Appunti di microbiologia generale

ATTACCANO IL METABOLISMO DELL'ACIDO FOLICO

• Tutti i farmaci hanno uno spettro d'azione variabile. Gli antibiotici ad esempio non possono fare nulla contro i virus o contro le cellule fungine, questo poiché hanno bersagli specifici per la cellula procariotica ed agiscono quindi solo su quella.

Esempi:

• Le penicilline sono utili per i gram positivi ma meno utili per i gram negativi. Dalle penicilline naturali sono state ottenute quelle di sintesi che hanno uno spettro d'azione più ampio, queste sono utili sia per i gram positivi che per i gram negativi.
• L'isonazide ha uno spettro d'azione molto ristretto e viene usato contro i micobatteri come l'agente tubercolare.

Una caratteristica ideale dei farmaci antibatterici è la SELETTIVITÀ ovvero colpire solo il bersaglio senza danneggiare l'ospite. Ma SELETTIVO non significa SICURO.

INIBITORI CHE COLPISCONO LA PARETE: Un bersaglio ideale da colpire perché presente solo.

• D-CICLOSERINA è un analogo strutturale della D-alanina, essa inibisce in maniera competitiva 2 enzimi coinvolti nella formazione del dipeptide D-alanina-D-alanina (racemasi e sintetasi). È un'inibizione di tipo competitivo. È un farmaco neurotossico, può attraversare la barriera ematoencefalica, per questo non viene utilizzato in clinica.
• FOSFOMICINA è un analogo strutturale del fosfoenolpiruvato, impedisce la formazione dell'acido N-acetil-muramico. Non viene utilizzato in clinica perché vi è subito la creazione di resistenza al farmaco.

1. La seconda tappa prevede il legame dell'acetilmuramilpeptide ad un trasportatore lipidico che porta il complesso aldi fuori della membrana.
2. Inibitori:
   • BACITRACINA: inibisce la defosforilazione del trasportatore lipidico. È tossico per l'uso clinico, viene utilizzato solo per trattamenti topici (il trattamento topico è un trattamento esterno come le creme, mentre un farmaco sistemico è quello che introduciamo all'interno come pillole o iniezioni) non potendo essere utilizzato in clinica viene utilizzato in laboratorio diagnostico per distinguere pyogenes dagli altri streptococchi b-emolitici (vedi terreni selettivi).
3. Inibitori terza tappa:
   • Vi è l'allungamento della catena di peptidoglicano all'esterno della membrana plasmatica. Molti antibiotici agiscono su questa tappa:
   • VANCOMICINA: si lega all'estremità D-alanina-D-alanina del peptide legato al NAM ed impedisce

• B-LATTAMICI: sono analoghi strutturali di D-alanina-D-alanina. Vanno a saturare i siti di legami degli enzimi che vengono conosciuti come PBP (penicillin-binding proteins, proteine che legano la penicillina). Ne abbiamo diverse; di solito portano alla lisi della cellula, quindi il mezzo torna ad essere visivamente sterile. I vari b-lattamici differiscono per la struttura molecolare anche se sono tutti accomunati dalla presenza di un anello tetratomico azetidinco (?). Possono essere naturali, sintetiche o semisintetiche. Quella scoperta da Flemming è la penicillina G. Esistono sia nei gram positivi che nei gram negativi degli enzimi in grado di inattivare le penicilline, le B-LATTAMASIAntimicrobici che distruggono la membrana.

colpiscono la membrana sono: GRAMICIDINE e POLIMIXINE. Sono entrambi tossici infatti si somministrano solo quando non c'è nient'altro da fare. Le polimixine agiscono rimpiazzando gli ioni Mg2+ e Ca2+ che stabilizzano i gruppi fosfati legati al glicerolo nei lipidi, andando dunque a distruggere la membrana.

Agenti che bloccano la dna girasi:

• CHILONI: sono antibiotici di sintesi, bloccano la subunità A della DNA GIRASI andando ad impedire il superavvolgimento del DNA. Erano ampiamente usati nei grandi allevamenti di bovini e polli per la prevenzione delle malattie respiratorie.
• NOVOBIOCINA: è prodotta dagli streptomiceti; inibisce l'attacco dell'ATP alla subunità B della girasi impedendo il superavvolgimento ma non il rilassamento del DNA.

