto diffuse a carico della tiroide dovute anche all’ambiente in cui il soggetto vive

(ad es. per la presenza dello iodio) o per modificazioni funzionali su base autoimmune.

Lo iodio viene trasportato nella tiroide contro gradiente e grazie ad un trasportatore NSI e grazie alla pendrina è trasportato

attraverso la cellula follicolare e nel lume colloidale dove è incorporato nella tireoglobulina sotto l’influenza di una

perossidasi detta tireoperossidasi. Gli ormoni sono veicolati nel sangue legati ad una proteina (globulina legante la tiroxina =

TBG). Gli ormoni sono poi metabolizzati negli organi bersaglio, principalmente nel fegato e poi escrete attraverso la bile e le

urine.

Anomalie funzionali

• Ipertiroidismo (tireotossicità): metabolismo accelerato, aumento della temperatura corporea, sudorazione,

nervosismo, tachicardia, aumento dell’appetito, perdita di peso, gozzo tossico diffuso o nodulare.

• Ipotiroidismo : metabolismo ridotto, letargia, bradicardia, sensibilità al freddo, disturbi mentali (infatti nel

bambino è causa di cretinismo).

• Gozzo semplice non tossico , da dieta carente di iodio.

­

Lo ione ioduro I è essenziale per la sintesi dell’ormone tiroideo.

Farmaci

IPERTIROIDISMO

• Farmaci tiourileni : carbimazolo, propiltiouracile per os (diminuisce la sintesi di ormoni, mediante inibizione

della iodurazione della T4). La risposta clinica tarda anche qualche settimana a causa delle scorte di ormone. Gli

effetti collaterali sono: granulo citopenia rara, reazioni cutanee.

• 131

Radioterapia ( I), per os: viene selettivamente captato dalla tiroide incorporato dalla T4 e mediante emissione

di radiazioni può danneggiare le cellule follicolari. L’effetto perdura anche 1­2 mesi.

β

• Ioduro, per os ad elevate dosi: riduce la secrezione di ormone in modo transiente, i sintomi regrediscono in 2 giorni.

IPOTIROIDISMO

• Tiroxina (T4) per os (HRT)

• Triiodiotironina (liotironina) (T3) per os

T4 in genere è il farmaco di prima scelta, T3 ha azione più rapida, ma una durata d’azione più breve e quindi utilizzato

preferenzialmente nelle emergenze.

30/03/10

I CORTICOSTEROIDI

Sono ormoni prodotti dalla corticale del surrene.

Nel 1901 è stata isolata l’adrenalina dalla corticale del surrene.

Nel 1930 è stato scoperto che, i sintomi dell’artrite reumatoide scompaiono in gravidanza: associazione all’ipersecrezione

surrenalica in gravidanza.

La corretta funzionalità delle ghiandole surrenali è essenziale per la vita perché controllano il metabolismo glucidico ed

elettrolitico.

Nel 1937 è stato sintetizzato il desossicorticosterone.

Nel 1940­50 sono stati sintetizzati corticosteroidi e sono stati utilizzati nella terapia dell’artrite reumatoide.

Nel 1950 ad oggi sono stati sintetizzati numerosi farmaci.

I glucocorticoidi sono tra i farmaci più potenti ed efficaci per la terapia di patologie immunoinfiammatorie (es. artrite

reumatoide, asma bronchiale), ma possono generare gravi reazioni avverse ( effetti metabolici, grave ritenzione salina con

edema).

Surrene

La corticale del surrene produce diversi ormoni, che differiscono tra loro per il rapporto tra attività metabolica

(glucocorticoidi) e attività di regolazione dell’equilibrio salino (mineralcorticoidi). Nell’uomo, l’idrocortisone è il

principale ormone glucocorticoide e l’aldosterone è il principale mineralcorticoide.

ORMONI CORTICOSURRENALICI

La corteccia surrenalica è suddivisa in 3 zone:

1. Glomerulare: produce mineralcorticoidi (es. aldosterone) che regolano l’equilibrio idro­salino­.

2. Fascicolata: produce glucocorticoidi (es. cortisolo, cortisone, corticosterone) che regolano il metabolismo dei carboidrati.

