Appunti di Preparazioni estrattive e sintetiche dei farmaci

La distillazione frazionata

In presenza di un composto A e un composto B puri, A puro distilla a t che rimane costante e il vapore avrà la stessa composizione del liquido. Lo stesso vale per B puro, ma non per una miscela di A e B. Poniamo di avere un liquido W formato da una miscela di A e B: la temperatura aumenta fino a raggiungere t (linea WX). A questo punto la miscela inizia a evaporare (linea XY) e il vapore ha composizione pari a Z (linea YZ). Il primo vapore ottenuto non è costituito da A puro, ma da una miscela arricchita di A rispetto a quella iniziale (che conteneva una significativa percentuale del componente B). Si deduce che NON È MAI POSSIBILE SEPARARE COMPLETAMENTE UNA MISCELA DI LIQUIDI PER SEMPLICE DISTILLAZIONE.

DISTILLAZIONE FRAZIONATA

Se la differenza tra i punti di ebollizione dei due composti A e B non è elevata (<80°C) o se si desidera un'alta percentuale di purezza dei componenti si ricorre alla distillazione frazionata.

materiale.Si utilizza una colonna impaccata con un opportuno materiale che permette alla miscela benzene-toluene di essere sottoposta a continui cicli di evaporazione/condensazione mentre si muove lungola colonna. Durante ogni ciclo, la composizione del vapore si arricchisce progressivamente delcomponente basso bollente. In cima alla colonna (p.e. 80°C) uscirà un vapore di composizione vicinoal 100% di benzene. Quando tutto il benzene è stato rimosso, la temperatura inizierà a salire equando raggiungerà i 110°C, il toluene inizierà a distillare come puro.

Colonna di frazionamento

I diagrammi di composizione vapore-liquido in una soluzione ideale di due liquidi A e Bchimicamente simili, miscibili in ogni proporzione e che non interagiscono tra loro seguono la leggedi Raoult:

Le linee orizzontali (L1V1, L2V2…) rappresentano il passaggio di evaporazione di un dato ciclo dievaporazione-condensazione (composizione del vapore in equilibrio

Le sostanze organiche esercitano potenti effetti sulle macromolecole (membrane, proteine, DNA...) contenute negli organismi viventi. Quindi sono utili come agenti farmacologici per la cura delle malattie e come mezzi per la comprensione dei processi alla base della vita: sono dei tools farmacologici o diagnostici. Lo sviluppo di un farmaco richiede anni ed è molto costoso. Inoltre, fino all'ultimo step della sperimentazione esiste il rischio concreto che la sperimentazione possa essere bloccata per una tossicità non riscontrata prima. Per questo è necessario prevedere le tossicità già nelle fasi iniziali di sviluppo preclinico. Quindi nella fase di identificazione/progettazione delle molecole destinate alla sperimentazione clinica la chimica farmaceutica svolge il ruolo chiave. Lo scopo della CHIMICA FARMACEUTICA è quello di esplorare lo spazio chimico di una molecola che ha mostrato un'iniziale attività biologica ("lead compound").

particolarmente complessi come le metalloproteine.

FORCE FIELD = indica sia l'equazione usata per descrivere il comportamento di una molecola, sia l'insieme di parametri derivati da dati sperimentali usati durante il calcolo. Ci sono diversi tipi di Force Field: AMBER usato per le proteine e il DNA; CHARMM usato per le piccole molecole e le macromolecole; GROMOS per i sistemi biomolecolari, in particolare le soluzioni acquose o apolari di proteine, nucleotidi e zuccheri.

DRUG DESIGN

Ligand-based drug design

Viene effettuato quando non si conosce la struttura del target. Si ottiene una descrizione del sito di legame usando le strutture di ligandi a esso affini.

Esempio di ligand-based drug design di un RECETTORE AMPA, per cui c'è necessità di nuove idee per la sintesi di ligandi a esso affini:

• Selezionare un training set, quindi un gruppo di molecole attive sul target da studiare, con dati di attività biologica omogenei.

Per l'AMPA è disponibile

Un set di 135 molecole per le quali si possiede un dato biologico molto omogeneo, tutte le molecole sono antagonisti competitivi e interagiscono con lo stesso sito recettoriale differenziandosi solo per la diversa affinità determinata mediante saggi di legame: con lo stesso radio-ligando; sullo stesso tessuto e sullo stesso animale; nello stesso laboratorio. Si recheriscono molecole adatte allo sviluppo di un nuovo modello, ricercandole nelle librerie dati o parlando con ricercatori.

Disegnare delle strutture 3D, usando programmi che effettuano la conversione automatica da 2D a 3D oppure programmi che usano frammenti da assemblare (Maestro).

Fare l'analisi conformazionale. Ricordiamo che l'analisi conformazionale è una serie di calcoli volta a individuare tutte le possibili conformazioni che una molecola può assumere. Al momento tutte le metodologie usate per questi calcoli si basano sulla meccanica molecolare. Dall'analisi conformazionale si ottengono

coefficienti PLS e x i descrittori molecolari (MIF). Quindi è in grado diSi i i i ivalutare ligandi non ancora sintetizzati o non ancora sottoposti a saggi di legame.

Le caratteristiche strutturali di una molecola si descrivono con i campi di interazione molecolare cheidentificano il calcolo dell'energia di interazione tra una molecola e un probe, che è un'entità ingrado di rappresentare un atomo o un gruppo di atomi attraverso la sua attenta parametrizzazione.

I valori di energia sono negativi in punti in cui si sviluppano interazioni favorevoli tra molecola eprobe, mentre sono positivi in punti in cui l'interazione ha carattere repulsivo. Questi campivengono visualizzati come superfici isoenergetiche per mettere in evidenza le varie zone dellemolecole.

Per costruire un modello 3D-QSAR le molecole devono essere:

• Attive verso il target su cui si lavora;
• Testate sullo stesso tipo di tessuto e con lo stesso radio-ligando;
• Con...

attività determinata su composti otticamente puri e no