Appunti di patologia.

Patologia

La patologia studia gli agenti che provocano la malattia (eziologia = conoscenza delle cause della malattia) e la patogenesi, cioè i meccanismi biochimici, immunologici e morfologici che portano all’instaurarsi della malattia. Inoltre, studia anche le fasi evolutive della malattia e il come e il perché dei segni e sintomi del paziente.

Nel 1850, Virchow scrive che alla base di ogni fenomeno patologico vi è un danno alla cellula. Il danno cellulare si ripercuote sui tessuti, sugli organi e sull’intero organismo. La patologia è dunque lo studio del danno cellulare e dei fenomeni di adattamento che consentono alle cellule lese di sopravvivere.

Cause del danno cellulare

Il danno cellulare è causato da diversi meccanismi e condizioni. Tra questi ricordiamo fattori genetici, ipossia, reazioni immunologiche allergiche e autoimmuni, e anche squilibri nutrizionali (disturbi della nutrizione o carenze nutrizionali). Inoltre, il danno cellulare può essere causato anche da agenti chimici (inquinanti atmosferici, insetticidi e farmaci), infettivi (virus, batteri, funghi e protozoi) o fisici (temperatura e radiazioni).

L'ipossia è una carenza di ossigeno che provoca danno cellulare attraverso la riduzione della respirazione aerobica ossidativa. L'ipossia può essere provocata da insufficienza cardiorespiratoria, anemia o avvelenamento da monossido di carbonio. Causa quindi inadeguata ossigenazione del sangue, una riduzione della produzione di ATP e glicogeno e una riduzione di pH, quindi riduzione di attività enzimatiche. Inoltre, provoca una diminuzione dell’attività della pompa del sodio e del calcio: aumenta dunque l’ingresso di calcio, sodio e acqua all’interno della cellula ma aumenta anche la fuoriuscita di potassio, causando rigonfiamento cellulare e del reticolo endoplasmatico. La deplezione di calcio extracellulare ritarda la morte cellulare per ipossia. I tessuti con maggior attività glicolitica, come il fegato, sopravvivono meglio all’ipossia rispetto agli altri tessuti come il cervello.

I radicali liberi

I radicali liberi sono atomi o molecole che possiedono un elettrone spaiato nell’orbitale più esterno. Tra i radicali liberi ricordiamo il superossido (O°), l’acqua ossigenata o perossido di idrogeno (H₂O₂) che è tossica, e i radicali idrossilici (°OH). Questi vengono prodotti da agenti fisici e sono instabili e molto reattivi, infatti tendono ad avviare reazioni a catena:

• Perossidazione dei lipidi di membrana. Il radicale idrossilico reagisce con gli acidi grassi insaturi dei fosfolipidi di membrana formando radicali lipidici instabili.
• Modificazioni ossidative delle proteine, per esempio aumenta la degradazione dei ponti disolfuro.
• Danni al DNA, per esempio rottura del filamento o formazione di legami crociati.

Ci sono, però, alcuni meccanismi che rimuovono i radicali liberi: antiossidanti come la vitamina E; la catalasi che converte H₂O₂ in H₂O; superossido dismutasi che converte il superossido in H₂O₂; glutatione perossidasi che degrada la H₂O₂.

Risposte cellulari al danno

Le cellule hanno sviluppato dei sistemi di protezione e riparazione delle cellule danneggiate. L'operazione salvataggio consiste nella produzione, da parte di cellule danneggiate, di proteine che le proteggono dal danno. Un esempio sono le HSP cioè le proteine che proteggono dallo shock termico. L'operazione demolizione, invece, viene svolta dall’ubiquitina che ha funzione di rimuovere proteine vecchie o danneggiate. Una volta associate all’ubiquitina, le proteine vengono riconosciute e degradate da un complesso detto proteasoma (che poi rilascia l’ubiquitina che viene riciclata).

Se un danno è uno stress persistente non letale la cellula attua una risposta adattiva. Dunque le cellule, oltre che rispondere allo stress, si adattano anche a stimoli lesivi acquisendo caratteristiche che gli permettono di vivere meglio nel nuovo ambiente. Le cellule possono adattarsi entro limiti fisiologici producendo proteine cellulari da stress, che proteggono dal danno e facilitano il recupero.

In particolare, le cellule rispondono a un aumento della domanda e a una stimolazione interna attraverso sia ipertrofia sia iperplasia.

