Appunti di patologia.

IV° TIPO

assimilate attraverso l'epidermide dove si legano a proteine self trasformandole in antigeni. Le sostanze possono essere agenti conservanti, farmaci topici (neomicina), veicoli di farmaci o cosmetici (glicole proilenico), composti chimici presenti in detersivi/cosmetici/tessuti/derivati della gomma, prodotti vegetali (linfa di mango ed edera) o anche alcuni metalli (nichel, cromo e cobalto).

La prima volta che l'individuo viene a contatto con l'agente sensibilizzante non si verifica nessuna reazione, mentre le volte successive dopo 1-7gg compare una reazione eczematosa caratterizzata da prurito intenso, eritema e piccole vescicole. La zona interessata si allarga, diventa arrossata, si sviluppano numerose vescicole e viene essudata una grande quantità di liquido proteico chiaro. L'intero processo dura 3 settimane, poi l'essudato recede e si forma una crosta irregolare che poi cade senza lasciare cicatrici. Viene diagnosticata con il PATCH TEST: il materiale

La “SELEZIONE” avviene la morte per apoptosi dei linfociti T che hanno TCR che non riconoscono MHC self, mentre nella “SELEZIONE NEGATIVA” avviene l’eliminazione dei linfociti T che hanno TCR che si legano con alta affinità a MHC legate ad antigeni self. Entrambe queste selezioni sono influenzate dalla concentrazione dell’antigene self nel timo (perché gli antigeni non-self vengono catturati e convogliati agli organi linfoidi periferici) e dall’affinità del TCR per l’antigene. In questo modo, il 98% dei linfociti T muoiono direttamente nel timo: quelli eliminati ogni giorno sono circa 5*10 mentre quelli non eliminati sono solo 2*10. I linfociti T che riconoscono antigeni self non presenti nel timo sfuggono alla sorveglianza timica quindi non vengono eliminati: questi si differenziano in linfociti T regolatori che contribuiscono alla tolleranza periferica. Invece, la tolleranza centrale dei linfociti B viene stabilita unicamente

Dalla selezione negativa che avviene nel midollo osseo dove questi linfociti maturano. Dunque quando durante la maturazione i linfociti B riconoscono l'antigene self, muoiono per apoptosi. Sono, però, anche in grado di cambiare specificità del BCR attraverso l'editing del recettore. La tolleranza periferica invece ha 3 meccanismi di sorveglianza diversi:

1. DELEZIONE CLONALE: in seguito alla stimolazione ripetuta di linfociti T attivati da antigeni self avviene una up-regolazione dei Fas (recettori di morte) che interagiscono con il proprio ligando causando morte per apoptosi dei linfociti T;
2. ANERGIA CLONALE: stato di inattivazione funzionale causato dalla ricezione, da parte dei linfociti Th, solo di un primo segnale (legame con l'antigene) e non degli altri segnali che gli permetterebbero di essere attivati. Dunque il peptide self viene presentato da APC che non esprimono molecole costimolatorie quindi viene generato un segnale negativo a cui segue

L'inattivazione dei linfociti;

SOPPRESSIONE FUNZIONALE: avviene solo nei linfociti T regolatori che quando riconoscono l'antigene self producono citochine inibitorie (IL-10 e TGF) che appunto inibiscono l'attivazione o le funzioni dei linfociti T.

Al contrario, in persone affette da patologie autoimmuni, il sistema immunitario sbaglia generando, nonostante i meccanismi di controllo, autoanticorpi e cellule T autoreattive nei confronti di tessuti e organi dell'organismo stesso. Dunque in queste malattie, che colpiscono il 3-5% della popolazione, avviene un'interruzione della tolleranza immunologica. Sono causate da diversi fattori:

Suscettibilità genetica: fattori genetici legati appunto a più geni (in particolare i geni MHC di classe II infatti i pazienti autoimmuni hanno frequenza maggiore di particolari alleli HLA). Infatti si è dimostrato che per il diabete di tipo 1 c'è una concordanza del 35-50% nei

gemellimonozigoti e del 5-6% nei gemelli eterozigoti;

Infezioni batteriche o virali: il microrganismo disregola la risposta immune provocando patologie autoimmuni. Questo avviene a causa del MIMETISMO MOLECOLARE cioè l'omologia tra antigeni dell'ospite e del patogeno. Potrebbe quindi avvenire l'ATTIVAZIONE BYSTANDER cioè gli antigeni anergici potrebbero venire stimolati dalle APC che vengono attivate producendo fattori co-stimolatori durante l'attivazione dell'immunità innata mediata da patogeni;

