Appunti Tossicologia - Parte 2

TOSSICITÀ EPATICA

IL DANNO EPATICO È FORTEMENTE LEGATO AI FARMACI

perché il FEGATO è il principale organo del loro metabolismo

ed è anche il 1º organo con cui entrano in contatto dopo la somministrazione orale

la maggior parte dei farmaci

ma il FEGATO ha però una forte capacità autogenerativa

inoltre, non tutti gli individui presentano lo stesso rischio, ci sono alcuni varianti importanti

Sono fattori di rischio di danno epatico:

1. PATOLOGIA EPATICA PRE-ESISTENTE
2. ETÀ - maggiore incidenza negli anziani
3. Sesso - donne sono più suscettibili degli uomini
4. FATTORI GENETICI - che rendono individuo più suscettibile
5. Interazioni - F + F
6. ALCOL
7. STATO NUTRIZIONALE - maggiore rischio negli obesi

Quando si verificano tali condizioni anche il 10% e anche il 10% - normale ma paracetamol risulta tossico.

1. Perché il fegato è il bersaglio dell'azione tossica con tante costante

2. Perché numerose sostanze epatotossiche danneggiano preferenzialmente un tipo di cellule epatiche?

È importante conoscere anatomia e fisiologia del fegato per poter capire come avvengono questi danni da farmaci.

Funzioni

• Omeostasi sostanze nutritive - ipoglicemia e ipercolesterolemia
• Filtrazione particelle - endotossinemia
• Sintesi proteica - emorragie, ipolipidemia, steatosi...

CIRROSI EPATICA PORTA IPOTANTI EMORRAGIE SPONTANEE perché fegato non è più in grado di sintetizzare fattori coagulazione

Unità Funzionale

fegato è il più grande organo parenchimale

superficie marzocone e uscita 1,2 - 1,6 kg

LOBOLO

Ogni acino è poi suddivisibile in zone

E a livello di ogni triade il sangue defluisce verso la vena centro-lobulare

attraverso i sunucoid epatici

quindi nei sinusoidi il sangue si mescola!

sono vasi più grandi dei capillari e l’endotelio è regolar.

A livello microanico posso identificare 3 zone a ∆ [O₂]

• quindi è presente un gradiente di [ ] dell’O₂

passando dalla periferia (triade)

alla vena centro-lobulare, i µgati di O₂ diminuiscono

perché questo durante il percorso viene consumato

zona 1 o periportale

• più vicina alla triade epatica
• è ricca di M (Mt e GSH) quindi avvengono intensi processi di:
• β-ox e gluconeogenesi

zona 2 o mesomiale

• zona intermedia, quindi nuova rigenerazione tessutale

zona 3 o centrolobulare

• più vicina alla vena epatica (appartata) Citp450
• quindi qui avviene la maggiore parte del metabolismo

Non c’è una netta delineazione di queste zone!

• tutti hanno le stesse funzioni essenziali ma con cellule che

hanno funzione più espressa di altre

oltre a un gradiente in O₂ è anche presente un gradiente di estrazioni biliar dal sangue

• molto più efficiente in prossimità della zona 1 anche perché sono presenti più transportori di sali biliari

estrazione avviene grazie a trasportatori specializzat

gli epatociti costituiscono circa

• il 90% del volume ma sono presenti anche altre cellule

hanno 3 superfici specializzate:

• sinusoiale
• laterale
• canalicare

endotelio delimitano i sinusoidi

quindi non permettono agli elem. figurati del sangue di penetrare nel lobulo!

formano parete discontinua con pori di piccole φ

iupp: nulla eliminazione delle lipoproteine e secrezione di citochine

C. KUPFFER sono macrogagi dernemnt nel fatto che possono entrare tante toss. esogene

eliminano

• anche patogeni!

sono quindi importanti per la defense sono cellule APC e costituiscono 80% dei macrofagi

del macrofagi

C. ITO o STELLIATE sono localizzate nello

spazio di Disse

• diverso tra epatociti e cellule endoteliali

sono responsabili della fibrosi in quanto

producono collagene

uml minisolid

v. cellule endoteliali spazio di Disse

epatociti

c. canalicoli

roup presentano

• trasportatori specifici per sostanze che aiutano a innervare nulla coupiuttini dela benz

tra celle epiteali

sono presenti ???

• nel coazione di canalifuli biliari e sinusoid epatici

ignorano secrèta

quindi josso ricevere diamegmento fluid bile che contiene sali biliari, S?H, fosforuisiu detox, urea, proteine, metalli, ???

e le proprietà della bile è ess. potinile della contraigenza ATP-ADP, dei citoscclutel

• epapatici ?