L’iperplasia è l’aumento del numero di cellule e si verifica se la popolazione cellulare è in grado di dividersi. Avviene grazie a un aumento della produzione di fattori di crescita, dell’espressione di recettori per fattori di crescita, dell’attivazione di vie intracellulari di segnale e dell’attivazione di geni responsabili della proliferazione. Inoltre, può avvenire in due modalità:

• Per aumento della stimolazione ormonale (come nell’utero in gravidanza, della ghiandola mammaria in allattamento o del gozzo nell’ipertiroidismo).
• In modalità compensatoria, cioè con aumento della massa tissutale dopo danno o parziale asportazione del tessuto o dell’organo (come nell’asportazione del rene).

L’ipertrofia, invece, è l’aumento delle dimensioni della cellula per sintesi di maggiori quantità di componenti strutturali. Questa è l’unica soluzione possibile per cellule che non si dividono (come le fibre miocardiche). Anche l’ipertrofia può avvenire in due modalità:

• Per aumento della richiesta funzionale, con aumento del lavoro compiuto da un organo (come nei muscoli striati o nel miocardio di atleti).
• Per aumento della stimolazione ormonale (come nell’utero in gravidanza).

Invece, le cellule rispondono a una diminuzione della funzione attraverso atrofia e involuzione.

L’atrofia è la riduzione di volume di un tessuto o di un organo, mentre l’involuzione è la riduzione del numero di cellule. L’atrofia si verifica con riduzione del carico di lavoro (atrofia da disuso come con un arto fratturato) o con perdita dell’innervazione (atrofia da mancata innervazione dopo un danno a strutture nervose). La riduzione del numero avviene per rallentamento della moltiplicazione o per apoptosi, mentre la riduzione del volume avviene per degradazione delle proteine o per autofagia.

L’autofagia consiste nell’autodigestione lisosomiale dei componenti della cellula stessa e può essere di 3 diversi tipi:

• Macroautofagia: un autofagosoma (vacuoli autofagici fusi con i lisosomi) circonda porzioni di citoplasma e organelli.
• Microautofagia: organelli o materiale estraneo vengono inglobati dai lisosomi senza formazione di un autofagosoma.
• Mediata da chaperoni: macromolecole vengono condotte ai lisosomi da proteine chaperoni che vengono riconosciute dai recettori lisosomiali.

Metaplasia e displasia

Infine, le cellule possono adattarsi alla funzione con un cambiamento di differenziamento. La metaplasia è la sostituzione reversibile di un tipo cellulare differenziato con un altro tipo cellulare differenziato. È un processo di adattamento in risposta a stimoli di lunga durata e, se lo stimolo dannoso persiste, ci può essere trasformazione neoplastica (cancro delle vie respiratorie). Ci sono diversi tipi di metaplasia, tra cui ricordiamo:

• Squamosa o cornea: trasformazione dell’epitelio cubico, cilindrico o pavimentoso non corneificato in epitelio piatto producente cheratina. Questo avviene nei bronchi: il fumo trasforma l’epitelio cilindrico ciliato mucosecernente in epitelio squamoso corneificato che è più resistente ma non è in grado di produrre muco e di svolgere l’azione ciliare.
• Esofago di Barrett: trasformazione dell’epitelio squamoso in epitelio cilindrico intestinale quando l’esofago è esposto ad acido gastrico (in caso di reflusso esofageo).

Invece, la displasia è una lesione preneoplastica in cui le cellule vengono alterate per forma e grandezza e si osservano un ipercromatismo nucleare e una disposizione disordinata nel tessuto. In questo caso, però, la proliferazione è confinata quindi non c’è invasione o processi metastatici. È reversibile se lo stimolo lesivo viene eliminato.

Danno cellulare irreversibile

Un danno cellulare può essere irreversibile se porta alla morte cellulare. Questa può essere accidentale o programmata. La morte è accidentale se è causata da agenti fisici e chimici, microrganismi oppure per ipossia. Invece, la morte è programmata (regolata) se è causata da patogeni esterni o da agenti fisiologici come ormoni o fattori di crescita.