Fattori ambientali e ormonali: in particolare hanno maggiore incidenza nelle donne e in persone di età adulta con patologie progressive e croniche. Possono essere organo-specifiche (se dirette contro una sola componente di un solo tessuto) o non organo-specifiche (se dirette contro una componente che può essere presente in molti tessuti o organi). Inoltre possono dividersi in immediate da linfociti T (diabete di tipo I), anticorpi

contro recettori (morbo di Graves-Basedow), anticorpi contro antigeni della matrice o di superficie (febbre reumatica acuta) o immunocomplessi (lupus eritematoso sistemico). Queste ultime sono caratterizzate dalla deposizione e dalla continua formazione degli immunocomplessi in glomeruli renali e in piccoli vasi sanguigni dove il flusso è meno intenso (nella cute o nelle articolazioni).

PATOLOGIE AUTOIMMUNI

FEBBRE REUMATICA = malattia autoimmune che comporta l'infiammazione del cuore, delle articolazioni e dei reni. Nei casi peggiori può causare anche faringite e miocardite con ridotta funzionalità cardiaca. Insorge dopo 2-3 settimane da un'infezione di alcuni ceppi di Streptococco pyogenes che esprimono come antigene la "proteina M". Questa ha omologie strutturali con molecole presenti nelle valvole e nelle membrane del cuore e di altri tessuti. Dunque avviene il mimetismo cellulare e gli anticorpi citotossici contro la proteina M reagiscono anche

contro le proteine umane sue simili.

LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO = malattia autoimmune sistemica mediata da immunocomplessi in cui gli autoanticorpi sono diretti verso il nucleo o il citoplasma e che colpisce la cute, i reni, le articolazioni, il cuore e i polmoni. Quelli anti-nucleo agiscono contro il DNA a doppio filamento e contro il complesso di Smith, un complesso antigenico nucleare solubile.

All’esordio può coinvolgere un singolo organo o esordire direttamente come malattia sistemica, poi possono alternarsi fasi di quiescenza e fasi di riacutizzazione della malattia. L’esposizione ai raggi UV promuove apoptosi quindi può aggravare la malattia. Colpisce in prevalenza le donne (1:9) in età fertile (tra i 20 e i 60 anni).

Viene diagnosticato con un’alta concentrazione di anticorpi anti-nucleo. È caratterizzato da un eritema cutaneo che sul volto ha una disposizione “afarfalla”. Alcuni sintomi comprendono affaticamento, malessere,

febbre eanoressia. Si associa spesso anche ad artrite e vasculite, ma si può anche complicare con anemia emolitica, trombocitopenia e lesioni a vari organi.

PORPORA TROMBOCITOPENICA AUTOIMMUNE (PTA) = causata da autoanticorpi che agiscono contro un'integrina piastrinica. È caratterizzata da eventi emorragici che si manifestano come macchie emorragiche ("porpore").

MORBO DI GRAVES-BASEDOW = malattia autoimmune sistemica causata da autoanticorpi che sono agonisti del recettore dell'ormone stimolante la tiroide-TSH. Il TSH agisce sulla tiroide come stimolante della secrezione ormonale e come fattore di crescita e, normalmente, la sua produzione nell'ipofisi viene inibita con un meccanismo di feedback dagli ormoni tiroidei (che regolano quindi la loro stessa produzione). In questa malattia, invece, gli autoanticorpi stimolano la produzione di ormoni tiroidei: questi a loro volta inibiscono la produzione di TSH ma non quella degli autoanticorpi che

Continuano quindi a aumentare la concentrazione degli ormoni. Ciò quindi provoca un aumento di T3 e T4 quindi ipertiroidismo. Viene innescata da patogeni enterici Gram negativi come l'Escherichia coli. Colpisce in prevalenza le donne tra i 30-40 anni e ha andamento familiare. Alcuni sintomi sono tachicardia, pelle calda e umida, perdita di peso, a volte diarrea, tremori, debolezza muscolare, gozzo, ingrossamento della tiroide in modo uniforme e simmetrico, acropachia (fibrosi e ispessimento delle dita) e desoftalmo (protrusione del bulbo oculare). Causa anche forti emozioni come ansia, nervosismo, deficit di concentrazione e irritabilità.

MIASTENIA GRAVE = malattia neuromuscolare autoimmune causata da autoanticorpi che causano la diminuzione dei recettori per l'acetilcolina nella giunzione neuromuscolare perché ne accelerano l'internalizzazione e la distruzione. Dunque si riduce l'efficienza della giunzione neuromuscolare.