Agenti che bloccano il metabolismo dell'RNA:

Tra gli antibiotici che inibiscono la sintesi dell'RNA ricordiamo:

• LA RIFAMPICINA: un antibiotico battericida del gruppo delle

rifamicine. È un composto semisintetico derivato dalla Amycolaptosis rifamycinica (streptomicete). È usata per il trattamento della tubercolosi e nella profilassi per la meningite meningococcica. Agisce attaccando la subunita B dell'RNA polimerasi inibendo la trascrizione.

L'ACTINOMICINA è un antibatterico naturale si lega alla doppia elica del DNA bloccando la trascrizione dei geni e bloccando l'allungamento dell'RNA crescente.

Agenti che bloccano il metabolismo dell'acido folico. Ricorda, negli eucarioti l'acido folico non è autoprodotto, può solo essere assunto dagli alimenti. Inibitori del metabolismo dell'acido folico nei procarioti sono: SULFAMIDICI e TRIMETROPRIM. Sono degli analoghi dei fattori di crescita usati per inibire la crescita batterica.

Agenti che bloccano la sintesi proteica. Vengono usati gli AMINOGLICOSIDI (come la gentamicina (gentalin beta) e la streptomicina), questi agiscono legandosi alla

La subunità ribosomiale 30S impedisce la formazione del complesso d'inizio per la sintesi proteica. È poco utilizzata perché vi sono molti effetti collaterali e perché c'è una frequente comparsa di resistenza batterica.

La STREPTOMICINA fa parte degli aminoglicosidi; è il primo ad essere scoperto. È prodotto dagli ATTINOMICETI. Provoca (tra gli effetti collaterali) ototossicità (sordità momentanea dovuta dai farmaci).

I principali gruppi microbici produttori di antibiotici sono: streptomices (gram positivi), penicillum e cefalospore (funghi). Gli attinomiceti sono chiamati così perché quando crescono su piastra le colonie che si formano ricordano colonie fungine.

Le TETRACICLINE colpiscono la subunità 30S. Le tetracicline sono antibiotici ad ampio spettro, largamente utilizzati in campo medico. In alcuni paesi sono anche impiegati come integratori alimentari negli allevamenti animali.

ANTIBIOTICO

Extra-cromosomali: trasduzione, coniugazione e trasposoni (trasmissione orizzontale)

Resistenza cromosomale

La trasmissione cromosomale è quindi a bassa frequenza di insorgenza, si verifica tramite una mutazione spontanea

Gli stessi mutanti possono essere resistenti anche ad altri antibiotici con caratteristiche simili (resistenza crociata o cross resistenza)

Si trasmette verticalmente tramite la discendenza (da cellula madre a cellula figlia)

Può essere:

• Multi-step: sono necessarie più mutazioni perché possa instaurarsi (es. β-lattamine, macrolidi, cloramfenicolo)
• One-step: è sufficiente una sola mutazione per determinare la comparsa di ceppi totalmente resistenti (es. rifampicine, chinoloni)

Resistenza extra-cromosomale

È ad alta frequenza di insorgenza

Si origina per acquisizione di nuova informazione genetica che deriva da altri microrganismi e che penetra nella cellula mediante i meccanismi di coniugazione, trasformazione e trasduzione;

1. 1000 molecole di penicillina (Penicilline e Cefalosporine)
2. Anche gli amminoacidi vengono neutralizzati

I tre tipi di sostituenti sono:

• Acetiltransferasi: aggiunge un gruppo amminico (Cloromfenicolo e Aminoglicosidi)
• Fosfotransferasi: aggiunge un gruppo PO3- (Aminoglicosidi)
• Adeniltrasferasi: aggiunge un residuo di AMP (Aminoglicosidi)

Gli amminoacidi modificati hanno affinità minore per il ribosoma (per la subunità 30S)

Modificazione del sito d'attacco:

• PBP (proteine che legano le penicilline) (penicilline)
• RNA-polimerasi (Rifampicina)

Evidenziato verso:

• Eritromicina: la metilazione ne diminuisce l'affinità per il ribosoma (subunità 23S), quindi non riesce a danneggiare la sintesi proteica
• Vancomicina: abbiamo la sostituzione del dipeptide D-Ala-D-Ala con D-Ala-D-Lac; questo diminuisce l'affinità del legame del dipeptide