La necrosi è un danno cellulare irreversibile con alterazioni della permeabilità di membrana, aumento degli ioni calcio intracellulari, accumulo di liquidi e rottura della cellula con rilascio di organelli e citoplasma. Inizialmente la cellula raggrinzisce e il nucleo diventa piccolo, condensato e basofilo perché si arresta la trascrizione di DNA (picnosi). Poi avviene la cariolisi, cioè la completa dissoluzione del nucleo lasciando la cellula necrotica come una massa di proteine parzialmente denaturate. Oltre a organelli e citoplasma vengono rilasciati anche gli enzimi contenuti nella cellula, tra cui ricordiamo l’ALT (alanina aminotransferasi) che si trova nelle cellule epatiche e l’AST (aspartato aminotransferasi) localizzato anche in altri organi e tessuti (cuore e muscoli). La necrosi causa dunque un’infiammazione a causa della liberazione nel sangue e dell’aumento di concentrazione di questi enzimi quando le cellule vengono danneggiate.

L’apoptosi, invece, è l’eliminazione fisiologica delle cellule durante l’embriogenesi e la morfogenesi e serve per controllare le risposte immunologiche e la crescita cellulare. A differenza della necrosi interessa una sola cellula, e avviene rapidamente e in modo asincrono nelle varie cellule colpite. Richiede degli enzimi particolari, le caspasi che si dividono in esecutrici (la 3 e la 6, tagliano le proteine bersaglio) e iniziatrici (attivano le esecutrici). Queste esistono come pro-enzimi inattivi che possono essere attivati per via intrinseca o estrinseca.

Per via estrinseca significa che i recettori di morte (TNFR1), una volta legati a fattori esterni Fas, reclutano proteine (FADD) che attivano a cascata le caspasi. Per via intrinseca, invece, significa che avviene il rilascio di proteine mitocondriali (citocromo c) che attivano le caspasi. Una volta innescata l’apoptosi, si hanno profonde alterazioni strutturali: le cellule perdono le specializzazioni di superficie (microvilli) e le giunzioni intercellulari e si riducono di volume. Il nucleo si addensa poi la cromatina si frammenta in zolle, mentre il citoplasma si suddivide in vescicole (corpi apoptotici). Le cellule vicine riconoscono queste vescicole grazie all’esposizione della fosfatidilserina, le ingeriscono per fagocitosi e le degradano. A differenza della necrosi, non provoca infiammazione perché non rilascia macromolecole intracellulari quindi non provoca danno alle cellule vicine.

Se un danno è, invece, reversibile può provocare uno stimolo continuo e intenso provocando anche la morte cellulare, oppure può permettere la cessazione dello stimolo quindi il ritorno della cellula allo stato normale se i sistemi di protezione e riparazione sono efficaci. Alcuni danni reversibili sono, per esempio: atrofia e involuzione; ipertrofia e iperplasia; metaplasia e displasia; malattie da accumulo; rigonfiamento idropico caratterizzato da rigonfiamento generalizzato, cromatina ammassata, formazione di bolle e dispersione dei ribosomi.

Malattie da accumulo

Gli organismi pluricellulari sono in grado di immagazzinare sostanze in cellule specializzate: per esempio il grasso negli adipociti, il glicogeno in fegato e cuore, le sostanze tossiche non digeribili in fagociti. Dunque, il materiale accumulato è organico (carboidrati, lipidi e proteine) o inorganico (non biodegradabile e proveniente dall’ambiente esterno o presente in eccesso in circolazione). Se, però, questo accumulo diventa abnorme si possono avere malattie da accumulo. Questo può avvenire, per esempio, se una sostanza endogena viene prodotta a un ritmo normale o aumentato ma la velocità con cui viene metabolizzata è insufficiente a rimuoverla.

Emocromatosi = eccessivi depositi di ferro in vari organi attraverso la circolazione. Può essere causato da un eccessivo assorbimento di ferro oppure nelle emoglobinopatie.

Steatosi epatica (degenerazione grassa) = risposta del fegato a diversi stimoli lesivi. È caratterizzata dall’accumulo di trigliceridi in fegato, reni e miocardio causata a sua volta da uno squilibrio tra la quantità di trigliceridi e la capacità di metabolizzarli. L’aumentata sintesi di trigliceridi è causata da un’eccessiva assunzione di grassi.

È causata da sostanze tossiche (aflatossine, farmaci e alcol), carenze proteiche (rallenta la produzione di apoproteine) o ha origini metaboliche (obesità e diabete mellito). Il metabolismo epatico di etanolo infatti porta a eccessive quantità di precursori di trigliceridi, ridotta ossidazione degli acidi grassi e formazione di metaboliti tossici come acetaldeide che inibisce la sintesi proteica e dà danni al citoscheletro. Fegato: risulta ingrandito e con una colorazione giallastra anziché rosso scuro. Si osservano vacuoli lipidici negli epatociti contenenti grasso.