3. Reticolare: produce gli androgeni (es. testosterone ormoni sessuali)



ACTH regola il release di glucocorticoidi e ormoni sessuali, il sistema renina­angiotensina regola invece il rilascio di

aldosterone (grafico).

CORTICOSTEROIDI

Sono continuamente prodotti dal surrene e non sono immagazzinati. La sintesi parte dal colosterolo, derivante dalla

lipoproteine plasmatiche. Nelle cellule del tessuto steroidogenico , il colesterolo viene trasportato nei mitocondri e

metabolizzato a pregnenolone. La sintesi di pregnenolone è la tappa limitante la sintesi di ormoni steroidei e corticosteroidi.

La quantità di ormoni di sintesi è equivalente alla quantità secreta. La produzione non è costante ma ha ritmo circadiano (ad

es. il cortisolo è alla massima concentrazione al mattino).

GLUCOCORTICOIDI

Sono secreti nel circolo ematico, si legano reversibilmente ad una ­globulina detta trans cortina o globulina di

α

legame dei corticosteroidi (CBG).

La trans cortina è un sistema di riserva ad alta affinità e bassa capacità che può mobilizzare i corticosteroidi. L’80% del

cortisolo è legato a CBG, il 10% è legato all’albumina (bassa affinità), il restante 10% è libero ed è quindi quello

biologicamente attivo. L’affinità di legame alla CBG non è limitata ai glucocorticoidi ma anche progesterone e estrogeni si

possono legare anche se con minore affinità.

METABOLISMO

Il metabolismo è principalmente epatico con la formazione di tetra­idroderivati e successiva glicuronazione. In corso di

epatopatie l’emivita del cortisolo può variare da 100 minuti fino a 7 ore. Alterazioni nell’attività surrenalica possono essere

diagnosticate attraverso il dosaggio dei metaboliti urinari.

MECCANISMO D’AZIONE DEI CORTICOSTEROIDI

I corticosteroidi interagiscono con recettori intracellulari modificando la trascrizione genica: inducono o inibiscono la sintesi

di diverse proteine, per lo più enzimi. Hanno azione antinfiammatoria:

• Aumentano la sintesi di lipocortina­1 con conseguente blocco della produzione di tutti gli eicosanoidi e del PAF

(fattore aggregante delle piastrine)

• Inibiscono selettivamente la trascrizione della COX (cicloossigenasi, enzima su cui agiscono i FANS cioè gli

2

antinfiammatori non steroidei).

MECCANISMO RECETTORIALE

Esistono due tipi di recettori intracitoplasmatici: GR­ e GR­ . Il glucocorticoide può diffondere liberamente attraverso la

α β

membrana citoplasmatica grazie alla sua natura lipofila e reagisce con GR che si trova associato a proteine plasmatiche (ad

es. HSP­90). Quando arriva il glucocorticoide GR si stacca da HSP­90 e il glucocorticoide può entrare nel nucleo dove

modula la trascrizione genica modificando la produzione di proteine (ad es. aumenta la produzione di lipocortina­1 e dei ­

β

recettori; diminuisce la produzione di citochine).

La lipocortina­1 (= annessina­1) è una proteina ad attività modulante sui leucociti e ha un effetto antinfiammatorio non

genomico.

Attività biologica dei glicocorticoidi

• Mantenimento dell’omeostasi dell’organismo

• Risposta coordinata allo stress

• Effetto metabolico sul metabolismo dei carboidrati, grassi, proteine, H O, elettroliti e calcio (iperglicemia,

2

iperlipidemia, iperuremia).

L’attività farmacologica è in genere un’esaltazione dei loro effetti fisiologici. Come effetti indesiderati possiamo aspettarci:

iperglicemia, iperlipidemia, iperuremia.

Effetti biologici dei corticosteroidi (metabolismo)

• Fegato : aumento della sintesi e deposito di glicogeno; aumento conversione degli aminoacidi a glucosio; aumento

del rilascio di glucosio.

• Muscolo : ridotta sintesi proteica;