FATTORI DI DANNO epatico

zona 1:

Fe perché la zona 1 è ricca in O₂

• Fe + H₂O₂ - Reaz. di Fenton - si formano ROS
• Alcol Allilico - viene promosso a radicale da O₂

zona 3:

• CCl₄
• Paracetamolo
• Etanolo

In questa zona sono altamente espressi i CYP450 quindi il metabolismo è più intenso!!!

Cellule dotti biliari - Metilen dioxanilina

• i metaboliti reattivi si accumulano nella Bile e agiscono sui dotti biliari

Endotelio sinusoidale - Ciclofosfamide

• maggior vulnerabilità ai metaboliti tox

Cellule Itto - Vitamina A Etanolo cronico

• la Vit. A si accumula nelle cellule Itto perferinlan che aumentando in volume e nel tempo protrudono verso il lume dei sinusodi

NB: nel fegato i TRASPORTATORI NON SONO SELETTIVI (come nei rene)...

Al fegato affluiscono tutte le sost. che arrivano dal TRATTO G.I. (1° organo)e affluiscono gran parte di quelle che si trovano nel CIRCOLO SISTEMICOgrazie all’ARTERIA EPATICA.

• Esistono alcuni TRASPORTATORI SPECIFICI
  • sulla membrana a contatto con i dotti biliari
  • sulla membrana degli sinusodi

Due sostanze ALTAMENTE TOX per il fegato sono:

• Falloidina
• Microcistina

Trattamento:

1. Blocco del trasportatore con ciclosporina e rifampicina
2. Nei livelli sistemici a acni bilari per competizione

Metalli pesanti (Fe, Cu...) si accumulano a livello di SPECIFICHE PROTEINE quali...

Necrosi cellulare

IMM. ACQUISITA

ATTIVATA QUANDO LE PRIME DIFESE VENGONO SUPERATE - patogeni difficili da eliminare

PREVEDE UNA RISPOSTA FA UMORALE CHE CELLULO-MEDIATA

• produzione di anticorpi, specifici (ANTIGENE - SPECIFICA)

da parte di infociti B

• mucachimici e azioni mediate dalle cellule attivate
• CITOTOSSICITA’ DA UNFOCITI T

nel nuovo organismo ho molti più anticorpi rispetto a agli antigeni ai quali posso avere incontrato.

lg. immunoglobuline

sono anticorpi per cui non conosci l’antigene

altrimenti si parla di anticorpo contro... epitope

ogni anticorpo riconosce una particolare regione delle antisgene

(pro-antigene) a attivazione per poter attivarile la risposta.

fab lega la porzione specifica

fc

• molte le porzionife comune
• è riconosciuta dai macrofagl per esempio quando le cellule che vengono stimolate si associano, rifiuta opionata dagli anticorpi

Ogoni unifocta B attivato produce um solo anticorpo

e dopo pochi giorni, grazie alla proliferazione, si sviluppano un numero di cellule sufiftenti per una marsalla porzione mi quello anticorpo.

Al termine della risposta torlo alcuni infociti B maturi rimangono percostituire le cellule della memoria.

Il rilavnto in tutti auetti processi è la FLOGOSI = infiammazione

i eventi principal sono:

• - Iperemia e costestizione → Afflusso + accumulo di cellule e mole icol anfamm. nel sangue è: un processo essenziale
• - aumento della permeabilita capillare per blocco dell’infeione ma anche per la riparazione tissotuale!
• - migrazione dei leucocoti → chemotassi del epiteliali

REAZIONI IMMUNOPATOLOGICHE

qui xenonapatia possono influenzare il corretto

FUNZIAMENTO DEL S. I. quindi della sou omeostasi

1. RISPOSTA IPTEDOTGALERIA
2. Risposta APEGGRANTE ipersensitivita
3. RICONOSCIMENTO SBAGLIATO

IS antigeni per autoimmunitá affinaition vii cui il. s.I funzionge

ma le risposte rivlltnad dannose ex. ESFUSIONI TRAPIANTI -

ed questo caso è necessario soprmere il s.i.

non possibile provocafle qualcosa che funziona normalmente am assistenni

Un sogetto in

chemoterapia E piu A RISCHIO IN infezionfuoppottunistiche acnue micl sensiblu ai microorgansmi che normalmente fanno parte dei microganemto

ACHE ALCUNI FETICIDI.

interfi scano con la funzionalitá del s.i.

Risposta non periore cecta sei ssiaumne

doga dof.

NON é Scono evitenze dirette in uomo

ma tutto in animalu da laboratorio, esposti A Dosi molto maggiori A CUI è ESPOSPO ALQUOL

Esrosinioni proffesionali vs esposizione tramite alimentos