Antracosi, silicosi e asbestosi: inalazione di inquinanti ambientali (polveri di carbone nell’antracosi e polveri di cristalli di silice in silicosi e asbestosi) fagocitati dai macrofagi alveolari che non sono in grado di degradarli.

Amiloidosi: deposito di proteine, normalmente solubili, in forma rigida fibrillare nello spazio extracellulare di alcuni organi. Può essere localizzata se interessa un unico organo o sistemica se interessa più organi e tessuti. Provoca atrofia delle cellule adiacenti per compressione. Questo deposito viene riconosciuto perché si colora con rosso Congo, è birifrangente sotto luce polarizzata ed è resistente a processi proteolitici. Inoltre, viene chiamato “sostanza amiloide” perché si colora come l’amido con il colorante di Lugol. Oltre che alla componente fibrillare, la sostanza amiloide è costituita anche da una componente sierica e da glicosaminoglicani. Viene classificata in base a se la malattia è ereditaria o acquisita, alla distribuzione anatomica dei depositi e alla natura della proteina accumulata ( -^β fibrille contrassegnate con 2-3 lettere la cui prima è la A mentre le altre indicano la proteina precursore).

Morbo di Alzheimer: deposito della proteina -amiloide nelle placche cerebrali. Questa proteina deriva da una glicoproteina transmembrana più grande codificata da un gene sul cromosoma 21, e può essere rilasciata dalle cellule nervose, del sangue o degli endoteli. Se è di forma familiare (1%) la glicoproteina è mutata, altrimenti è normale ma di aumentata concentrazione.

Infiammazione acuta

L’infiammazione è la risposta iniziale del tessuto a un danno e serve per eliminare la causa del danno, rimuovere il tessuto morto e riparare il tessuto. Dunque l’infiammazione non è una patologia ma viene causata da infezioni, traumi, agenti chimici e fisici, necrosi tissutale, corpi estranei o reazioni immunitarie contro sostanze ambientali o tessuti propri.

L’infiammazione acuta ha un esordio rapido (secondi o minuti) e durata relativamente breve (ore o alcuni giorni). È caratterizzata dall’accumulo di liquidi e proteine plasmatiche e dal reclutamento di una popolazione leucocitaria (principalmente neutrofili polimorfonucleati). Insieme a questi agiscono anche cellule endoteliali dei vasi, granulociti, monociti e linfociti, proteine plasmatiche e della matrice extracellulare, mastociti e fibroblasti.

Alcuni segni clinici che indicano infiammazione acuta sono: malessere generale, febbre, dolore spesso localizzato, arrossamento, calore, gonfiore e nei casi peggiori anche perdita funzionale. La febbre consiste nell’innalzamento della temperatura corporea di 1-4°C e migliora le difese dell’organismo oltre che costituire una condizione di crescita sfavorevole per i microrganismi.

Le prove di laboratorio che indicano un’infiammazione acuta, invece, sono: aumento delle proteine di fase acuta, aumento della velocità di eritrosedimentazione e aumento del numero di cellule linfocitarie nel sangue. Questo è causato dalla leucocitosi che consiste appunto nel rilascio accelerato di cellule dal midollo: se tutte le popolazioni linfocitarie vengono rilasciate è assoluta, altrimenti relativa (neutrofili in infezioni batteriche, linfociti in infezioni virali e eosinofili in allergie). Le proteine di fase acuta sono invece prodotte nel fegato in seguito a stimolazione da parte delle citochine. Hanno funzione diagnostica (rivelano la presenza di un’infiammazione) e prognostica (permettono di prevedere l’evoluzione dell’infiammazione). Tra queste proteine ricordiamo i componenti del sistema del complemento, il fibrinogeno e la proteina C reattiva. Questa aumenta l’immunità innata e lega microrganismi, cellule apoptotiche e frammenti cellulari per facilitarne la rimozione.

Fase vascolare

La fase vascolare inizia con un’iniziale e transitoria vasocostrizione delle arteriole. Dopodiché dalle cellule danneggiate o morte si liberano sostanze che attivano i vasi circostanti e i mastociti tissutali liberando istamina. Questa agisce sulle cellule endoteliali che liberano NO (monossido di azoto) che è un potente vasodilatatore. Avviene quindi una vasodilatazione con iperemia che aumenta la permeabilità vascolare, favorendo il passaggio di proteine plasmatiche e leucociti nel tessuto danneggiato, contribuendo alla formazione dell’essudato infiammatorio.